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Verfahren zur Herstellung von A'-3,20-Diketo-1 1, 17,21-trioxypregnen
und dessen 21-Acylderivaten Die Erfindung betrifft die Herstellungvon
A 4-3, 2o-Diketo-ii, 17, 2i-trioxy-pregnen und dessen 2i-Acylderivaten, wobei
man von «Al'-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxy-pregnen oder dessen 2,i-Acylderivaten ausgeht.
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Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man A17-3-Keto-Ii-oxy-2o-cyan-2i-acyloxy-pregnen
mit Osmiumtetroxyd umsetzt, den Osmiatester hydrolysiert, das entstandene
3, 2o-Diketo-ii, 17-diOxY-2i-acyloxy-pregnan bromiert und das erhaltene
3, 2o-Dil,-eto-4-brom-ii, 17-dioxy-2i-acyloxypregnan durch Bromwasserstoffabspaltung
in A 4-3, 2o-Diketoii, i7-dioxy-2i-acyloxypregnen überführt. Die Hydroxylgruppen
in den ii- und 17-Stellungen in den Zwischenverbindungen und der Endverbindung besitzen
dieselben stereochemischen Konfigurationen, wie sie in vielen der natürlich vorkommenden
Nebennierenrindenhormonen vorliegen. Die Konfiguration der ii-Hydroxylgruppe in
solchen natürlich vorkommenden Steroiden (und in den Verbindungen, die gemäß dem
Verfahren der Erfindung hergestellt werden) entspricht der der zwei angulären Methylgruppen
und der Seitenkette des Steroidmoleküls. Die ii-Hydroxylgruppe wird in solchen Verbindungen
gewöhnlich mit ß bezeichnet. Die 17-Hydroxylgruppe
wird in üblicher
Weise mit a bezeichnet, Das Verfahren gemäß der Erfindung ist besonders wertvoll
bei der Synthese der natürlichen Nebennierenrindenhormone, wie A4-3,2o-Diketo-ii(P)'
17(a), 2i-trioxy-1 pregnen (bekannt als Kendalls Verbindung F), der folgenden Formel
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Obwohl j 4 -3, 11, 2o-Triketo-17(a)-oxy-2i-dioxypregnen üblicherweise
als Cortison bezeichnet und seine 2i-Acylderivate bisher durch chemische Synthese
hergestellt wurden, ist die Herstellung der Verbindung F oder der anderen Nebennierenrindensteroide,
die in ii-Stellung hydroxyliert sind, bei Anwendung vonCortison als Ausgangsmaterial
oder anderen II-KetO-I0, 13-dimethyl-cyclo-pentanopolyhydrophenanthrenen, die als
Zwischenprodukte bei der Synthese von Cortison erhalten werden, wie ,417-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxy-pregnen
bisher aus folgenden Gründen auf anscheinend unüberwindliche Hindernisse gestoßen:
i. wegen des polyfunktionellen Charakters dieser Steroide und der Tatsache, daß
solche Steroide gewöhnlich zusätzlich Ketogruppen in 3- und bzw. oder 2o-Stellung
enthalten; 2. wegen der außergewöhnlich geringen Reaktionsfähigkeit der ii-Ketogruppe
infolge sterischer Hinderung und 3. wegen der bekannten Empfindlichkeit der
ß-Hydroxylgruppe in ii-Stellung gegenüber Oxydationsreaktionen und der scheinbaren
Trägheit der ii(ß)-Hydroxylgruppe gegenüber Acylierungsmitteln.
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Wenn also ein II-KetO-I0, 13-dimethyl-cyclc)-pentano-polyhydrophenanthren
mit zusätzlichen Ketogruppen in der 3- und bzw. oder zo-Stellung unter Anwendung
üblicher Hydrierungs- oder Reduktionsmethoden reduziert wird, so erfolgt eine Reduktion
der'Ketogruppe in der 3- und bzw. oder 2o-Stellung vorzugsweise vor der Reaktion
des ii-Ketons. Nur bei Anwendung verhältnismäßig kräftiger Reduktionsbedingungen
ist es möglich, die ii-Ketogruppe zu reduzieren; unter solchen Reduktionsbedingungen
werden in gleicher Weise die 3- und bzw. oder 9,o-Ketogruppe reduziert. Die
Verbindungen, die bei den Synthesen von Nebennierenrindensteroiden erhalten werden,
sind io, 13-Dimethyl-cydopentano-polyhydrophenanthren mit einem ii(p)-Hydroxyl und
weiteren Hydroxylgruppen in der 3- und bzw. oder 2o-Stellung. Versuche, diese
3- und bzw. oder 2o-Hydroxylgruppen mit Oxydationsmitteln in die entsprechenden
Ketogruppen überzuführen, wobei das ii(ß)-Hydroxyl erhalten bleibt, sind nicht erfolgreich
verlaufen wegen der verhältnismäßig hohen Oxydationsempfindlichkeit der ii(ß)-Hydroxylgruppe.
Ganz regelwidrig ist es nicht möglich, die ii(p)-Hydroxylgruppe durch Acylierung
abzuschirmen, wobei die 3- und bzw. oder 2o-Hydroxylgruppen zur Oxydation
frei bleiben, da die ii(fl)-Hydroxylgruppe einer sehr deutlichen sterischen Hinderung
unterworfen ist und bisher allen versuchten Acylierungsmethoden widerstanden hat
(vgl. Fieser & Fieser, Natural Products Related to Phenanthren,
S. 408"3. Ausgabe, New York, 1949).
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Es wurde nun gefunden, daß A4-3,2o-Diketoii(ß), i7(a), 2i-trioxy-pregnen
oder seine 2i-Acylderivate erhalten werden können, wenn man A17-3, ri-Diketo-2o-cyan-?,i-oxy-pregnen
oder seine 2i-Acylderivate (I) mit einem Ketonreagens, wie Hydroxylamin, Semicarbazid,
Arylhydrazin, Orthoameisensäureester u. dgl. umsetzt, wodurch die Ketogruppe in
3-Stellung durch einen Azomethinrest oder eine Dialkylketalgruppe ersetzt wird.
Das entstehende j 17-3-(OXiMino-, Semicarbazono- oder Arylhydrazono)-ii-keto-2,o-cyan-2i-(oxy-oder-acyloxy)-pregnen
(II) oder J'7-3,3-Dialkoxy-ii-keto-2o-cyan-2i-(oxy- oder -acyloxy)-pregnen (III)
wird dann mit einem Alkaliborhydrid behandelt, wobei die ii-Ketogruppe dieser Verbindung
in eine ii(ß)-Hydroxylgruppe übergeführt wird, ohne daß die ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen
in der 2o-Cyangruppe und die 3-Azomethin- oder 3-Ketalgruppen angegriffen werden;
hierbei entsteht A'7-3-(Oxiiniilo:-, Semicarbazono - oder Arylhydrazono)-ii(p)-oxy-2o-cyan-2i-(oxy-
oder -acyloxy)-pregnen (IV) oder A17 -3, 3-Dialkoxy-ii(fl)-oxy-2o-cyan-2i:-(oxy-
oder -acyloxy)-pregnen(V). Die entstehendend-7-3,3-Dialkoxy-ii(ß)-oxy-2o-cyan-?,i-(oxy-oder-acyloxy)-pregneue
mit einer Azomethin- oder Ketalgruppe in 3-SteRung werden mit einem Hydrolysierungsmittel
behandelt, wobei die Azomethin- oder Ketalgruppe in ein Keton übergeführt wird unter
Bildung von A17 -3-Keto-ii(ß)-oxy-2o-cyan-?i-(oxy- oder -acyloxy)-pregnen
(VI). Das j17-3-Keto-ii(ß),2i#dioxy-2o-cyan-pregnen wird mit einem niedrigmolekularen
aliphatischen Carbonsäureanhydrid in das entsprechende A 17 - 3 - Keto
- i i (fl) - oxy- zo - cyan - 2 1 - acyloxypregnen
übergeführt, das dann mit einem Oxydationsmittel, Wie OS 04 den 17, go-Osmiatester
des 3-Keto-ii (ß), 17 (a), 2o-trioxy-2o-cyan-2i-acyloxypregnens (VII) liefert,
aus dem durch Hydrolyse 3, 2o - Diketo - i i: (P), iy
(a), -dioxy- 21 - acyloxy#pregnen (VIII) entsteht. Diese Verbindung wird
dann bromiert zu 3,2o-Diketo-4-brom-ii(ß), i7_(a)-dioxy-2i-acyloxy-pregnen (IX),
aus dem man durch Bromwasserstoffabspaltung das j 4 -3, 2o-Diketo-ii(ß),
17(a)-dioxy-2i-acyloxy-pregnen (X) erhält, das durch Verseifung A 4 -3,2o-Diketo-ii(ß),
i7(a), 2i-trioxy-pregnen liefert, das als Verbindung (X1) bekannt ist. Die vorstehend
angegebenen Reaktionen können durch nebenstehende Formeln wiedergegeben werden.
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In diesen Formeln bedeutet R Wasserstoff oder einen Acylrest, R, einen
Alkylrest, R, einen Acylrest und Q einen Oximino-, Semicarbazono- oder Arylhydrazonorest.
Die Umsetzung von A"-3, ii-Diketo-2o-cyan-2,i-(oxy- oder -acyloxy)-pregnen
mit Hydroxylamin, Semicarbazid oder Arylhydrazin wird in üblicher Weise vorgenommen,
indem die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Essigsäure,
Alkohol, zusammengebracht werden. Vorzugsweise wird die Mischung auf eine Temperatur
von etwa 7o' 2 bis 3 Stunden erhitzt, wobei sich das ,A'7-3-(Oximin0-, Semicarbazono-
oder Arylhydrazono)-ii-keto-2o-cyan-2,i-(oxy- oder -acyloxy)-pregnen bildet, das
durch Eindampfen der Mischung auf ein geringes Volumen, Verdünnen mit Wasser und
anschließender Kristallisation gewonnen werden kann.
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Die Umsetzung eines Orthoameisensäureesters mit A:'7-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-(oxy-
oder -acyloxy)-pregnen erfolgt in Gegenwart eines im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittels,
z. B. Benzol, und einer Mineralsäure, im allgemeinen in Benzol, das absoluten Äthylalkohol
und eine geringe Menge Schwefelsäure enthält, bei einer Temperatur von etwa 7o bis'
75';
unter diesen Bedingungen ist die Reaktion im wesentlichen in etwa 7,
Stunden beendet. Das Ketal wird aus der Reaktionslösung leicht dadurch gewonnen,
daß die Lösung zunächst mit einem wäßrigen Alkali neutralisiert und dann die organische
Schicht abgedampft wird, wobei das A'7-3,3-Dialkoxy-ii-Izeto-2o-cyan-2i-(oxy- oder
-acyloxy)-pregnen anfällt.
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Das A'7-ii-Keto-2o-cyan-2i-(oxy- oder -acyloxy)-pregnen, das in 3-Stellung
eine Azomethin- oder Ketalgruppe aufweist, wird dann mit einem Alkaliborhydrid,
wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, behandelt, wobei die ii-Ketogruppe in eine
ii(ß)-Hydroxylgruppe übergeführt wird, ohne daß die ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen
im 2o-Cyanrest oder in der 3-Azomethin- oder Ketalgruppe angegriffen werden. (Die
Tatsache, daß die Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen im Molekül nicht merklich durch
Alkaliborhydrid angegriffen werden, ist in der Tat überraschend, da andere Reduktionsmittel,
wie Lithiumaluminiumhydrid Cyanreste und Azomethingruppen zu den entsprechenden
Aminen reduzieren.) Man erhält A'7-ii(ß)-Oxy-2o-cyan-2i-(oxy- oder -acyloxy)-pregnen
mit einer Azomethin-oder Ketalgruppe in 3-Stellung.
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Die Reaktion zwischen A 17-ii-Keto-2o-cyan-2,i-(oxy-oder acyloxy)-pregnen
und dem Alkaliborhydrid wird im allgemeinen so ausgeführt, daß die Reaktionsteilnehmer
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie Tetrahydrofuran, Dünethylformamid, Diäthyläther, in innige Berührung gebracht
werden. Im allgemeinen wird die Reaktion so ausgeführt, daß eine Tetrahydrofuranlösung
des A17-Ii-Keto-2o-cyan-2i-(ox3-oder- -acyloxy)-pregnens zu einer Lösung der Alkaliborhydrids
in Tetrahydrofuran gegeben wird. Diese Zugabe der ii-Ketoverbindung zu dem Reduktionsmittel
erfolgt vorzugsweise in Portionen, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf
etwa 25'
gehalten wird. Indessen kann die Reaktion mit dem stark wirksamen
Alkaliborhydrid, z. B. Lithiumborhydrid, auch bei niedrigeren Temperaturen unter
Verlängerung der Reaktionszeit ausgeführt werden. Im Gegensatz hierzu ist bei dem
weniger wirksamen Natriumborhydrid eine höhere Temperatur erforderlich, z. B. 6o
bis -7o'. Obwohl gewöhnlich die Reaktionstemperatur bei 25' gehalten wird,
können etwas niedrigere Temperaturen bis zu o' wünschenswert sein, wenn Lithiumborhydrid
verwendet wird, ebenso höhere Temperaturen bis zu 7o', wenn Natriumborhydrid verwendet
wird. Bei Ausführung der Reaktion mit Lithiumborhydrid bei einer Temperatur von
etwa 25' ist die Reaktion im wesentlichen in weniger als etwa i Stunde vollendet.
Wenn die Reaktion mit Natriumborhydrid bei etwa 65' ausgeführt wird, ist
die Reaktion im wesentlichen in weniger als 24 Stunden vollendet.
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Das entstandene A17-II(ß)-Oxy-2o-cyan-2i-(oxy-oder -acyloxy)-pregnen
mit einer Azomethin- oder Ketalgruppe in 3-Stellung wird aus der Reaktionsmischung
durch übliche Mittel abgetrennt. Im allgemeinen erfolgt dies durch vorsichtiges
Ansäuern der Reaktionsmischung, vorzugsweise mit wäßriger Essigsäure, wobei der
Überschuß des Alkaliborhydrids zersetzt wird. Das J17-II(ß)-Oxy-2o-cyan-2i-(oxy-oder
-acyloxy)-pregnen kann dann durch Eindampfen der Reaktionsmischung auf ein geeignetes
Volumen, vorzugsweise im Vakuum und Verdünnen mit Wasser gewonnen werden. Das sich
häufig in Form eines Öles abscheidende Produkt kann dann mit üblichen, mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Äther, Chloroform, Essigester, extrahiert
werden. Der Extrakt des A17-1j(fl)-Oxy-2o-cyan-2i-(oxy- oder -acyloxy)-pregnens
wird dann mit üblichen Mitteln, z.B. durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser
und verdünnter wäßriger Alkalilösung und anschließendem Trocknen, gereinigt. Das
Produkt wird aus dem Extrakt durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen und kann
durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie wäßrigem Aceton, BQnzol, weiter
gereinigt werden. Wo eine Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel
allein zur Reinigung nicht ausreicht, kann eine chromatographische Fraktionierung
über aktivierter Tonerde als Adsorptionsmittel erfolgen.
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Das A 17-i-i(ß)-Oxy-2o-cyan-2i-(oxy- oder -acyloxy)-pregnen
mit einer Azomethin- oder Ketalgruppe in 3-Stellung wird dann sauer hydrolysiert
zuj 17 -3-Ketoii(ß),2i-dioxy-2o-cyan-pregnen oder j17-3-Ketoii(fl)-oxy-2o-cyan-2i-acetoxy-pregnen,
A:"-3-Ketoii (ß)-oxy-2o-cyan-2i-propionoxy-pregnen, A 17-3-Ketoii(fl)-oxy-2o-cyan-2i-benzoxy-pregnen.
Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich unter sauren Bedingungen in Gegenwart von z. B.
Brenztraubensäure, Benzoylameisensäure zweckmäßig durch Erhitzen der Mischung auf
etwa 75', wodurch die Hydrolyse gewöhnlich in etwa 4 Stunden beendet ist.
Man kann die Lösung auch in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure
od. dgl. bei einer Temperatur von etwa 25' ungefähr 15 bis 2o Stunden stehenlassen.
Das A 17 -3-Keto-ii(p)-oxy-2,o-cyan-2i-(oxy- oder-acyloxy)-pregnen wird z.
B. durch Eindampfen der Mischung im Vakuum und Extraktion mit einem Lösungsmittel,
wie Essigester, gewonnen.
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Obwohl A17 -3-Keto-ii(fl)-2i-dioxy-zo-cyan-pregnen oder dessen
2i-Acylderivat bei der nachfolgenden
Oxydation angewendet werden
kann, wird gewöhnlich das 2i-Acylderivat vorzugsweise verwendet.
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Das A17-3-Keto-ii(ß)-oxy-2o-cyan-2i-acyloxypregnen wird dann mit einem
Oxydationsmittel, wie Osmiumtetroxyd, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels, wie Pyridin, oxydiert zum 17, 2o-Osmiatester des 3-Keto-ii(ß), 17(a),
2o-trioxy-2o-cyan-2i-acyloxy- regnans. Der erhaltene , p 17, 2o-Osmiatester
wird dann hydrolysiert entweder r-nit einer wäßrigen alkalischen Lösung, die ein
Reduktionsmittel enthält, z. B. Formaldehyd, Ascorbinsäure, Alkalisulfit, wie Natriumsulfit,
oder einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, bevorzugt werden wäßriges
Natriumsulfit und Natriumcarbonat. Die Hydrolyse wird bequem bei Raumtemperatur
ausgeführt und ist irn allgemeinen in etwa r5 bis 2o Stunden im wesentlichen beendet.
Die Reaktionsmischung wird filtriert, auf ein geringes Volumen eingedampft und mit
einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert, Der Extrakt wird dann
zur Trockne eingedampft, und man erhält das 3,2o-Diketo-ii(ß), i7(a)-dioxy-2i-acyloxy-pregnan.
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Das 3,2o-Diketo-ii(fl), i7(a)-dioxy-2i-acyloxypregnenwirddannmitBrom,vorzugsweiseinGegenwart
von Essigsäure, behandelt, wobei das entsprechende 3,2o-Diketo-4-brom-ii(ß), 17(a)-dioxy-2i-acetoxypregnan
entsteht. Diese Verbindung kann aus der Reaktionsmischung durch Verdünnung mit Wasser
und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, gewonnen werden.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingedampft und der Rückstand
durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Aceton-Äther, gereinigt.
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Das 3,2o-Dilzeto-4-brom-ii(ß), i7(a)-dioxy-2i-acyloxy-pregnan wird
dann mit einem Bromwasserstoff abspaltenden Mittel, wie Pyridin oder Semicarbazid,
und anschließend mit wäßriger Brenztraubensäure behandelt, wobei sich das entsprechende.
A4-3, 20-Di-1,eto-ii(P), i7(a)-dioxy-2i-acyloxy-pregnenbildet. Die Bromwasserstoffabspaltung
mit Pyridin erfolgt durch Erhitzen der Reaktionsmischung unter Rückfluß während
etwa 5 Stunden. Das Pyridin wird dann unter vermindertem Druck abgedampft,
der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst und der
Extrakt mit verdünnter wäßriger Säurelösung (zur Entfernung rückständigen Pyridins)
und dann mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wird dann unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand durch Umkristallisation aus einem . Lösungsmittel, wie
einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, gereinigt. Es entsteht im wesentlichen
in reiner Form das A4-3, 2o-Di-1,eto-ii(ß), i7(a)-dioxy-2i-acyloxy-pregnen.
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Die Bromwasserstoffabspaltung kann auch mit Semicarbazid erfolgen,
vorzugsweise unter Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in Essigsäure während etwa
2, Stunden. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt, worauf eine Mischung
von wasserfreiem Natriumacetat und wäßriger Brenztraubensäure zugegeben wird. Die
Mischung wird bei einer Temperatur von 70' 4 Stunden erhitzt. Das Produkt
wird durch «Verdünnen mit Wasser und Eindampfen der Mischung unter vermindertem
Druck auf ein geringes Volumen gewonnen. Hierbei kristallisiert das A4-3, 20-Diketo-ii(ß),
17(a)-dioxy-:2i-acyloxy-pregnen aus. Beispiel a) Eine Mischung aus 35,5 9
A17-3, ii-Diketo-2i-oxy-2o-cyan-pregnen, 222,2 g Orthoameisensäureäthylester,
o,69 g absolutem Äthylalkohol, 2oo ccm über Natrium getrocknetem Benzol und
io Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird unter gelegentlichem Rühren ungefähr
?, Stunden bei 7o bis 75'
erhitzt. Die entstehende hellbraune Benzollösung
wird auf Raumtemperatur gekühlt, und dann werden zunächst 5 g festes Natriumbicarbonat
und anschließend i5o ccm einer 5"/,igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben.
Die Mischung wird heftig geschüttelt und die wäßrige Schicht von der Benzollösung
getrennt. Die wäßrige Schicht wird anschließend 2mal mit je 85 ccm. Äther
extrahiert, die Ätherextrakte werden mit der Benzollösung vereinigt. Die vereinigte
Benzol-Äther-Lösung wird 2mal mit je ioo ccm Wasser, imal mit ioo ccm gesättigter
wäßriger Natruimchloridlösung gewaschen und dann über io g wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Darauf werden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei man 45,5
9 lockeres, blaßgelbes, amorphes A17-3, 3-Diä#thoxy-ii-keto-2o-cyan-2i-oxy-pregnen
erhält; das Infrarotabsorptionsspektrum in Chloroformlösung zeigt die Hauptbanden
bei 2,85 P, 457 ß, 583 H; 6,oS u und 9,18 it; das Ultraviolettabsorptionsspektrum
zeigt 1
2230 Ä; Ei%. # 364-b) 45 9 A 17 -3, 3-Diäthoxy-ii-keto-o-o-cyan-2i-oxyc
pregnen wird in 300 ccm trockenem Tetrahydrofuran, getrocknet über metallischem
Natrium, gelöst; diese Lösung wird tropfenweise unter Rühren innerhalb einer 112
Stunde zu einer Lösung von 9,7 g Lithiumborhydrid in 300 ccm trockenem
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 25' gegeben. Die Mischung wird
weitere 2o Minuten bei 25' gerührt, dann gekühlt und i:o Minuten bei etwa
5' gerührt, 6oo ccm wäßrige Essigsäure, die i?,o cem Eisessig enthalten,
werden vorsichtig unter Rühren zu der entstandenen Mischung gegeben, wodurch heftige
Gasentwicklung eintritt. Die Mischung wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 6oo
ccm eingedampft und die konzentrierte Lösung mit ungefähr 6oo cem Wasser verdünnt.
Die ölige Schicht wird mit 6oo ccm Benzol-Äther (5 : i) und anschließend
2mal mit je 2oo ccm Benzol extrahiert. Die vereinten Benzol-Äther-Extrakte
werden 2mal mit je 2oo ccm Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen. Die gewaschenen Benzol-Äther-Extrakte werden dann über 30 9 wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet; die trockene Lösung wird filtriert und die Lösungsmittel
werden im Vakuum abgedampft. Man erhält 40,19
rohes, lockeres, blaßgelbes
A 17 - 3, 3 - Diäthoxy - i i 2i-dioxy-2o-cyan-pregnen.
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c) 40,1 g rohes j17 -3, 3-Diäthoxy-ii(ß), ?,i-dioxy-2o-cyan-pregnen
werden in einer Mischung von 4--5 ccm Aceton und 55 ccm Wasser gelöst. Zu
dieser Lösung werden 4 cem einer 2,5 n--,väßrigen Salzsäure gegeben und die
entstehende Lösung wird dann bei Raumtemperatur etwa 3o Stunden stehengelassen.
25
ccm einer 50/,igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung werden dann zur Reaktionsmischung
gegeben, und die entstehende Lösung wird im Vakuum. auf ein geringes Volumen eingedampft,
wobei sich ein blaßgelbes Öl abscheidet. Der Rückstand wird mit 8oo ccm Wasser
verdünnt und das ölige Material aus der wäßrigen Mischung imal mit 400 ccm und 2mal
mit je 300 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte
werden nacheinander mit 3oo ccm 511/,iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und
300 ccm Wasser gewaschen; die gewaschenen Chlorofonnextrakte werden dann
über 15 9 wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Chloroformlösung
wird filtriert und das Chloroform im Vakuum abgedampft. Man erhält 38,8 g
rohes, helles, rötlichgelbes, teilweise kristallines A17 -3-Ketoii(ß), 2i-dioxy-2o-cyan-pregnen.
Das Rohmaterial ergibt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton 15,3
g im wesentlichen reines A 17 -3-KetO-II(ß), 2i-dioxy-2o-cyan-pregn'en
in Gestalt farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 216,5 bis - 218,5'. Teilweise
schmilzt die Masse bei 2o6', verfestigt sich dann aber wieder. Eine mehrmals aus
wäßrigem Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 217,5 bis 22,1,5', wobei die
Masse teilweise bei 2o7 bis 2io' schmilzt, sich dann aber wieder verfestigt; [a]-'
s' = + 24,4' (1,03 in Aceton); Ama, # 2--30 Ä, Ell C%M = 387;
berechnet
für C"H,10,N=C73,9i, H8,74; gefunden # C 74J2, H 8,73.
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d) 59 A'-7-3-Keto-ii-(ß), 2i-dioxy-2o-cyan-pregnen wird mit
ioo ccm Essigsäureanhydrid leicht erwärmt, bis eine vollständige Lösung eingetreten
ist. 8 ccm Pyridin werden dann zur Lösung gegeben, und die Mischung wird
etwa % Stunde auf 65' erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur
gekühlt, mit 2o ccm Wasser unter Außenkühlung versetzt und heftig geschüttelt, um
überschüssiges Essigsäureanhydrid zu zersetzen. Die Mischung wird dann auf
500 ccm mit Wasser verdünnt und die Suspension des kristallinen Materials
etwa bei Raumtemperatur ungefähr i Stunde gerührt. Die Suspension wird dann auf
o' abgekühlt und etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Der Brei wird anfiltriert
und das kristalline Produkt 4mal mit je 25 ccm Wasser gewaschen und über
Nacht bei 6o' getrocknet. Man erhält etwa 5,9,7 9 im wesentlichen reines
J 17-3-Ketoii (ß)-oxy-2o-cyan-2i-acetoxy-pregnen als farblose Nadeln vom
Schmelzpunkt 169 bis 171". Dieses Material wird mehrfach aus Aceton-Äther umkristallisiert
und ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 17o bis 171,50; [a1'5' # + 32,4'
(i,o2 in Aceton); D
2230 Ä; El'c%m = 354; berechnet für C24H,330,N=C72,15,
H8,33; gefunden=C7I,93, H 8,37# e 1) 0,45 9 J 17 -3-Ketd-ii(ß)-oxy-2o-cyan-2i-acetoxy-pregnen
werden in 4,5 ccm Benzol, das 0,3 ccm Pyridin enthält, gelöst; 0,319
Osmiumtetroxyd werden zur Lösung gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur
etwa 6o Stunden stehengelassen. Nach etwa 6 Stunden scheiden sich Kristalle
ab, die durch Filtration abgetrennt werden können und nach dem Trocknen den 17,20
Osmiatester des 3-Keto-ii(fl), i7(a), 2o-trioxy-2o-cyan-21-acetoxy-pregnans ergeben.
Die Reaktionsmischung wird mit 30 ccm Chloroform verdünnt und 0,30 9
feingemahlene Diatomeenerde werden zur Mischung gegeben. i ccm konzentrierte Salzsäure
wird dann tropfenweise unter Rühren der Suspension zugefügt und diese etwa 4 Stunden
gerührt. Die Festsubstanz wird durch Filtration abgetrennt und tüchtig mit heißem
Chloroform gewaschen. Die filtrierte Chloroformlösung wird imal durch Schüttehi
mit Wasser gewaschen und dann heftig etwa i Stunde mit einer Lösung von ij
g
Kaliumcarbonat in. 21 ccm Wasser gerührt. Die Chloroformschicht wird
abgetrennt, imal mit 15 cem Wasser gewaschen und über 4 g wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Die trockene Chloroformlösung wird filtriert und das Filtrat dann im
Vakuum auf ein Volumen von etwa 5,5 ccm eingeengt. Diese Lösung kann gewünschtenfalls
zur Trockne eingedampft werden, sie enthält 3, 2o-Diketo-ii (P), 17
(a)-dioxy-2i-acetoxy-pregnan, verunreinigt durch geringe Mengen 3, 2o-Diketo-ii(ß),
i7(a), 2i-trioxy-pregnan.
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Die konzentrierte Lösung (5,5 ccm) wird mit o,ii ccm' Pyridin
und o,27 ccm Essigsäureanhydrid versetzt. Die entstehende Lösung wird bei einer
Temperatur von etwa 6o bis 650 ungefähr % Stunde erhitzt und die Reaktionslösung
auf annähernd o' abgekühlt. x6 ccm Petroläther (KP- = 3o bis 6o') werden
zur gekühlten Lösung gegeben, worauf sich Kristalle abscheiden. Der entstehende
Brei wird filtriert, und das kristalline Material wird 2mal mit Petroläther (Kp.
= 3o bis 6o') gewaschen und getrocknet, Man erhält 0,35 g im wesentlichen
reines 3, 2o-Diketo-i:i(P), i7(a)-dioxy-2i-acetoxy-pregnan, das durch wiederholtes
Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther (KP- = 3o bis 6o') reines
3, 2o-Diketo-ii(ß), 17(a)-dioxy-2i-acetoxy-pregnan als farblose Prismen vom
Schmelzpunkt 217,6 bis 7,ig,8' liefert: [a]', = + 86,6' (1,05 in Aceton);
berechnet für C"H"0, = C 67,95, H 8,43; gefunden = C 68,2o, H 8,ig.
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e 2) 0,45 9 J 17 -3-KetO-II(ß)-oxy-2o-cyan-2i-acetoxy-pregnen
werden in 4,5 ccm thiophenfreiem Benzol, das 0,3 ccm Pyridin enthält, gelöst
und dieser Lösung 0,319 Osmiumtetroxyd zugegeben. Die Mischung wird geschüttelt,
um die Komponenten in Lösung zu bringen. Dann läßt man die Lösung bei Raumtemperatur
ungefähr 48 Stunden stehen; (nach etwa 6 Stunden ist eine Kristallisation
des i7,2o Osmiatesters des 3-Keto-ii:(ß), i7(a), 2o-trioxy-2o-cyan-2i-acetoxy-pregnans
zu beobachten). Nach Ablauf der 48 Stunden wird die Reaktionsmischung mit 21,2 CCM
Wasser, 6,2 ccm Benzol, 14,7 cem Methanol und einer innigen Mischung von
2,2o g Kaliumbicarbonat mit 2,o2 g Natriumsulfit versetzt, die entstehende
Mischung bei Raumtemperatur etwa 2o Stunden gerührt, wobei der Osmiatester hydrolysiert.
Die hydrolysierte Mischung wird zur Abscheidung der Osmiumsalze filtriert und der
Rückstand 4mal mit 25 ccm heißem Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die
Waschflüssigkeiten werden vereinigt, die Schichten getrennt und anschließend die
wäßrige Phase im Vakuum auf ungefähr ein Drittel ihres Anfangsvolumens eingeengt.
Die konzentrierte wäßrige Lösung wird 17mal mit je io ccm Chloroform extrahiert,
die Chloroforinwaschflüssigkeiten und -extrakte werden
vereinigt
und über io g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Chloroformlösung
wird dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält kristallines 3,2o-Diketo-ii(ß),
i7(a)-dioxy-2i-acetoxy-pregnan, das mit geringen Mengen von 3, 2o-Diketo-ii(P),
i7(a), 21-trioxy-pregnan verunreinigt ist.
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Dieses Material wird in 5 ccm Essigsäureanhydrid gelöst, 2
CCM Pyridin zugefügt und die entstehende Lösung etwa 30 Minuten auf
6o bis 7o' erhitzt. Danach wird der Überschuß an Essigsäureanhydrid durch Zugabe
von 2,3 ccm Wasser unter Kühlen vorsichtig zersetzt. Dann werden
30 ccm Wasser langsam unter Umschütteln zu der Lösung gegeben, wobei sich
ein breiartiger Niederschlag bildet, den man bei ungefähr o' i Stunde stehenläßt.
Dieser wird dann abfiltriert, 5mal mit je io ccm Wasser gewaschen und bei
6o' getrocknet. Man erhält o,36 g im wesentlichen reines 3, 2o-Diketo-ii(ß),
i7(a)-dioxy-2i-acetoxy-pregnan vom Schmelzpunkt 205 bis 210'.
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Zur weiteren Reinigung wird dieses Material in 15 ccm heißem
Aceton gelöst und die Acetonlösung io bis 15 Minuten mit o,o8 g Aktivkohle
behandelt. Der Aktivkohlebrei wird über Diatomeenerde filtriert. Die filtrierte
Acetonlösung wird auf ein Volumen von 5 bis 6 ccm eingedampft und
7o ccm Petroläther (KP- = 3o bis 6o') vorsichtig zu der konzentrierten Acetonlösung
gegeben. Hierauf scheidet sich ein kristallines Produkt ab. Man läßt noch etwa i
Stunde stehen, filtriert das kristalline Material ab, wäscht 3mal je io ccm
Petroläther (KP- = 3o bis 6o') und trocknet. Man erhält o,29 g im
wesentlichen reines 3,2o-Diketo-ii(ß), i7(a)-dioxy-2I-acetoxy-pregnan vom Schmelzpunkt
214 bis 215'. Beim Zusammenmischen dieser Verbindung mit 3,2o-Diketo-ii(ß), 17(a)-dioxy-2i-acetoxy-pregnan,
das nach e i) hergestelltwurde,zeigtsichkeineSchmelzpunkterniedrigung.
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f) 0,5 9 3, 2o-Diketo-ii(P), i7(a)-dio.XY-2i-acetoxypregnan
werden in io ccm Eisessig, der o,25 ccm i n-Bromwasserstoffsäure in Essigsäure enthält,
gelöst, und zu dieser Lösung wird tropfenweise unter Rühren im Verlauf von
5 Minuten eine Mischung von 1,13 ccm 2,o5 n-Brom in Essigsäure und :1,12
ccm i n-Natriumacetat in Essigsäure gegeben. Die Mischung wird ungefähr 15 Minuten
gerührt und dann werden 6 ccm Wasser tropfenweise zugegeben, worauf die Lösung
wolkig wird und sich ein kristallines Material abscheidet. Der entstehende Brei
wird bei etwa 0' 414 Stunden gekühlt, das kristalline Material wird abfiltriert
und getrocknet. Man erhält 0,20 9 3, 20-Diketo-4-brom-ii(fl), i7(a)-diOXY-2i-acetoxy-pregnanalsfarblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 186 bis 187' unter Zersetzung. Eine im wesentlichen reine
Probe schmilzt 0
bei 190,4 bis igi,6' unter Zersetzung; [a]" = + 99'
(i,o in Aceton).
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9) 0,104 9 Semicarbazidhydrochlorid und 0,114
9
wasserfreies Natriumacetat werden in 22,5 ccm Eisessig, der
0,5 ccm Wasser enthält, gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung, die
0,15 9 3, 2o-Diketo-4-brom-ii (ß),
17(a)-dioXY-2i-acetoxy-pregnan in
7,5 ccm Eisessig gelöst enthält, gegeben. Die Mischung wird bei einer Temperatur
von etwa 65 bis 67' unter Stickstoff etwa 2 Stunden erhitzt, dann
auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1,43 9 wasserfreiem Natriumacetat und 1,4
ccm go0/,iger Brenztraubensäure versetzt, dann auf 7o bis 72' unter Stickstoff
etwa 4 Stunden erhitzt und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Zur Reaktionsmischung werden 6o ccm Wasser gegeben, dann wird die Lösung im Vakuum
auf ein Volumen von etwa 5 ccm eingedampft. 2o ccm Wasser werden zur konzentrierten
Lösung gegeben, worauf sich kristallines Material abscheidet, das abfiltriert, mit
Wasser tüchtig gewaschen und getrocknet wird. Man erhält o,7o g
im wesentlichen
reines A 4 -3, 2o-Diketo-II(ß), 17(a)-dioxy-2i-acetoxy-pregnen
als helle, rötlichgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 2o8 bis 214' mit leichter vorangehender
Erweichung, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigester den Schmelzpunkt
218,5 bis ?,2o,5' mit leichter vorangehender Erweichung (Mikroblock) hat; 2, 2420
Ä, E'% 1 Cin = 371; der Mischsehmelzpunkt mit 17(a)-Oxy-corticosteronacetat
zeigt keine Depression; ebenso sind die Infrarotspektren identisch.