DE2519321A1 - Verfahren zur herstellung von cyclopent-2-en-1-on-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cyclopent-2-en-1-on-derivaten

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DE2519321A1 DE19752519321 DE2519321A DE2519321A1 DE 2519321 A1 DE2519321 A1 DE 2519321A1 DE 19752519321 DE19752519321 DE 19752519321 DE 2519321 A DE2519321 A DE 2519321A DE 2519321 A1 DE2519321 A1 DE 2519321A1
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Makiko Kobayashi
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Shuji Miura
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. t. Assmann - Di. K. Koenfgsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lnji. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
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Case F3O4 8-K427(Teijin)/YE
TEIJIN LIMITED, Osaka/Japan Verfahren zur Herstellung von Cyclopent-2-en-l-on-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Cyclopent-2-en-l-on-Derivaten und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopent-2-en-l-on-Derivaten aus Cyclopentanon-Derivaten in einer Stufe.
Cyclopent-2-en-l-on-Derivate sind als Rohmaterialien zur Synthese von solchen Verbindungen, wie Steroide, Terpenoide, Prostaglandine, Jasmon, Pyrethrin und Analoga davon, die als Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien oder Duftstoffe, oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung wertvoll sind, Verbindungen von außerordentlichem wirtschaftlichen Interesse. Es wurden bislang einige Verfahren zur Herstellung dieser Cyclopentenon-Derivate vorgeschlagen.
Typische Beispiele für diese üblichen Verfahren umfassen ein Verfahren, das die Enol-Acetylierung von 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-l-on, seine Bromierung mit N-Bromsuccinimid und die Dehydrobromierung des Produktes unter Verwendung von Lithiumcarbonat in Pyridin, wobei 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on gebildet wird (Journal of the American Chemical Society, 9£, 7823,1972) umfaßt; ein Verfahren, das die Enol-Veresterung eines 2-(« -Athoxycarbonylalkyl)-cyclopentan-1-ons, die Bromierung des erhaltenen Esters und seine
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anschließende Dehydrobromierung zur Bildung'eines entsprechenden Cyclopentenon-Derivats (Tetrahedron Letters, 4083, 19 72) umfaßt; und ein Verfahren, das die Bromierung eines Cyclopentanon-Derivats in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Phenyltrimethylammoniumperbromid und die Dehydrobromierung des bzw. die Bromwasserstoffabspaltung aus dem erhaltenen Bromderivat mit Kollidin unter Bildung eines entsprechenden Cyclopentenon-Derivats (Gazzetta Chimica Italiana 103, 31, 1973) umfaßt.
Jedoch ist keines dieser bekannten Verfahren zufriedenstellend, um wirtschaftlich betrieben zu werden, da sie alle zwei oder mehrere Reaktionsstufen erfordern und die erzielten Ausbeuten nicht gut sind. Wirtschaftliche vorteilhafte Verfahren zur Herstellung von Cyclopentenon-Derivaten sind daher sehr erwünscht.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopent-2-en-l-on-Derivaten, die wirtschaftlich als Ausgangsmaterialien zur Synthese von Arzneimitteln, landwirtschaftlichen Chemikalien, Duftstoffen und deren Zwischenprodukten sehr wertvoll sind, auf sehr einfache Weise und in guten Ausbeuten anzugeben.
Es wurde nunmehr unerwarteterweise gefunden, daß, wenn Pyridiniumhydrobromid-perbromid (kurz PHP), das oft als Bromierungsmittel verwendet wird, auf bestimmte Cyclopentanon-Derivate einwirken gelassen wird, kaum Bromderivate der Cyclopentanon-■Derivate erhalten werden, sondern die entsprechenden Cyclopentenon-Derivate mit einer Doppelbindung in der 2,3-Stellung in hohen Ausbeuten erhalten werden können.
Somit wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopent-2-en-l-on-Derivaten der Formel
(I)
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R1 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe und
Rp ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten, der unter - den Behandlungsbedingungen nicht wesentlich bromiert wird,
bedeuten, geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Cyclopentanon-Derivate der Formel
.R1
(II)
R2
worin R^, und Rp die vorstehende Bedeutung haben, mit Pyridiniumhydrobromid-perbromid [(C5H5NH)+Br3"] behandelt.
Der "Substituent, der unter den Behandlungsbedingungen nicht wesentlich bromiert wird" und der durch Rp dargestellt wird, kann jeglicher Substituent sein, der unter den erfindungsgemäß angewandten Behandlungsbedingungen nicht wesentlich bromiert wird, und umfaßt z.B. substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen, eine Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen, Aryloxycar-■ bonylgruppen und eine Formylgruppe. Die Alkylgruppe der "substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppe" kann eine geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen sein, z«B. Methyl, Äthyl, n- oder iso-Propyl, n-, iso- oder tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispiele für Substituenten für die Alkylgruppe sind eine Carboxylgruppe oder Carboxylgruppen, geschützt durch eine durch Hydrolyse abspaltbare Gruppe; Alkoxygruppen, insbesondere diejenigen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylgruppen, vorzugsweise Phenyl, Tolyl oder Xylyl; Aryloxygruppen, z.B. Phenoxy; Aralkoxygruppen, z.B. Benzyloxy; Siloxygruppen, z.B. tert.-Butyldimethylsiloxy; Dialkylaminogruppen, z.B. Dimethylamine; Halogenatome,
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z.B. Fluor, Chlor oder Brom; und die Hydroxylgruppe.
Die "substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe" ist besonders bevorzugt die Phenylgruppe. Beispiele für geeignete Substituenten für die Arylgruppe sind niedrig-Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedrig-Alkoxygruppen, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, und niedrig-Halogenalkylgruppen, wie Trifluormethyl.
Unter den als Ausgangsmaterial, für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Cyclopentanon-Derivaten der Formel (II) sind diejenigen der Formel
(III)
R1.- eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe und
Rp1 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe
bedeuten, besonders bevorzugt. Die durch R^1 und R?1 in der vorstehenden Formel dargestellten substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppen haben dieselbe Bedeutung wie .vorstehend beschrieben.
Unter den Verbindungen der Formel (III) sind Cyclopentanon-Derivate der Formel
worin . -
R, ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe,
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Rpp e;i-n Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkoxy- oder SiI-oxygruppe substituiert sein kann, und
h eine ganze Zahl von 1 bis 8
darstellen, besonders bevorzugt.
Besonders bevorzugte Schutzgruppen (Ro) in der vorstehenden Formel (IV) sind Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n- oder iso-Propyl-, n-, iso- oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecyl-Gruppen, insbesondere diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Arylgruppen, wie Phenyl- und p-Nitrophenyl-Gruppen.
Geeignete Alkylgruppen Rp2 in der vorstehenden Formel (IV) sind geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere bis zu 8 Kohlenstoffatomen. Das Alkoxy als Substituent der Alkylgruppen kann Alkoxygruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n- oder iso-Propoxy, und n-, iso- oder tert.-Butoxy sein. Eine geeignete Siloxygruppe ist die tert.—Butyldimethylsiloxygruppe. Wasserstoff ist als Rp- besonders geeignet.
Beispiele für Verbindungen der Formel (III) sind die folgenden:
2-Methoxycarbonylmethylcyclopentanon, 2-(2-Methoxycarbonyläthyl)-cyclopentanon 2-(3-Methoxycarbonylpropyl^cyclopentanon, 2-(4-Methoxycarbonylbutyl)-cyclopentanon, 2—(5-Methoxycarbonylpentyl)-cyclopentanon, 2-(6-Hydroxycarbonylhexyl)-cyclopentanon, ^-(e-MethoxycarbonylhexyD-cyclopentanon, 2-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-cyclopehtanon, 2-(6-Propoxycarbonylhexyl)-cyclopentanon, 2-(6-Butoxycarbonylhexyl)-cyclopentanon,
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2-(7-Methoxycarbonylheptyl^cyclopentanon, 2—(8-Methoxycarbonyloctyl)-cyclopentanon, 2—(6—Methoxycarbonylhexyl)-3-methy!cyclopentanon, 2—(6-MethoxycarbonylhexylJ-S-äthylcyclopentanon, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-propylcyclopentanon, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-butylcyclopentanon, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-pentylcyclopentanon, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-hexylcyclopentanon, 2—(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-hepty!cyclopentanon, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-octylcyclopentanon und 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-(3-tert.-butyldimethyl-
siloxyoctyl)-cyclopentanon.
Die Behandlung der Cyclopentanon-Derivate der Formel (II), (III) oder (IV) mit PHP kann dadurch erzielt werden, daß man beide.miteinander in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter Rühren, in Kontakt bringt. Beispiele für inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chhlroform oder Tetrachlorkohlenstoff, und Kohlenwasserstoffe, wie η-Hexan, Cyclohexan, Petroläther, Benzol oder Toluol. Wenn eine gesättigte aliphatische Monocarbonsäure, die unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, oder eine Mischung daraus mit dem vorstehenden organischen Lösungsmittel beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, nimmt die Ausbeute an Cyclopentenon-Derivat der Formel (I) beträchtlich zu, so daß eine derartige Verbindung zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren besonders geeignet ist.
Bevorzugte gesättigte aliphatische Monocarbonsäuren, die zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, sind diejenigen, die bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten, insbesondere Essigsäure und Propionsäure. Essigsäure ist besonders bevorzugt.
Die PHP-Menge kann innerhalb eines weiten Bereiches, je nach der Art des Ausgangs-Cyclopentanon-Derivats, der Reaktionstemperatur, der Reaktionszeit usw. variiert werden. Im all-
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gemeinen beträgt sie 0,5 bis 30 Mol, vorzugsweise 0,8 bis 5 Mol. bevorzugter 1,2 bis 3 Mol pro Mol des Cyclopentanon-Derivats.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen Raumtemperatur bis 100 C, vorzugsweise 40 bis 6 0 C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Wenn z.B. die Reaktionstemperatur 50°C beträgt, sind Reaktionszeiten von 3 bis 5 Stunden ausreichend. Es kann unter normalem atmosphärischen Druck als Reaktionsdruck gearbeitet werden.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann gewünschtenfalls in einer Inertgas-Atmosphäre durchgeführt werden. Das Portschreiten der Reaktion kann durch Verfolgung des Verbrauchs des Ausgangs-Cyclopentanon-Derivats, z.B. gaschromatographisch oder dunnschichtchromatographisch, verfolgt werden.
Es wurde ferner gefunden, daß, wenn die erfindungsgemäße Behandlung in Gegenwart einer organischen Base, insbesondere eines organischen Amins, erfolgt, die Ausbeute an Cyclopentenon-Derivat der Formel (I) weiter zunimmt. Tertiäre organische Amine sind als organische Amine besonders bevorzugt. Beispiele für solche Amine sind Kollidin, Triäthylamin, Pyridin, Lutidin, Picolin, Dimethylanilin, Triäthylendiamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.o]-5-nonen und 1,5-Diazabicyclo[5.4.o]-5-undecen. Darunter sind Pyridin und seine Methyl-substituierten Derivate besonders wirksam.
Die Menge des zu verwendenden organischem Amins ist nicht kritisch, liegt jedoch im allgemeinen bei bis zu 30 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 20 Mol, besonders bevorzugt 2 bis 10 Mol pro Mol des Ausgangs-Cyclopentanon-Derivats.
Somit können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die vorstehenden Cyclopentenon-Derivate in guten Ausbeuten mit Hilfe einer Einstufen-Reaktion erhalten werden. Besonders wenn Cyclopentanon-Derivate der Formel (IV), worin R^ eine Schutzgruppe bedeutet, mit PHP in einem organischen Lö.sungsmittel,
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das eine gesättigte aliphatische Monocarbonsäure enthält, behandelt werden, wird mindestens ein Teil der -COOR^-Gruppen, je nach der Reaktionstemperatur und/oder -zeit, hydrolysiert, und dies kann zur Bildung von Cyclopentenon-Derivaten der Formel (V)
führen, worin R?~ die vorstehende Bedeutung hat und v/orin die Schutzgruppe R3 abgespalten wurde. Somit ist bei der Definition des Reaktionsprodukts der Formel (I) in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen ein solches hydrolysiert es Produkt inbegriffen.
Die Abtrennung des Cyclopentenon-Derivats der Formel (I) aus der Reaktionsmischung und seine Reinigung kann z.B. nach einem Verfahren erfolgen, welches umfaßt, daß man der erhaltenen Reaktionsmischung Wasser zugibt, sie mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalis, wie Natriumcarbonat, neutralisiert,»das Produkt der Formel (I) mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Äthyläther, einem gesättigten Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan oder Petroläther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, od.er einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, extrahiert, die erhaltene organische Phase gründlich mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid usw., wäscht, das gewaschene Produkt ausreichend mit wasserfreiem Natriumsulfat trocknet, es unter Bildung eines Rohproduktes konzentriert und dann das Rohprodukt durch Destillation, Säulenchromatographxe oder präparative Dünnschichtchromatographie usw. reinigt. Dies führt zur Bildung von hochreinen Cyclopentenon-Derivaten der Formel (I).
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Wenn das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (IV) ist, worin R-, eine Schutzgruppe ist, kann eine Verbindung der Formel (V), die möglicherweise gebildet worden sein kann, nach einem Verfahren gewonnen werden, welches umfaßt, daß man die wäßrige Phase, die nach der Abtrennung der organischen Phase erhalten wird, mit einer verdünnten Säure, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, bis zu einem schwach sauren p„-Wert neutralisiert, die neutralisierte Phase mit Äthylacetat oder Äthyläther in derselben Weise wie vorstehend extrahiert, die erhaltene organische Phase gründlich mit beispielsweise einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wäscht, sie in derselben Weise wie vorstehend anschließend trocknet und konzentriert und gewünschtenfalls das Konzentrat in üblicher Weise verestert und dann das Produkt derselben Reinigungsverfahrensweise,wie vorstehend beschrieben, unterwirft, wodurch die Verbindung der Formel (V) oder ihr Ester erhalten wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren schafft daher auf wirtschaftlich vorteilhafte V/eise z.B. die folgenden Verbindungen, die als Rohmaterialien für die Synthese von Arzneimitteln, landwirtschaftlichen Chemikalien und Duftstoffen wirtschaftlich wichtig sind:
2-Methoxycarbonylmethylcyclopent-2-en-l-on, 2-(2-Methoxycarbonyläthyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(3-Methoxycarbonylpropyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(4-Methoxycarbonylbutyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(5-Methoxycarbonylpentyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(6-Hydroxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(6-Propoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(6-Butoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(7-Methoxycarbonylheptyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(8-Methoxycarbonyloctyl)-cyclopent-2-en-l-on, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-methylcyclopent-2-en-l-on,
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2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3 - äthylcyclopent-2-en-l-on, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-propylcyclopent-2-en-l-on, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl )-3-butylcyclopent-2-en-l-on', 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-pentylcyclopent-2-en-l-on, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-hexylcyclopent-2-en—1-on, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-heptylcyclopent-2-en-l-on, 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-octylcyclopent-2-en-l-on und 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3-(3-tert.-butyldimethylsiloxy-
octyl)-cyclopent-2-en-l-on.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1 Herstellung von 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
a) 200 mg (0,88 mMol) 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopentanon wurden in 5 ml Essigsäure gelöst, und der Lösung wurden 0,5 ml Pyridin und 560 mg (1,76 mMol) Pyridiniumhydrobromidperbromid (PHP) zugegeben, und die Mischung wurde 8 Stunden bei 60°C gerührt.
b) Essigsäure und Pyridin wurden aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur abgedampft, und dem erhaltenen Rückstand wurden 1 ml Methanol, 9 ml Methylenchlorid und etwa 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Es wurde unter Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur verestert.
c) Methanol und Methylenchlorid wurden unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch verdampft, und es wurde eine wäßrige Natrxumcarbonatlosung dem Rückstand zugegeben, und anschließend wurde mit Äther extrahiert. Die abgetrennte Ätherphase wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete - Produkt wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 250 mg eines Rohprodukts erhalten wurden.
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d) Das Rohprodukt wurde durch preparative DünnschichtChromatographie unter Verwendung einer 3:KVolumen)-Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel und Siliciumdioxydgel (2 mm) als Träger gereinigt, wobei 140 mg eines gereinigten Produkts erhalten wurden.
e) Das gereinigte Produkt wies die folgenden spektroskopischen Daten auf:
IR-Absorption (Flüssigkeitsfilm):
1720, 1690, 1620 cm"1
NMR-Absorption [CCI,, <f(ppm)]:
7,20 (IH, olefinisches Proton)
3,60 (3H, CH3 des Esters)
2,70 - 1,10 (16H)
Massenanalyse (m/e, 70 eV): 224 (M+)
Auf Grund der vorstehenden spektroskopischen Daten wurde das Produkt als das 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on identifiziert. Die Ausbeute betrug 71 %.
Bei der Gaschromatographie [Träger: JXR Silicon (Nippon Chromato Kabushiki Kaisha),10 %, 1 m χ 3 mmjo] wies das Produkt einen einzigen Peak auf. Dieser Peak entspricht dem Hauptpeak, der im Gaschromatogramm der Reaktionsmischung vor der Veresterung vorhanden ist, so daß bestätigt wurde, daß das vorstehende Produkt durch eine Einstufen-Reaktion gebildet wurde.
Beispiel 2 Herstellung von 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
a) 4,52 g (20 mMol) 2-(ö-MethoxycarbonylhexyD-cyclopentanon wurden in 50 ml Essigsäure gelöst, und es wurden 5 ml Pyridin und 13 g (^O mMol) PHP zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden bei 60°C gerührt.
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b) Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und es wurden etwa 100 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert, wobei eine ätherische und eine wäßrige Phase erhalten wurden.
c) Die ätherische Phase wurde gründlich mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann konzentriert, wobei 5,72 g eines Rohproduktes erhalten wurden.
Das Rohprodukt wurde dann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxydgel als Träger gereinigt, und aus einer Fraktion einer 2:1-Mischung aus Benzol und Äthylacetat wurden 1,96 g (8,8 Mol, Ausbeute 44 %) 2-(6-MethoxycarbonylhexyD-cyclopent-2-en-l-on mit denselben spektroskopischen Daten wie diejenigen des in Beispiel 1 hergestellten gereinigten Produktes erhalten.
Aus der Benzolfraktion wurden 280 mg (1,2 mMol; Rückgewinnungsrate 6 %) einer Verbindung zurückgewonnen, die dem Ausgangs-2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopentanon entsprach.
d) Andererseits wurde die wäßrige Phase mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die abgetrennte ätherische Phase wurde gründlich mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Das getrocknete Produkt wurde konzentriert, und dem Rückstand wurden 5 ml Methanol, 45 ml Methylenchlorid und etwa 30 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Es wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 24 Stunden lang verestert.
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Die Reaktionsmischung wurde in derselben Weise wie in c) von Beispiel 1 behandelt, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie in derselben Weise, wie vorstehend beschrieben, unterworfen, wobei 0,89 g (4 mMol, Ausbeute 20 %) 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on erhalten wurden, dessen spektroskopische Daten denjenigen des gereinigten Produktes entsprachen.
Aus den Ergebnissen von c) und d) wird bestätigt, daß das entsprechende Cyclopentenon-Derivat aus 2-(6-Methoxycarbonylhexyl )-cyclopentanon in einer Gesamtausbeute von 64 % erhalten wurde.
Beispiel 3 Herstellung von 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
a) 1,77 g (7,8 mMol) 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopentanon wurden in 50 ml Essigsäure gelöst, und es wurden 5,0 g (15,6 mMol) PHP der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde
8 Stunden bei 40°C gerührt.
b) Der erhaltenen Reaktionsmischung wurden etwa 100 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und dann mit Petroläther extrahiert, wobei eine
Petrolätherphase und eine wäßrige Phase erhalten wurden.
c) Die Petrolätherphase wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2c) behandelt und gereinigt, wobei 175 mg (0,78 mMol, Ausbeute 10 %) 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on erhalten wurden.
d) Die wäßrige Phase wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2 d) behandelt, wobei 830 mg (3,7 mMol, Ausbeute 47 %) eines Methylesters von 2-(6-Hydroxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-1-on, der in der Reaktionsmischung gebildet wurde, erhalten wurden.
Es wurde aus den vorstehenden Ergebnissen bestätigt, daß das entsprechende Cyclopentenon-Derivat in einer Gesamtausbeute
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von 57 % erhalten wurde.
Beispiel 4 Herstellung von 2-(3-Methoxycarbonylpropyl)-cyclopent-2-en-l-on
a) 2,72 g (15 mMol) 2-(3-Methoxycarbonylpropyl)-cyclopentanon wurden in 50 ml Essigsäure gelöst, und es wurden 5 ml Pyridin und 9,6 g (30 mMol) PHP der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei 50°C gerührt.
b) Die Reaktionsmischung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2b) behandelt, um sie in eine ätherische und eine wäßrige Phase zu trennen.
c) Die ätherische Phase wurde, gründlich mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2,19 g eines Rohproduktes erhalten wurden.
Das Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxydgel als Träger unterworfen, wobei 770 mg (4,2 mMol, 28 %) eines gereinigten Produktes aus einer 1:1-Benzol-Äthylacetat-Fraktion erhalten wurden. Das gereinigte Produkt wies folgende spektroskopische Daten auf:
IR-Absorption (Flüssigkeitsfilm):
1730, 1700, 1630 cm"1
NMR-Absorption [CCl4, 6 (ppm)]:
7,23 (IH, olefinisches Proton)
3,60 (3H, CH3 des Esters)
2,70 - 1,50 (10 H)
Massenanalyse (m/e, 70 eV): 182 (M+)
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Dieses Produkt wurde auf Grund der vorstehenden spektroskopischen Daten als das 2-(3-Methoxycarbonylpropyl)-cyclopent-2-en-l-on identifiziert.
d) Andererseits wurde die wäßrige Phase in derselben Weise wie in Beispiel 2 d) behandelt, und es wurden 1,10 g (6,0 mMol) eines gereinigten Produktes erhalten, dessen spektroskopische Daten bzw. dessen Spektren denjenigen von 2-(3-Methoxycarbonylpropyl)-cyclopent-2-en-l-on entsprachen, wobei die Ausbeute 40 % betrug.
Auf Grund der vorstehenden Ergebnisse wurde bestätigt, daß das entsprechende Cyclopentenon-Derivat in einer Gesamtausbeute von 68 % erhalten wurde.
Beispiel 5 Herstellung von 2-(3-Methoxycarbonylpropyl)-cyclopent-2-en-l-on
a) 5,52 g (30 mMol) 2-(3-Methoxycarbonylpropyl)-cyclopentanon wurden in 50 ml Essigsäure gelöst, und es wurden 10 g (33 mMol) PHP der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 50 C gerührt.
b) Die Reaktionsmischung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 4b), c) und d) behandelt. Aus der ätherischen Phase wurden 350 mg (1,9 mMol) 2-(3-Methoxycarbonylpropyl)-cyclopent-2-en-l-on erhalten, und aus der wäßrigen Phase wurden 2,8 g (15,2 mMol) derselben Verbindung erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 54 %.
Ferner wurden aus der ätherischen Phase 300 mg (1,6 mMol, Rückgewinnungsrate 5 %) Ausgangs-2-(3-Methoxycarbonylpropyl)-cyclopentanon zurückgewonnen.
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Beispiel 6
Herstellung von 2-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-3-methylcyclopent-2-en-l-on
a) 200 mg (0,79 mMol) 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopentanon wurden in 10 ml Essigsäure gelöst, und es wurden 1 ml Pyridin und 500 mg (1,56 mMol) PHP zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt.
b) Essigsäure und Pyridin wurden unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abgedampft, und dem erhaltenen Rückstand wurden 1 ml Äthanol, 9 ml Methylenchlorid und etwa 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Es wurde 24 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur verestert.
c) Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung verdampft, und dem Rückstand wurde eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Die abgetrennte ätherische Phase wurde gründlich mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit was-' serfreiem Natriumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 220 mg eines Rohproduktes' erhalten wurden.
d) Dieses Rohprodukt wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 d) behandelt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei 70 mg eines gereinigten Produktes mit den folgenden spektroskopischen Daten erhalten wurden:
IR-Absorption (Flüssigkeitsfilm):
1720, 1690, 1620 cm"1
NMR-Absorption [CCl4, ό (ppm)]:
1,29 (3H, CH3 des Äthylesters)
1,1-1,9 (8H, Methylengruppen)
2,1 - 2,7 (8h, Methylengruppen benachbart zu einer Doppelbindung oder Carbonylgruppen)
2,05 (IH, Methingruppe in 3-Stellung des Cyclopentenonrings) 4,16 (2H, Methylengruppe des Äthylesters)
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Massenanalyse (m/e, 70 eV): 252 (M+)
Auf Grund der vorstehenden Spektren wurde das Produkt als das 2-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on identifiziert. Die Ausbeute betrug 35 %.
Vergleichsbeispiel
Herstellung von 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on unter Verwendung von Phenyltrimethylammonium-perbromid anstelle von Pyridiniumhydrobromid-perbromid
a) 100 mg (0,44 mMol) 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopentanon wurden in 1,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und es wurden 226 mg (0,60 mMol) Phenyltrimethylammonium-perbromid zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
b) Das Tetrahydrofuran wurde aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur verdampft. Es wurde eine 5%-ige wäßrige Natriumcarbonatlösung dem erhaltenen Rückstand zugegeben, und es wurde mit Äther extrahiert, wobei eine ätherische Phase und eine wäßrige Phase erhalten wurden.
c) Die ätherische Phase wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen,, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 170 mg eines Rohproduktes erhalten wurden. Im NMR-Absorptionsspektrum (60 MHz) dieses Produktes konnte die Anwesenheit eines olefinischen Protons nicht beobachtet werden. Die Analyse des Produktes durch Dünnschichtchromatographie (Träger: Siliciumdioxydgel; Entwicklungslosungsmittel: eine 2:!-Mischung aus Hexan und Äthylacetat) ergab ebenfalls keinen Flecken für das 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on.
d) Andererseits wurden 0,5 ml Kollidin diesem aus der ätherischen Phase erhaltenen Rohprodukt zugegeben. Die Mischung
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wurde unter' Rühren 5 Minuten bei 150 C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde gesammelt, gründlich mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 140 mg Rückstand erhalten wurden. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie in derselben Weise wie in Beispiel 1 d) gereinigt, wobei 54 mg (0,24 mMol, Ausbeute 55 %) eines gereinigten Produktes erhalten wurden, dessen Spektren denjenigen von 2-(6-Methoxycarbonylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on entsprachen.
Aus dem Vorstehenden folgt, daß, wenn Phenyltrimethylammoniumperbromid, das oft als Bromierungsmittel ähnlich wie das erfindungsgemäß verwendete Pyridiniumhydrobromid-perbromid verwendet wird, eingesetzt wird, das entsprechende Cyclopentenon-Derivat nicht in einer einzigen Stufe aus dem Cyclopentanon-Derivat erhalten werden kann, sondern zunächst nur das bromierte Cyclopentanon-Derivat erhalten wird. Die anschließende Bromwasserstoffabspaltung aus diesem Produkt ergibt das Endprodukt, jedoch in einer geringeren Ausbeute als gemäß der vorliegenden Erfindung.
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Claims (11)

  1. Patentansprüche
    I.jVerfahren zur Herstellung von Cyclopent-2-en-l-on-Derivaten der Formel
    Rl
    R2
    won n
    R. eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe und
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten, der unter den Behandlungsbedingungen nicht wesentlich bromiert wird,
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanon-Derivat der Formel
    (II)
    R,
    worin R. und Rp die vorstehende Bedeutung haben, mit Pyridiniumhydrobromid-perbromid behandelt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclopentanon-Derivat eine Verbindung der Formel
    ic
    ist, worin
    R^. eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe und R_. ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe bedeuten.
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  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclopentanön-Derivat eine Verbindung der Formel
    (IV)
    ist, worin
    R3 . ein .Wasserstoff atom oder eine durch . Hydrol;yse abspaltbare
    Rpp ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die durch .eine Alkoxygruppe oder Siloxygruppe substituiert sein kann, und
    η eine ganze Zahl von 1 bis 8
    bedeuten. ■*-"-":- "■"·■·
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis'3, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Pyridiniurnhydrobromid-perbromid in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgt'. :- ' ■ -
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4., .dadurch; g.ekenn ze ich» η et.,., daß., .das inerte organische Lösungsmittel eine ge-sättdgte aliphatische Morioqarbonsäure, die unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, enthält.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch .5 ,-dadurch' gekennzeichnet, daß die gesättigte aliphatische Monocarbonsäure Essigsäure oder Propionsäure ist.
  7. 7. Verfahren gemäß den Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit dem Pyridiniumhydrobromidperbromid in Gegenwart eines organischen Amins erfolgt.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, d"aß das organische Amin ein tertiäres organisches Amin ist.
    5 0 9 8 A 5 / 1 0 I 8 r
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Pyridniumhydrobromid-perbromids 0,5 bis 30 Mol pro Mol Cyclopentanon-Derivat beträgt.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
    wird
    die Behandlung bei Raumtemperatur bis 100 C durchgeführt
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanon-Derivat der Formel
    worin
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe und
    η eine ganze Zahl von 1 bis 8
    bedeuten, mit Pyridiniumhydrobromid-perbromid in Essigsäure bei Raumtemperatur bis 100 C, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären organischen Amins, in Kontakt bringt und ein Cyclopent-2-en-l-on-Derivat der Formel
    A_
    (CH.,4—COOR,
    bildet, worin R3 und η die vorstehende Bedeutung haben.
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