DE954875C

DE954875C - Verfahren zur Herstellung von 20-Ketopregnanen

Info

Publication number: DE954875C
Application number: DEU2756A
Authority: DE
Inventors: Milton Edwin Herr
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1951-06-28
Filing date: 1952-03-20
Publication date: 1956-12-27

Description

Verfahren zur Herstellung von 20-Ketopregnanen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2o-Ketopregnanen durch Erhitzen eines Bisnorcholan-22-aldehyds mit einem sekundären Amin, Ozonisierung der 2o (22) ständigen Doppelbindung des erhaltenen, in 2o(22)-Stellung ungesättigten 22-Tertiäraminobisnorcholans und Spaltung dieses Enaminozonids. Das neue Verfahren wird durch die folgenden Formeln erläutert in denen P einen 10, 13-Dimethyl-cyclopentanoperhydrophenantrenrest und - NZ den Rest eines sekundären Amins bedeutet; Z bedeutet die zur Absättigung der beiden Stickstoffvalenzen erforderlichen Reste, wie Alkyl-, Alkyloxy- oder Aralkylreste, die jedoch auch zusammen einen carbo- oder heterocyclischen Rest bilden können.
Die auf diese Weise herstellbaren 2o-Ketopregnane entsprechen der Formel wobei dieser Grundkörper verschiedene Substituenten tragen kann.
. Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein Mehrstufenverfahren und bildet einen neuen Weg zur Darstellung der zum Teil bereits als physiologisch aktiv erkannten wertvollen Ketopregnane, welcher dann mit Vorteil beschritten werden wird, wenn Bisnorcholan-22-aldehyde oder eine der bei diesem Verfahren auftretenden beständigen Zwischenverbindungen als Ausgangsmaterial für die Synthese zur Verfügung steht.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt man aus einem Bisnorcholan-22-aldehyd durch Umsetzung mit einem sekundären Amin das entsprechende Enamin her, dessen 2o (22)ständige Doppelbindung in einer zweiten Verfahrensstufe oxydiert wird. Das Verfahren zur Herstellung von Enaminen aus Bisnorcholan-22-aldehyden ist Gegenstand des Patents 951630.
Die Anlagerung von i Mol Ozon an die 2o(22)-ständige Doppelbindung eines in 20(22)-Stellung ungesättigten 22-Tertiäraminobisnorcholäns erfolgt ohne den gleichzeitigen Angriff irgendeiner anderen Doppel-Bindung oder des Kernes, wenn man in eine Lösung des in 20(22)-Stellung ungesättigten Bisnorcholanenamins unterhalb etwa 30°, vorzugsweise zwischen etwa o und etwa -30°, in üblicher Weise Ozon einleitet, bis i Mol Ozon aufgenommen worden ist. Die Anwendung eines wesentlichen Ozonüberschusses führt zu einer verminderten Ozonidausbeute auf Grund verschiedener unerwünschter, durch den Ozonüberschuß hervorgerufener Nebenreaktionen. Unter den bekannten zurOzonisierungangewandten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther-, Chloroform-, -Methylenchlorid-, -Äthylazetat- und -Hexangemischen und besonders Diäthyläther, reagiert z. B. das Chloroform teilweise mit dem eingeleiteten Ozon. Es muß daher bei der Berechnung der Gesamtmenge des anzuwendenden Ozons dieser Ozonverlust durch das Lösungsmittel berücksichtigt werden. Die üblicherweise angewandte Ozonmenge beträgt i bis 1,5, vorzugsweise i,r bis 1,3 Mol Ozon je Mol Bisnorcholanenamin. Durch den Verlust, den das Lösungsmittel verursacht, können diese Werte höher, z. B. bei i,1 bis 2 Mol Ozon je Mol Bisnorcholanenamin, liegen.
Das Monoozonid kann vor der anschließenden Spaltung in üblicher Weise aus der Reaktionslösung abgetrennt werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird jedoch die reduktive Spaltung in der Lösung ohne vorherige Abtrennung des Ozonids durchgeführt. Außer durch reduktive Spaltung kann das Ozonid auch durch andere bekannte Spaltungsmethoden in das Pregnan-2o-keton übergeführt werden, z. B. durch eine Dampfdestillation oder durch Hinzufügen des Ozonides zu siedendem Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, zu flüssigem Ammoniak, zu einer konzentrierten Kaliumbisulfit-oder zu einer verdünnten Natriumbisulfitlösung, zu einer Mischung aus Zinkstaub und Wasser oder Eisessig. Vorzugsweise führt man die reduktive Spaltung mit Zink und Essigsäure durch.
Das für die Ozonisierung verwendete Lösungsmittel kann nach deren- Beendigung teilweise oder ganz durch Eisessig ersetzt werden. Man gibt zu diesem Zwecke Eisessig zur Lösung des Ozonides und destilliert hierauf das niedriger siedende Lösungsmittel bei Unterdruck fraktioniert ab, wobei man nötigenfalls noch Essigsäure zugibt. Man kann aber auch, wie vorstehend bereits ausgeführt wurde, das Ozonid abtrennen und dann in Eisessig oder einem Gemisch aus Eisessig und einem anderen geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, lösen. Die »reduktive Spaltung« wird unter Bedingungen durchgeführt, unter denen der durch die Spaltung des Ozonides frei werdende Sauerstoff mit dem gleichzeitig anwesenden Wasser kein Wasserstoffsuperoxyd bilden und außerdem der molekulare Sauerstoff das gebildete Pregnan-2o-keton nicht oxydieren kann. Die Zugabe einer geringen Menge alkoholisches Silbernitrat, aus dem sich während der Spaltung molekulares Silber bildet, bewirkt die sofortige Zersetzung von sich möglicherweise bildendem Wasserstoffsuperoxyd. Man kann aber auch feinverteilte Metalle, wie Silber, Magnesium oder Platin, oder andere, das Ozonid nicht oxydierende Zersetzungsmittel verwenden (vgl. z. B. Hill und Kelly, »Organic Chemistrya, S. 53, The Blakiston Company, Philadelphia [i934]; Gilman, »Organic Chemistrya, S. 636, 2. Auflage, John Wiley and Sons, New York [19341; Church und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 56 [i934], S. i76 bis 184, und Long, Chemical Reviews, Bd. 27 [194o7, S. 452 bis 454).
Das nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte 2o-Ketopregnan kann nach einer bekannten Methode abgetrennt werden. So filtriert man, wenn die Ozonidspaltung mit Zink und Essigsäure durchgeführt wurde, das Zink ab und verdünnt die Essigsäure mit Wasser. Vorzugsweise versetzt man aber die Essigsäurelösung nach dem Abfiltrieren des Zinks mit einem mehrfachen Volumen Äther, wäscht die ätherische Schicht wiederholt mit Wasser und Sodalösung und trocknet, wobei sich das Lösungsmittel verflüchtigt. Die erhaltenen kristallisierten Ketone sind an sich schon für weitere chemische Umsetzungen verwendbar, sie können aber auch durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel noch weiter gereinigt werden. Beispiel a Herstellung von Progesteron ohne Abtrennung des Enamins Eine Lösung aus 2,2 ccm (i,1 Moläquivalente) Piperidin und 25 ccm wasser- und thiophenfreiem Benzol wurde langsam und gleichmäßig innerhalb von etwa 5 Minuten zu einer gerührten Mischung aus 3,29 g Ba0, 6,57 g Bisnor-4-cholen-3-on-22-al (hergestellt nach Heyl und Mitarbeitern, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 2617) und 75 ccm trockenem thiophenfreiem Benzol unter Stickstoff gegeben. Nach 3stündigem Erwärmen unter beständigem Rühren und Rückflußkühlung wurde abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit etwa io ccm Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden bei vermindertem Druck unterhalb etwa 30° eingedampft. Der entstandene sirupöse Rückstand wurde hierauf etwa 30 Minuten auf etwa 4o bis 50° erwärmt, wobei er in einen hellgefärbten kristallinen Feststoff, das 22-Piperidino-bisnor-3, 2o(22)-choladien-3-on, überging. Dieses wurde in 36o ccm wasserfreiem Äther gelöst und mit 1,2 Mol Ozon 4o Minuten ozonisiert. Danach wurden ohne Abtrennung des Ozonids 50 ccm Eisessig und anschließend 7,5 g Zinkstaub zugegeben. Nach etwa iominütigem Erwärmen unter Rückflußkühlung wurde filtriert und der Filterkuchen mit ioo ccm Äther gewaschen. Die ätherische Lösung der vereinigten Filtrate wurde nun aufeinanderfolgend einmal mit ioo ccm, dreimal mit je 5o ccm Eiswasser, zweimal mit je 50 ccm wäßriger io"/"iger Natronlauge und viermal mit je 50 ccm Eiswasser gewaschen und zur Entfernung des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad erwärmt. Man erhielt so 5,78 g rohes. Progesteron. Dieses wurde dann in 50 ccm Methanol gelöst, mit 5o ccm Diäthyläther verdünnt und mit 75 ccm einer 40 "/"igen wäßrigen Natriumbisulfitlösung i Stunde lang -geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde nacheinander einmal mit ioo ccm Äther und zweimal mit je 50 ccm Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen wurden vereinigt, nacheinander mit 50 ccm einer io "/"igen wäßrigen Natronlauge und viermal mit je 50 ccm Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt so 4,9-59 Progesteron. Nach dem Umkristallisieren aus 12 ccm Äther wurden 3,36 g (53,5 "/" der Theorie) Progesteron mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 128° erhalten.
Beispiel 2 Darstellung von Progesteron unter Abtrennung des 22-Piperidinobisnor-4, 2o (22)-choladien-3-ons 41,3 g Bisnor-4-cholen-3-on-22-al (hergestellt nach Heyl und Mitarbeitern, vgl. die im Beispiel i genannte Literaturstelle), 8oo ccm thiophenfreies Benzol und 25 ccm Piperidin wurden in ein mit einem Rückflußkühler versehenes Destilliergefäß gegeben. Der Rückflußkühler war so eingerichtet, daß das Kondensat über 8o g gekörntes, adsorbierendes, wasserfreies Aluminiumoxyd floß, ehe es in das Reaktionsgefäß zurückkehrte. Das Gemisch wurde darin unter Rückflußkühlung in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden erwärmt. Anschließend wurde das Benzol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 16o ccm Methanol gründlich geschüttelt, der methanolische Extrakt sodann 31/2 Stunden auf etwa 4° abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit etwa io ccm kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 33 g 22-Piperidinobisnor-4, 20 (22)-choladien-3-on mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 133°. Beim weiteren Abkühlen des Filtrates wurden noch zusätzlich 2,5 g eines Stoffes erhalten, welcher im wesentlichen den gleichen Schmelzpunkt zeigte. Es ergab sich somit eine Gesamtausbeute von 35,5 g (7314 der Theorie).

Analyse für C"H"ON:

berechnet ....... C 82,o°,1", H 10,40[0, N 3,5404;

gefunden ....... C 81,9 "/", H 1o,3 "/", N 3,78 "/".

75 ccm wasserfreier Äther und 0,83 g 22-Piperidinobisnor-4, 2o (22)-choladien-3-on wurden auf etwa -25° abgekühlt und 16 Minuten mit 9,6 mg Ozon je Minute (i,52 Moläquivalente) ozonisiert. Die ozonisierte Lösung. wurde sodann unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur unterhalb 30° auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Nach der Zugabe von 2o ccm Eisessig und 2 g Zinkstaub wurde die Mischung unter Rühren io Minuten auf etwa 8o° erwärmt, dann mit 15o ccm Äther verdünnt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit etwa 5o ccm Äther gewaschen. Die ätherischen Auszüge wurden vereint und nacheinander mit dem gleichen Volumen Wasser, kalter, io"/"iger wäßriger Natronlauge und Wasser gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wurde bei Unterdruck entfernt. Man erhielt o,6 g eines kristallisierten Stoffes. Das so erhaltene Progesteron wurde aus 8 ccm 5o"/"igem wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,51.9 (76 "/" der Theorie) Progesteron mit einem Schmelzpunkt von 12o bis i22°. Nach einer zweiten Umkristallisation wurde analytisch reines Progesteron mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 129° erhalten. Beispiel 3 Darstellung von Pregnenolonacetatsemicarbazon unter Abtrennung des 3-Acetoxy-22-piperidinobisnor-5, 2o (22)-choladiens Eine Lösung aus 3,5 g 3-Acetoxybisnor-5-cholen-22-al in 3o cm3 wasserfreiem Äther wurde gleichmäßig innerhalb etwa 15 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer gerührten Mischung aus 7 cm3 wasserfreiem Äthyläther, 0,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,5 g wasserfreiem Piperidin unter Stickstoff bei. Raumtemperatur zugesetzt. Diese Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre weitere 15 Minuten gerührt und nach Zusatz von xoo cm3 wasserfreiem Äther filtriert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel durch etwa 30minütiges Erhitzen unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad auf etwa ioo-° entfernt. Der feste, 3,o6 g betragende Rückstand wurde in ioo cm3 Äther gelöst. 5o cm:' der ätherischen Lösung wurden zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde in 50 cm3 Chloroform gelöst und in Eiswasser il Minuten ozonisiert, wobei i7o mg (i,i Moläquivalente) Ozon verwendet wurden. Die ozonisierte Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit 2o cm3 Eisessig und anschließend mit i g Zinkstaub versetzt, wobei die Temperatur unter 30° gehalten wurde. Nach iominütigem Erwärmen auf etwa 8o° wurde das gleiche Volumen Äther zugesetzt und filtriert. Der ätherische Extrakt wurde aufeinanderfolgend mit gleichen Volumina kaltem Wasser, io%iger wäßriger Natronlauge und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Entfernunb des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden i,22 g einer schwach gefärbten, gummiartigen Masse erhalten, die in 30 cm3 Methanol, 8 cm3 Wasser, i g Semicarbazidhydrochlorid und i g Natriumacetat gelöst wurden. Nach 3ominütigem Erwärmen am Rückfiußkühler wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert. Der Filterkuchen wurde dann aus einer kleinen Menge Äthanol und Chloroform umkristallisiert, wobei o,26 g Pregnenolonacetat-semicarbazon mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 236° erhalten wurden. Beispiel 4 Darstellung von Progesteron unter Abtrennung des 22-Morpholinobisrior q., 20(22)-choladien-3-ons 6,57 g Bariumoxyd, 6,57 g 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al (dargestellt nach Heyl und Mitarbeitern, vgl. die im Beispiel i genannte Literaturstelle), =,92 cm3 Morpholin und ioo cm3 Toluol wurden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre io Minuten gerührt und dann- unter Rückfluß 2 3/4 Stunden unter Rühren erhitzt, darauf wurde abgekühlt, - filtriert und der Filterkuchen mit etwa 15 cm3 Benzol gewaschen. Die organischen Filtrate wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt so 8,i9 g Rohmaterial und aus diesem durch Verreiben mit 24 cm3 kaltem Aceton 6,66 g (84%) 22-Morphohno-bisnor-4, 2o(22)-choladien-3-on, mit einem Schmelzpunkt von 156 bis t57°.

Analyse für C' HV 02N

berechnet ...... C 78,7 0/0, H 9,89 0/0, N 3,52 °%

gefunden ....... C 79,0%, H 9,7o 0/0, N 3,58 0%

Die Ozonisierung von 1,99 g 22-Morpholinobisnor-4, 2o(22)-choladien-3-on bei -7o° mit 1,2 Moläquivalenten Ozon und die darauffolgende Reduktion des Ozonids mit Zink und Essigsäure (wie im Beispiel 2 beschrieben) ergab Progesteron in einer Ausbeute von 84 0/0.
Beispiel 5 Darstellung weiterer Ketopregnane Auf gleiche Weise können die folgenden 2o- :etopregnane aus den entsprechenden 22-Aldehyden gewonnen werden A. Pregnan-2o-on kann durch Ozonisierung des 22-Diäthyl-aminobisnor-2o(22)-cholens mit etwa ij Moläquivalenten Ozon und Spaltung des Ozonids gewonnen werden, wobei 22-Diäthylaminobisnor-2o(22)-cholen durch Erhitzen von Bisnorcholan-22-al mit einem kleinen Überschuß von Diäthylamin dargestellt wurde.
B. 3-Acetoxypregnan-2o-on kann durch Ozonisierung. von 3- Acetoxy- 22 - di - n-butylairiinobisnor-2o(22) -cholen mit etwa ij Moläquivalenten Ozon und Spaltung des Ozonids gewonnen werden, wobei 3-Acetoxy-22-di-n-butylaminobisnor-2o(22)-cholen durch Erhitzen von 3-Acetoxybisnorcholan-22-al mit einem kleinen Überschuß von Di-n-butylamin dargestellt wurde.
C. 3-Methoxypregnan-2o-onkann durch 0zonisierung von 3-Methoxy-22-dicyclohexylaminobisnor-2o(22)-cholen mit etwa ij Moläquivalenten Ozon und Spaltung des Ozonids gewonnen werden, wobei 3-Methoxy-22-dicyclohexylaminobisnor-2o(22)-cholen durch Erhitzen von 3-Methoxybisnorcholan-22-al mit einem kleinen Überschuß von Dicyclohexylamin dargestellt wurde.
D. 3-Oxypregnan-2o-on kann durch Ozonisierung von 3-Oxy-22-pyrrolidinobisnor-2o(22)-cholen mit etwa ij Moläquivalenten Ozon. und Spaltung des Ozonids gewonnen werden, wobei 3-Oxy-22-pyrrolidinobisnor-2o(22)-cholen durch Erhitzen von 3-Oxybisnorcholan-22-al mit einem kleinen Überschuß von Pyrrolidin dargestellt wurde.
E. Pregnan-3, 2o-dinonkann durch Ozonisierung von 3-Keto=22-tetrahydrochinolinobisnor-2o(22.)-cholenmit etwa ij Moläquivalenten Ozon und Spaltung des so gebildeten Ozonids gewonnen werden, wobei 3-Keto-22-tetrahydrochinolinobisnor-2o(22)-cholen durch Erhitzen von 3-Ketobisnorcholan-22-al mit einem kleinen Überschuß von Tetrahydrochinolin dargestellt wurde.
F. 3-Butyroxy-5-pregnan-2a-on kann durch Ozonisierung von 3-Butyroxy-22-oxazohdinobisnor-5, 20(22)-choladien mit etwa ij Mol Ozon bei etwa o bis - 30° und Spaltung des so gebildeten 20(22)-Ozonides gewonnen werden, wobei 3-n-Butyroxy-22-oxazoIidinobisnor-5, 20(22)-choladien durch Erhitzen von 3-n-Butyroxybisnor-5-cholen-22-al mit einem kleinen Überschuß von Oxazolidin dargestellt wurde.
G. 3-Isopropoxy-5-pregnen-2o-on kann durch Ozonisierung von 3-Isopropoxy-22-N-methylbenzylaminobisnor-5, 20(22)-choladien mit etwa ij Moläquivalenten Ozon bei etwa o bis - 30° und Spaltuilg des so gebildeten 20(22)-Ozonides gewonnen werden, wobei 3-Isopropyloxy-22-N-methylbenzylaminobisnor-5, 20 (22)-choladien durch Erhitzen von 3-Isopropyloxybisnor-5-cholen-22-al mit einem kleinen Überschuß von N-methylbenzylamin dargestellt wurde.
H. Das Maleinsäuredimethylesteradduct des 5, 7-Pregnadien-2o-ons kann durch Ozonisierung des Maleinsäuredimethylesteradducts des 22-Dibenzylaminobisnor-5, 7, 20(22)-cholatriens mit etwa ij Moläquivalenten.Ozon bei etwa o bis - 3o° und Spaltung des so gebildeten 2o(z2)-Ozonids gewonnen werden, wobei das Maleinsäuredimethylesteradduct des 22-Dibenzylaminobisnor-5, 7"20(22)-cholatriens -durch Erhitzen des Maleinsäuredimethylesteradducts des Bisnor-5, 7-choladien-22-als mit einem kleinen Überschuß von Dibenzylamin dargestellt wurde.
I. Das 1Vlaleinsäureanhydridadductdes 3-Acetoxy-5, 7-pregnadien-2o-ons kann durch Ozonisierung des Maleinsäureanhydridadducts des 3-Acetoxy-22-diäthanolaminobisnor -5, 7, 2o(22)-cholatriens mit etwa i,i Mol äquivalenten Ozon bei etwa o bis - 30° und Spaltung des so gebildeten 2o(22)-Ozonids gewonnen werden, wobei das Maleinsäureanhydridadduct des 3-Acetoxy-22-diäthanolaminobisnor-5, 7, 2o(22)-cholatriensdurch Erhitzen von 3-Acetoxybisnor-5, 7-choladien-22-al mit einem kleinen Übersc@uß von Diäthanolamin dargestellt wurde.
J. Das Maleinsäureanhydridadduct des 5, 7-Pregnadien-3, 2o-dions kann durch Ozonisierung des Maleinsäureanhydridadducts des 3-Keto-22-morpholinobisnor-5, 7, 2o(22)-cholatriens mit etwa i,i Moläquivalenten Ozon bei etwa o bis - 30° und Spaltung des so gebildeten 2o(22)-Ozonids gewonnen werden, wobei das Maleinsäureanhydridadduct des 3-Keto-22-mor-= pholinobisnor-5, 7, 2o(22)-cholatriens durch Erhitzen des Maleinsäureanhydridadducts des 3-Ketobisnor-5, 7-cholatrien-22-als mit einem kleinen Überschuß von Morpholin dargestellt wurde.
K. Das Maleinsäuredimethylesteradduct des 3-Propionoxy-5, 7, 9-pregnatrien-2o-ons kann durch Ozonisierüng des Maleinsäuredimethylesteradducts des 3-Propionoxy-22-piperidinobisnor-5, 7, 9, 2o(22)-cholatetraens mit etwa i,i Moläquivalenten Ozon bei etwa o bis - 30° und Spaltung des so gebildeten 7,o(22)-Ozonids gewonnen werden, wobei das Maleinsäuredimethylesteradduct des 3-Propionoxy-22-piperidinobisnor-5, 7, 9, 2o (22)-cholatetraens durch Erhitzen von 3-Propionoxybisnor- 5, 7, 9-cholatrien-22-al mit einem kleinen Überschuß von Piperidin dargestellt wurde.
L. Das Maleinsäuredimethylesteradduct des 3-Acetoxy-9, II-oxydo-5, 7-pregnadien-2o-ons kann durch Ozonisierung des Maleinsäuredimethylesteradducts des 3-Acetoxy-9, ii-oxydo-22-N-methylanilinobisnor-5, 7, 2o(22)-cholatriens mit etwa i,i Moläquivalenten Ozon bei etwa o bis - 30° und Spaltung des so gebildeten 20(22)-Ozonids gewonnen werden, wobei das Maleinsäuredimethylesteradduct des 3-Acetoxy-9, ii-oxydo-22 - N-methylanilinobisnor - 5, 7, 2o(22) - cholatriens durch Erhitzen des Maleinsäuredimethylesteradducts des 3-Acetoxy-9, ii-oxydobisnor-5, 7-choladien-22-als mit einem kleinen Überschuß von N-Methylanilin dargestellt würde.
Bekanntlich können 2o-Ketosteroide aus den entsprechenden 22-Aldehyden über die 22-Enolester, deren Ozonisierung und anschließende Zerlegung der Ozonide gewonnen werden. Es ist bekannt, daß bei dieser Synthese ölige, schwer zu reinigende Reaktionsgemische in den Zwischenstufen auftreten. Beim Arbeiten über die Enamine gemäß der Erfindung treten solche Schwierigkeiten nicht auf, da die Enamine leicht zu reinigende gut kristallisierbare Verbindungen darstellen, so daß dieses Verfahren der älteren Arbeitsweise überlegen ist. Enamine und ihre Darstellung, entsprechend der ersten Stufe dieses Verfahrens, sowie ihre tautomeren Gleichgewichte sind an sich bekannt. Dagegen ist der Vorschlag neu, durch Ozonisierung und anschließende Hydrolyse aus Enaminen die nächstniedrigeren Caxbonylverbindungen zu gewinnen.
Es wurde weiterhin vorgeschlagen, das nach dem vorliegenden Verfahren herstellbare Progesteron aus Steroidsapogeninen darzustellen. Dabei geht man von schwierig zu beschaffenden Drogen der tropischen Zone aus, welche stets nur in kleinen Mengen zur Verfügung stehen. Die Herstellung von Progesteron nach dem Vorschlag der Erfindung weist demgegenüber den Vorteil auf, nicht an eine solch enge Rohstoffbasis gebunden zu sein.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 2o-Ketopregnanen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Bisnorcholan-22-aldehyd in bekannter Weise mit einem sekundären Amin erhitzt, die 2o(22) ständige Doppelbindung des erhaltenen in 2o(22)-Stellung ungesättigten 22-Tertiäraminobisnorcholans in bekannter Weise ozonisiert und das erhaltene Ozonid in bekannter Weise gespalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Bisnorcholan-22-aldehyd 3-Ketobisnor-q.-cholen-22-al, 3-Oxybisnor-5-cholen-22-al, ein 3-Acyloxybisnor-5-cholen-22-al oder 3-Acetoxybisnor-5-cholen-22-al verwendet wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 69, 1936, S. 2io6 ff.