DE1157606B - Verfahren zur Herstellung von 9-cis-Vitamin A bzw. dessen Estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 9-cis-Vitamin A bzw. dessen Estern

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DE1157606B
DE1157606B DEF36804A DEF0036804A DE1157606B DE 1157606 B DE1157606 B DE 1157606B DE F36804 A DEF36804 A DE F36804A DE F0036804 A DEF0036804 A DE F0036804A DE 1157606 B DE1157606 B DE 1157606B
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Germany
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vitamin
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trimethylcyclohexene
diol
cis
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Dr Hermann Oediger
Dr Karl Eiter
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Bayer AG
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 9-cis-Vitamin A bzw. dessen Estern Vitamin A enthält in seiner Seitenkette ein System von vier konjugierten Doppelbindungen.
  • Aus diesem Grunde können bei den Synthesen von Vitamin A Isomerengemische auftreten, die nur umständlich zu trennen sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9-cis-Vitamin-A-Acetat und dessen Estern.
  • Es ist bekannt, Vitamin A bzw. dessen Ester dadurch herzustellen daß man 4-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')- - yl) - 2 - methylbuten -(2) -al -(1) (1), im folgenden ß-C14-Aldehyd genannt, mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion mit 3-Methylpenten -(2)-in-(4)-ol-(1) (II) kondensiert, das entstandene 9 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1') - yl)-3,7- dimethylnonadien - (2,7) - in - (4) - diol - (1.,6) (III) an der Dreifachbindung partiell reduziert, das entstandene 9 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1') - yl)-3,7-dimethylnonatrien-(2,4,7) -diol-(1,6) (IV) an der primären Hydroxylgruppe monoacetyliert und aus dem entstandenen 9 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1') - yl) -3,7 - dimethyl - 1 - acetoxynonatrien-(2,4,7)-ol-(6) (V) Wasser abspaltet, wobel Vitamin-A-Acetat (VI) entsteht (0. Isler und Mitarbeiter: Helv. Chim. Acta; Bd. 32, 1949, S. 489):
    CH3 CH3
    H3C CH3
    FCH2CH CH=C-CHO + HC-C-C=CH-CH20H
    CH3
    I zu, II
    CH3 CH3
    H3C CH3 l l =-C-C--CH-CH2OH
    CH2 CH = C - CH - C I C - C = CH - CH20H
    I
    OH
    CH3 III
    Hz
    > H2
    CH3 CH3
    H3C CH3 I I
    OH
    CH3 1 Acetylieren IV
    CH3 CH3
    HiC CR3
    XCH2CH = 1CHCH = CHC = CHCH20CCH3
    OH 0
    CH3 | V
    - HzO
    CH3 CH3
    HiC CR3
    CH = CH - C = CH - CH = CH - C = CH - CH2 - 0 - C - CH3
    y oll
    CH3 VI
    all-trans-Vitamin-A-Acetat
    Das Verfahren liefert in guten Ausbeuten im wesentlichen alltrans-Vitamin-A-Acetat, das' zum Vitamin A verseift werden kann.
  • Es wurde nun gefunden, daß man 9-cis-Vitamin A und dessen Ester dadurch herstellen kann, indem man 4 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1 ') - yl) - 2 - methylbuten-(3)-al-(1) (VII) nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion mit 3-Methylpenten-(2)-in-(4)-ol-(1) (II) kondensiert, das entstandene 9 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1 » - yl) - 3,7 - dimethylnonadien - (2,8) - in - (4)-diol-(l,o) (VIII) (»C20-in-diol«) in üblicher Weise an der Dreifachbindung partiell reduziert, das entstandene 9- (2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1') - yl)-3,7 - dimethylnonatrien - (2,4,8) - diol - (1,6) (IX) (»C20-en-diol«) nach an sich bekannten Methoden an der primären Hydroxylgruppe monoacyliert, im entstandenen 9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl)-3,7 - dimethyl -1- acyloxynonatrien - (2,4,8) - ol - (6) (X) (»C20-en-diol-monoacylat«? die sekundäre Hydroxylgruppe nach an sich bekannten Methoden durch Reaktion mit Phosphortrichlorid oder -bromid, mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid durch Halogen ersetzt, aus dem entstandenen 9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen - ( 1 ') - yl) - 3 ,7 - dimethyl - 6 - halogen-1 - acyloxynonatrien - (2,4,8) (XI) (»C20 - Halogenacylat«) in bekannter Weise mit tertiären Basen, jedoch unter Anwendung von 1,4-Diazabicyclo-(2,2,2) - octan, 1,5- Diazabicyclo - (4,3,0) - nonen - (5), N-Methylpyrrolidin oder N,N-Dimethyl-2-aminopyrrolin Halogenwasserstoff abspaltet, wobei die beiden letzten Stufen auch ohne Isolierung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel XI zusammengefaßt werden können, und gegebenenfalls das entstandene 9-cis-Vitamin-A-Acylat in üblicher Weise verseift:
    CH3 CH3
    HiC CR3
    CH = CH - C - CHO + HC---C-C=CH-CHiOII
    I
    H
    CH3
    VII zu II
    CH3 CH3
    HiC CR3
    CH--CH-C-CH-C---C-C=CH-CR3OH
    II
    H H OH
    CH3 } H2 VIII
    Hz
    CH3 CH3
    H3C CH3
    \/ CH=CHCCHCH=CHC=CHCH20H
    H OH
    CH3 } Acylieren IX
    Acylieren
    CH3 CH3
    CH = CH - C - CH - CH = CH - C = CH - CH2 - 0 - C - R aliphatischer
    HiC CR311 1 1 II Rest mit 1 bis
    11 OH 0 5 C-Atomen
    CH3 X
    Substitution OH gegen Halogen
    CH3 CH3
    CH = CHCCHCH = CHC = CHCH2OCR X = Cl, Br
    ) 1 1 1 R aliphatischer
    11 H X O Rest mit 1 bis
    5 C-Atomen
    CR3 -HX XI
    -HX
    CH3 CH3
    I-I3c cH3 I I
    HiCy%i= 1 t
    0( II
    CH3 XII
    In der ersten Stufe des Verfahrens kondensiert man den Aldehyd der Formel VII mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion mit dem Acetylenalkohol der Formel II. Diese Umsetzung wurde zwar bereits in der USA.-Patentschrift 2 567 572 beschrieben, jedoch war der Aldehyd der Formel VII zu der Zeit überhaupt noch nicht bekannt.
  • I. Heilbron konnte nämlich überzeugend nachweisen (J. Chem. Soc., 1942, S. 727; 1949, S. 1516), daß unter den Bedingungen der USA.-Patentschrifien 2 369 156 und 2 369 160 bis 2 369 167, worauf sich die USA.-Patentschrift 2 567 572 bezüglich der Herstellung des Aldehyds der Formel VII bezieht, überhaupt nicht der Aldehyd der Formel VII entsteht, sondern ein Gemisch, das als Aldehydbestandteil den Aldehyd der Formel I enthält. Mithin beschreibt die USA.-Patentschrift 2 567 572 die Kondensation des Aldehyds der Formel I mit dem Acetylenalkohol der Formel II.
  • Die Herstellung des Aldehyds der Formel VII, für die im Rahmen dieses Patentes kein Schutz gefordert wird, kann dadurch erfolgen, daß man A-Jonon mit Chloressigsäureäthylester in Gegenwart von Natriummethylat kondensiert, das Kondensationsprodukt verseift, diese Lösung mit einer bevorzugt wasserfreien organischen Säure, z. B.
  • Essigsäure, versetzt und nach Zusatz von Wasser den Aldehyd aus der Reaktionslösung isoliert, der sich durch Hochvakuumdestillation reinigen läßt.
  • Der Acetylenalkohol der Formel II wird in bekannter Weise durch Kondensation von Acetylen mit Methylvinylketon und nachfolgende Umlagerung des entstandenen tertiären Carbinols mit sauren Mitteln hergestellt (J. Chem. Soc., 1945, S. 93).
  • Die Kondensation des Aldehyds der Formel VII mit dem Acetylenalkohol der Formel II erfolgt am besten über eine metallorganische Reaktion. Geeignet zum Umsatz mit dem Aldehyd der Formel VII sind z. B. die Bis-Lithium- bzw. die Bis-Grignardverbindungen des Acetylenalkohols der Formel II.
  • Man erhält sie durch Reaktion von z. B. Butyllithium bzw. Alkylmagnesiumhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran. Auch Gemische dieser Lösungsmittel eignen sich für die Kondensation.
  • Zweckmäßig setzt man z. B. 1,0 bis 1,2 Mol der Bis-Grignardverbindung des Acetylenalkohols der Formel II mit 1,0 Mol des Aldehyds der Formel VII bei Temperaturen zwischen 0 und 50"C, vorzugsweise zwischen 0 und 25"C um. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt zwischen 1 und 10 Stunden. Die Isolierung des »C20-in-diols« der Formel VIII geschieht in bekannter Weise, z. B. durch Eingießen des Ansatzes in Eiswasser, das einen sauer reagierenden Elektrolyten (z. B. Ammoniumchlorid, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure) gelöst enthält, und Extraktion der. organischen Bestandteile mit einem niedrigsiedenden organischen Lösungsmittel, z. B. Äther. Man erhält die Verbindung der Formel VIII als Abdampfrückstand des neutralen ätherischen Extraktes.
  • In der zweiten Stufe des Verfahrens erfolgt die Reduktion der Dreifachbindung des »Czo-in-diols« der Formel VIII zur Doppelbindung. Diese Reduktion kann katalytisch mit partiell vergifteten Palladiumkatalysatoren oder auch mit LiAIH4 erfolgen.
  • Für die Reduktion mit LiAIH4 eignen sich als Lösungsmittel vor allem Tetrahydrofuran oder Äther.
  • Zweckmäßig setzt man 1,0 bis 1,3 Mol LiAlH4 mit 1,0 Mol des »Czo-in-diols« der Formel VIII in Äther bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C, vorzugsweise zwischen 0 und 20"C um.
  • Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt zwischen 2 und 12 Stunden. Die Isolierung des »C20-en-diols« der Formel IX kann nach Entfernung des überschüssigen LiAIH4 durch Zusatz von z. B. Essigsäureäthylester durch Eingießen des Ansatzes in Eiswasser, das einen sauer reagierenden Elektrolyten (z. B. Ammoniumchlorid, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Weinsäure) enthält, erfolgen. Man extrahiert anschließend die organischen Bestandteile mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen niedrigsiedenden Lösungsmittel, wie Äther, und erhält das »C20-en-diol« der Formel IX als Abdampfrückstand aus dem neutralen organischen Extrakt.
  • In der dritten Stufe des Verfahrens wird das »C20-en-diol« der Formel IX partiell an der primären Hydroxylgruppe acyliert. Das kann in an sich bekannter Weise geschehen, in dem man z. B. das »C20-en-diol« der Formel IX mit einem Säurechlorid, z. B. Acetylchlorid, in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z. B. Dimethylanilin oder Pyridin, umsetzt.
  • Zweckmäßig bringt man 1,0 Mol des »C20-en-diols« der Formel IX mit 1,0 bis 1,2 Mol des Säurechlorids in Gegenwart von 2,0 bis 4,0 Mol der tertiären organischen Base bei Temperaturen vorzugsweise zwischen -20 und +20"C zur Reaktion. Ein großer Überschuß der tertiären organischen Base schadet nichts. Sie kann gleichzeitig als Lösungsmittel fungieren oder mit inerten organischen Lösungsmitteln verdünnt werden. Dazu eignen sich z. B.
  • Cyclohexan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionsdauer hängt von der Temperatur ab und liegt bei 8 bis 20 Stunden. Das »C20-en-diol-monoacylat« der allgemeinen Formel X läßt sich nach bekannten Verfahren isolieren, z. B. durch Eingießen der Reaktionslösung in Eiswasser, das einen sauer reagierenden Elektrolyten (z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure) enthält, und nachfolgende Extraktion der organischen Bestandteile; z. B. mit Äther. Man entfernt den Überschuß des Pyridins aus dem organischen Extrakt mit verdünnten wäßrigen anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, und erhält das »Czo-en-diol-monoacylat« der allgemeinen Formel X als Abdampfrückstand aus der neutralen organischen Lösung.
  • In der vierten Stufe des Verfahrens wird die sekundäre Hydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel X durch Halogen ersetzt. Die Halogenierung, kann mit den bekannten Mitteln Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosphortribromid erfolgen. Zweckmäßig setzt man z. B. bei der Chlorierung bzw.
  • Bromierung mit Phosphortrihalogeniden 1,0 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel X mit 0,5 bis 1,0 Mol Phosphortrihalogenid in einem Lösungsmittel, wie Petroläther oder Ather, bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C um. Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur und vom eingesetzten Phosphortrihalogenid ab und liegt zwischen 1 und 2 Stunden bei 0 bis 30"C.
  • Die Isolierung des »Cio-Halogen-acylats« der allgemeinen Formel XI erfolgt nach bekannten Verfahren, z. B. durch Eingießen des Ansatzes in Eiswasser, nachfolgende Extraktion der organischen Bestandteile mit z. B. Petroläther und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum.
  • Die fünfte Stufe des Verfahrens besteht in der Abspaltung von Halogenwasserstoff aus dem »C20-Halogen-acylat« der allgemeinen Formel XI zum 9-cis-Vitamin-A-Acylat der allgemeinen Formel XII.
  • Sie läßt sich nur mit bestimmten tertiären organischen Basen durchführen. Überraschenderweise eignen sich beim erfindungsgemäßen Verfahren in Stufe 5 die an sich bekannten Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, nicht. Auf Grund der speziellen Struktur der Verbindung der allgemeinen Formel XI läßt sich die Halogenwasserstoffabspaltung nur mit 1.4 - Diazabicyclo - (2,2.2) - octan, 1,5 - Diazabicyclo-(4,3,0)-nonen-(5), N-Methylpyrrolidin oder N,N-Dimethyl-2-aminopyrrolin durchführen. Man kann diese Abspaltung ohne Lösungsmittel durchführen oder auch die manchmal heftig eintretende Umsetzung durch ein Verdünnungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, mäßigen.
  • Zweckmäßig setzt man 1,0 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel XI mit 1,1 bis 1,5 Mol der tertiären organischen Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels um. Ein Überschuß der organischen Base schadet nichts, so daß sie auch die Rolle des Lösungsmittels übernehmen kann. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des eingeführten Halogens und von der verwendeten Base ab und liegt zwischen 0 und 100"C. Ist das Halogen z. B. Brom, so genügen Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • Die Isolierung des 9-cis-Vitamin-A-Acylats geschieht nach bekannten Methoden, z. B. wie sie bei der Isolierung des »C20-in-diols« der Formel VIII beschrieben ist. Das 9-cis-Vitamin-A-Acylat kann gegebenenfalls in petrolätherischer Lösung durch Chromatographie an schwach desaktiviertem Aluminiumoxyd gereinigt werden.
  • Gegebenenfalls verseift man den 9-cis-Vitamin-A-Ester zum 9-cis-Vitamin A in bekannter Weise, z. B. mit methanolischer Natronlauge oder mit alkalischen Katalysatoren in Gegenwart von niedermolekularen Alkoholen (vgl. deutsche Auslegeschrift 1117111).
  • Man kann auch die vierte und fünfte Stufe des Verfahrens dahingehend kombinieren, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel XI, ohne sie zu isolieren, mit der organischen Base umsetzt. Man muß dann lediglich den Überschuß der Base erhöhen.
  • Es empfiehlt sich, in allen Stufen des Verfahrens unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Luftsauerstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Antioxydationsmittels, wie Phenothiazin oder Hydrochinon, zu arbeiten.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen Vitamin-A-Aktivität und eignen sich z. B. als Futtermittelzusätze.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich wesentlich von dem oben zitierten Verfahren von O. Isler und Mitarbeitern. In der letzten Stufe des Islerschen Verfahrens findet nämlich eine Wasserabspaltung unter Allylumlagerung statt (Formel V < IV). Dies führt zur Ausbildung einer cis-ständigen Doppelbindung. Das gleiche gilt für das Verfahren der USA.-Patentschrift 2 920 103.
  • Dagegen wird im erfindungsgemäßen Verfahren Bromwasserstoff ohne Allylumlagerung abgespalten (XI < XII). Dabei entsteht 9-cis-Vitamin A. Die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10 ist immer dann überwiegend cis-ständig, wenn sie ohne Allylumlagerung entsteht, wie dies z. B. auch bei entsprechenden Ylid-Synthesen der Fall ist (vgl. Ang. Chem., Bd. 72, 1960, S. 811).
  • Beispiel a) C2n-in-diol der Formel VIII Zu einer aus 5,83 Gewichtsteilen Magnesium, 30,5 Gewichtsteilen Äthylbromid und 80 Volumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung läßt man unter Feuchtigkeitsausschluß in einer Inertgasatmosphäre bei 0°C eine Lösung von 11,52 Gewichtsteilen 3-Methylpenten-(2)-in-(4)-ol-(1) in 30 Volumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran einfließen.
  • Man erwärmt die Reaktionslösung langsam auf etwa 40"C und hält die Temperatur so lange bei, bis sich die entsprechende Äthanmenge gebildet hat. Anschließend versetzt man mit 30 Volumteilen Tetrahydrofuran, läßt bei 0°C ein Gemisch von 20,6 Gewichtsteilen 4-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-( l')-yl)-2-methylbuten-(3)-al-(1) und 30 Volumteilen Tetrahydrofuran einfließen, rührt das Gemisch 8 Stunden bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionslösung dann in 200 Volumteile einer eiskalten Ammoniumchloridlösung, extrahiert die organischen Bestandteile mit Äther, wäscht den Ätherextrakt neutral und trocknet ihn über Natriumsulfat. Man erhält das »Co-in-diol< der Formel VIII nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und einer sich anschließenden Hochvakuumtrocknung bei 40"C als ein orangefarbenes Ö1 in einer Ausbeute von 26,9 Gewichtsteilen.
  • Äma£.- 231 mp (e = 17 000).
  • Analyse: C20H3002 (Molekulargewicht = 302,4) Berechnet . . C 79,410/0, 11 lO,000/o; gefunden ... C 79,280/0, H 9,920/0. b) C20-en-diol der Formel IX Zu einer Suspension von 6,56 Gewichtsteilen LiAIH4 in 120 Volumteilen wasserfreiem Äther läßt man unter Rühren, Feuchtigkeitsausschluß und in einer Inertgasatmosphäre ein Gemisch von 40,1 Gewichtsteilen »C20-in-diol« der Formel VIII und 100 Volumteilen wasserfreiem Äther bei 0 0C zufließen. Man rührt das Gemisch 7 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt anschließend den Ansatz bei 0°C mit 15 Volumteilen Essigsäureäthylester, gießt ihn in 200 Volumteilen 2 n-Schwefelsäure von 0°C, extrahiert die organischen Bestandteile mit Äther, wäscht den Ätherextrakt neutral und trocknet ihn über Natriumsulfat. Man erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 40,0 Gewichtsteile der Verbindung der Formel IX als gelbes, dickflüssiges Öl.
  • Ämax. = 237 m (E = 20 500).
  • Analyse: C20HæO2 (Molekulargewicht = 304,4) Berechnet ... C 78,88°/o, H l0,590lo; gefunden ... C 78,4001o, H 10,48°/o. c) C20-en-diol-monoacetat der allgemeinen Formel X (R = CH3) In ein Gemisch von 36,8 Gewichtsteilen der Verbindung der Formel IX, 185 Volumteilen wasserfreiem Pyridin und 185 Volumteilen wasserfreiem Benzol läßt man bei -10"C ein Gemisch von 11,4 Gewichtsteilen Acetylchlorid und 190 Volumteilen wasserfreiem Benzol unter Ausschluß von Feuchtigkeit einfließen. Man rührt das Gemisch anschließend 2 Stunden bei 0°C, dann 10 Stunden bei Raumtemperatur, gießt den Ansatz in ein Gemisch von 100 Gewichtsteilen Eis und 200 Volumteilen 1 n-Schwefelsäure, extrahiert die organischen Bestandteile mit Äther, entfernt das überschüssige Pyridin aus dem Ätherextrakt mit verdünnter Schwefelsäure, wäscht den Extrakt mit Wasser neutral und trocknet den Ätherauszug über Natriumsulfat. Man erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 37,2 Gewichtsteile der Verbindung der allgemeinen Formel X (R = CH3) in Form eines goldgelben Ols. man = 235 mtr (e = 18 000).
  • Verseifungszahl: berechnet 162; gefunden 165. d) C20-Brom-acetat der allgemeinen Formel XI (X = Br, R = CH3) Man läßt in ein Gemisch von 21,3 Gewichtsteilen der Verbindung der allgemeinen Formel X (R = CH3) und 64 Volumteilen Ather bei -20"C eine Lösung von 16,6 Gewichtsteilen Phosphortribromid in 64 Volumteilen Äther einfließen, rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt den Ansatz auf 50 Gewichtsteile Eis, extrahiert die organischen Bestandteile mit niedrigsiedendem Petroläther und wäscht die organische Phase neutral. Man erhält 21,2 Gewichtsteile der Verbindung der allgemeinen Formel XI (X = Br, R = CH3) nach dem Abdampfen des Lösungsmittels als goldgelbes Ö1, das schnell nachdunkelt und sofort weiterverarbeitet wird. man. = 244 mm (e = 16 500). e) 9-cis-Vitamin-A-Acetat der allgemeinen Formel XII (R= CH3) Man löst 21,2 Gewichtsteile der Verbindung der allgemeinen Formel XI (X = Br, R = CH3) in 40 Volumteilen wasserfreiem Benzol, läßt ein Gemisch von 13,4 Gewichtsteilen 1,5-Diazabicyclo-(4, 3,0)-nonen-(5) und 40 Volumteilen wasserfreiem Benzol einfließen, erwärmt den Ansatz in einer Inertgasatmosphäre auf Siedetemperatur und hält diese Temperatur 15 Minuten aufrecht. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, gießt es in ein Gemisch von 50 Gewichtsteilen Eis und 100 Volumteilen 1 n-Schwefelsäure, extrahiert die organischen Bestandteile mit Petroläther, wäscht den Petrolätherextrakt neutral und trocknet ihn über Natriumsulfat.
  • Das 9-cis-Vitamin-A-Acetat erhält man als goldgelbes Ö1 nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum in einer Ausbeute von 14,2 Gewichtsteilen.
  • Zur Reinigung löst man das Rohprodukt in 15 Volumteilen niedrigsiedendem Petroläther und filtriert die Lösung durch eine Säule von schwach desaktiviertem Aluminiumoxyd. Man erhält 10,0 Gewichtsteile des 9-cis-Vitamin-A-Acetats als gelbes 01.
  • Ämaz. 328 mtz (e = 36 000) (Nebenabsolption bei 258 mop).
  • Analyse: C22H32C32 (Molekulargewicht = 328,5) Berechnet . . C 80,430/0, H 9,820/0; gefunden ... C 80,360/0, H 10,03°/o.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 9-cis-Vitamin A bzw. dessen Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man 4 - (2',6',6'- Trimethylcyclohexen - (1') - yl)-2-methylbuten-(3)-al-(1) nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion mit 3-Methylpenten-(2)-in-(4)-o1-(1) kondensiert, das entstandene 9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl) - 3,7 - dimethylnonadien - (2,8)-in -(4)-diol-(1,6) nach an sich bekannten Methoden an der Dreifachbindung in Gegenwart eines vergifteten Palladiumkatalysators oder mit Lithiumaluminiumhydrid partiell reduziert, das entstandene 9 - (2',6',6'- Trimethylcyclohexen - (1') - yl) 3,7-dimethylnonatrien-(2,4,8)-diol-(1,6) nach an sich bekannten Methoden an der primären Hydroxylgruppe monoacyliert, im entstandenen 9- (2',6',6'- Trimethylcyclohexen - (1') - yl) -3,7- dimethyl-l-acyloxynonatrien-(2,4,8)-ol-(6) die sekundäre Hydroxylgruppe nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe von Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid durch Halogen ersetzt, aus dem entstandenen 9 - (2',6',6'- Trimethylcyclohexen - (1') - yl) - 3,7 - di- methyl - 6 - halogen - 1 - acyloxynonatrien- (2,4,8) nach bekannten Methoden, jedoch nur mit Hilfe von 1,4-Diazabicyclo-(2,2,2)-octan, 1 ,5-Diazabicyclo-(4,3,0)-nonen-(5), N-Methylpyrrolidin oder N,N-Dimethyl-2-aminopyrrolin Halogenwasserstoff abspaltet, wobei die vierte und fünfte Stufe auch ohne Isolierung des 9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen - (1 ') - yl) - 3,7 - dimethyl -6 - halogenl-acyloxynonatriens-(2,4,8) zusammengefaßt werden können, und gegebenenfalls das entstandene 9-cis-Vitamin-A-Acylat nach üblichen Methoden verseift.
    In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 920 103.
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