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Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung polycyclischer chemischer Verbindungen, die ein Kohlenstoffskelett enthalten, das dem der Steroide verwandt ist.
In den vergangenen 20 Jahren waren viele Untersuchungen mit der Synthese der Steroide beschäftigt, einer Gruppe von Substanzen, die für die Medizin von grosser Wichtigkeit ist. Die meisten der industriellen Forschungen waren auf ihre Teilsynthese aus natürlich vorkommenden Steroiden, die leicht als Ausgangsmaterialien verfügbar sind, und die Herstellung von Analogen und Derivaten durch Abänderung der in der Natur gefundenen Steroidstrukturen, gerichtet. Es kamen einige Totalsynthesen der Steroide von grossem Scharfsinn und akademischem Verdienst zustande, aber es waren zahlenmässig relativ wenige und im Anwendungsbereich beschränkte. Typisch für diese Synthesen ist die grosse Zahl der Einzelstufen, die nötig sind, hauptsächlich wegen der offenkundigen Unübersichtlichkeit, die die Stereochemie einschliesst.
Viele der Einzelstufen, die bei solchen Synthesen benutzt wurden, verwendeten bekannte Reaktionen unter Standardbedingungen, und in erster Linie ist wesentlich die Wahl des Ausgangsmaterials, welcher die Anwendung einer Kombination von Stufen in einer bestimmten Reihenfolge folgt, dass ein neues Erfindungskonzept gefunden wird ; jedoch ist die Zahl der alternativen Stufen und Stufenkombinationen, die dem Steroidchemiker verfügbar sind, so gross, dass, wenn er einmal die Gesamtanlage einer erfolgreichen Mehrstufensynthese sieht, es ihm oft auf Grund seines Fachwissens möglich ist, Zwischenprodukte bei der Synthese auf solche Weise abzuändern, dass andere Steroide oder Steroidanaloge erreicht werden.
Solch eine Abänderung, obgleich auf einem besonderen Zwischenprodukt beruhend, nimmt folglich die Anregung von der Gesamtanlage, die durch die ursprüngliche erfinderische Reihenfolge gezeigt wird, wobei Endprodukte erhalten werden, die mit denen der ursprünglichen Synthesen gleich oder davon verschieden sind.
Es verhält sich also so, dass die insgesamt erfinderische Konzeption einer erfolgreichen mehrstufigen Steroidsynthese in jede neue Stufe der Synthese einen Schritt an erfinderischem Verdienst einbringt, unabhängig von und in Unterstützung zu irgendeiner erfinderischen Konzeption, welche diese besondere Stufe für sich, getrennt von den andern Stufen, aufweist. Die vorliegende Erfindung betrifft eine besondere Stufe bei einer neuen Totalsynthese von Steroiden.
Es wurde ein neuer Weg zur Totalsynthese von Steroidhormonen gefunden, der eine Anzahl von wertvollen Merkmalen besitzt. Dieser Weg hat den Vorteil, dass die zur Bildung des Ringsystems eines Steroids wesentlichen Kohlenstoffatome bereits alle bei einer frühen Stufe der Synthese vorhanden sind, wobei die frühe Skelettbildung bei der Ausführung einer hochstereospezifischen Synthese mithilft. So wird eine eckständige Methylgruppe, gebunden in 13-Stellung in dem Steroidmolekül in einer frühen Stufe erzeugt, wobei die Bildung eines ungünstigen Verhältnisses von Stereoisomeren vermieden wird, die allgemein auftritt, wenn versucht wird, diese Methylgruppe in einer späteren Stufe einzuführen. Nach diesem neuen Weg können analoge Hormone leichter hergestellt werden, die nicht oder bestenfalls nicht ohne ernsthafte Schwierigkeiten aus natürlichen Steroiden verfügbar sind.
So wurde ein Weg zur Darstellung von Steroiden verschiedener Arten geschaffen, die einen Sauerstoffsubstituenten in der 11-Stellung haben ; ferner ermöglicht der neue Weg die Synthese von Steroiden, die eine Vielzahl von Substituenten in der 3-Stellung haben. Der neue Weg macht ebenso die Herstellung von homologen Steroiden möglich, die grössere eckständige Gruppen als Methyl in der 13-Stellung haben.
Letztlich schafft der Weg neue Totalsynthesen von Östron und Östradiol, zwei wertvollen therapeutischen Substanzen. Diese können durch die neuen Synthesen leicht mit guter Gesamtausbeute und über eine wesentlich geringere Anzahl von Stufen als bei den bisher bekannten Totalsynthesen notwendig war, erhalten werden. Der neue Weg wird in der folgenden Totalsynthese von Östron gezeigt, wobei die Ziffern sich auf die dargestellte Strukturformel beziehen.
Die bekannte Verbindung 3- (m-Methoxyphenyl)-propan-l-ol (I) wird in das entsprechende Bromid (II) umgewandelt, welches mit Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak oder andern geeigneten Lösungsmitteln zum Acetylen (III) kondensiert wird. Diese Verbindung, deren acetylenisches Wasserstoffatom
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reaktiv ist, wird der Mannich-Reaktion unterworfen, wobei mittels Formaldehyds (oder eines Formaldehyd- polymerisats) und Diäthylamins das acetylenische Amin (IV) erhalten wird.
Die nächste Stufe ist die Hydratisierung der Acetylenbindung unter geeigneten Bedingungen, bei- spielsweise mit wässerigem Quecksilber-II-sulfat und Schwefelsäure, zum 3-Ketoamin (V). Dieses
3-Ketoamin, welches leicht, sogar bei Destillation, Diäthylamin abspaltet, sein Spaltprodukt, das Vinyl- keton (VI), oder ein Gemisch von beiden wird mit 2-Methylcyclohexan-I, 3-dion (VII) unter Rückfluss in Benzol, das Pyridin enthält, kondensiert. Das Produkt dieser Michael-Kondensation ist das dicyclische
Triketon (VIII), welches das ganze Kohlenstoffskelett eines 19-Nor-D-homo-steroids enthält.
Durch
Kochen dieses Triketons am Rückfluss in Xylol in Gegenwart von Triäthylammoniumbenzoat als Katalysator wird eine innere Aldolkondensation und Dehydratisierung bewirkt, wobei sich das tricyclische Diketon (IX) bildet, das im neugebildeten Ring, welcher dem Ring C bei der 8 (14)-Stellung des Endsteroids entspricht, eine Doppelbindung aufweist. Dieses tricyclische Diketon ist ein Gemisch von Enantiomeren, wobei nun bei C13 ein asymmetrisches Zentrum vorhanden ist. Es wird nur die 13ss-Verbindung beschrieben, obgleich natürlich das Gemisch (sowie auch die im folgenden beschriebenen Verbindungen) eine gleiche Menge der 13oc-Verbindung enthält ; die Aufarbeitung zur Bildung eines 13ss-Enantiomers kann bei irgendeiner geeigneten Stufe durchgeführt werden.
Bei der katalytischen Hydrierung des tricyclischen Diketongemisches wird der Ring C abgesättigt und es wird ein öliges Gemisch reduzierter tricyclischer Diketone (X), in welchen zwei weitere asymmetrische Zentren als Cs und 4 aufscheinen, erhalten. Nun folgt die Cyclodehydratisierung dieses Gemisches mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur, wobei der Ring B gebildet wird und sich das tetracyclische Keton (XI) ergibt. Dieses Keton, das mit 51% Ausbeute aus dem Diketon (IX) erhalten wird, ist (¯)-D-homo-9(11)-dehydro-östron-methyläther und weist bei Cs und C die richtige stereochemische Konfiguration auf.
Die Reduktion des Ketons (XI) mit Kalium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak ergibt ()-D-homo-östradiol-methyläther (XII), der ein viertes asymmetrisches Zentrum bei Cg (wobei der eingeführte Wasserstoff wieder stereochemisch der D-homo-östron-reihe entspricht) und ein fünftes Zentrum bei Zea enthält. Durch Oxydation mit Bromsäure in Aceton wird derDioläther (XII) in ()-D-homo- östron-methyläther (XIII) umgewandelt. Schliesslich wird, wenn der Ketoäther (XIII) mit Benzaldehyd in Gegenwart einer Base kondensiert wird, ein Benzylidenderlvat (XIV) erhalten, das identisch ist mit der Substanz, die nach Johnson und Mitarbeitern J. Am. Chem.
Soc. 74,2832 (1952), durch Ozonolyse zu Homomarrianolsäure-methyläther, Pyrolyse des Bleisalzes dieser Säure und Desmethylierung zu Östron (XV) umgesetzt wurde. Östron kann leicht zu Östradiol (XVI) reduziert werden.
In einer Variante zu dieser Synthese wird das Diketon (IX) mit Natriumborhydrid behandelt, um die Ketogruppe in die 17a-Stellung (Steroid-Zählung) zu reduzieren, eine selektive Methode für diese Stellung, während die andere Ketogruppe unberührt bleibt ; der resultierende Ketoalkohol (XVII) wird mit Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert, eine Methode, die für die Einführung eines Wasserstoffs in C14-trans-Stel- lung zu dem eckständigen Substituenten in Cg-StelIung (XVII) als stereospezifisch zu betrachten ist ;
der reduzierte Ketoalkohol (XVIII) wird unter Verwendung von Chromtrioxyd in organischem Medium oxydiert und ergibt ein kristallines Diketon (Xa), das anschliessend durch methanolische Chlorwasserstoffsäure zu demselben tetracyclischen Keton (XI) umgewandelt wird, wie es aus dem Diketon (X) erhalten wurde.
Es wurde ferner gefunden, dass ähnliche Reaktionsfolgen durchgeführt werden können, in welchen statt 2-Methylcyclohexan-1, 3-dion (VII) das entsprechende Cyclopentanderivat (XXV) verwendet wird, um das dicyclische Triketon-Michael-Addukt (XXVI) zu bilden, welches das ganze Kohlenstoffskelett
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Herstellung von reduzierten tricyclischen Diketonen (X) und (XXXVIII) und des Ketoalkohols (XVII), welche wichtige Zwischenprodukte bei den Synthesen sind.
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in welcher Ar eine Arylgruppe ist, welche wenigstens eine unsubstituierte o-Stellung besitzt, jede Gruppe R Wasserstoff oder ein organischer Rest, RI eine Alkylgruppe, Q eine gegebenenfalls substituierte Methylen-
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oder Äthylengruppe, Y eine Carbonyl-oder Hydroxymethylengruppe oder eine abgewandelte Gruppe, welche in eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe übergeführt werden kann, ist, wobei Rl und der Wasserstoff an der Verbindung zwischen den Ringen sich in trans-Stellung zueinander befinden, besteht darin, dass die entsprechende Dehydroverbindung der allgemeinen Formel
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an ihrer Doppelbindung unter Einführung von Wasserstoff in 14-trans-Stellung zu der Gruppe RI reduziert wird und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in die entsprechende Y-Carbonyl- oder Hydroxymethylenverbindung übergeführt wird.
Die Gruppe RI, welche bei einer Steroidsynthese unter Benutzung der erfindungsgemäss hersgestellten Verbindungen schliesslich den eckständigen Substituenten in der 13-Stellung bildet, ist eine Alkylgruppe und hat vorzugsweise weniger als 10 oder allgemein weniger als 20 Kohlenstoffatome ; sie kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe sein. Eine Alkylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen ist demgemäss sehr geeignet. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffgruppe, kann aber ebenso eine durch andere geeignete Gruppen substituierte Gruppe sein.
Bei den Produkten steht das Wasserstoffatom das als H in der Formel (XXII) gezeigt ist, in transStellung zu der Gruppe RI. Dies ermöglicht die Weiterführung der Synthese so wie es oben ausgeführt
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diol hat. Wenn RI in ss-Stellung ist und das gezeigte Wasserstoffatom H in ex-Stellung ist, haben die Verbindungen eine dem natürlichen Ostron und Östradiol an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen 13 und 14, die die Brücke zwischen den Ringen C und D bilden, entsprechende stereochemische Konfiguration.
Das 13ss-, 14CL-Enantiomer wird bei der Synthese in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form mit dem 130!-, 145-Enantiomer erhalten, von welchem es durch ein geeignetes Lösungsverfahren getrennt werden kann.
Wenn eine oder beide R-Gruppen in einer Gruppe C (R) 2 ein organischer Substituent ist, so wie beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder eine andere Alkylgruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, können Steroide mit 6 und 7 Alkylgruppen oder andern organischen Substituenten unter Verwendung der Verbindungen hergestellt werden. Vorzugsweise ist jede Gruppe R Wasserstoff.
Die Gruppe Ar muss schliesslich eine o-Stellung frei von Substituenten haben, so dass die Cyclodehydratisierung zur Bildung des Ringes B durchgeführt werden kann. Dies ist so zu verstehen, dass für die Herstellung eines Steroids die Arylgruppe keine andern benachbarten Substituenten enthalten darf, die die Cyclodehydratisierung unmöglich machen würden. Die Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, die frei von Substituenten sein kann. Sie kann auch einen oder mehrere Substituenten enthalten.
Vorzugsweise enthält sie einen weiteren Substituenten in der 3-Stellung (d. h. die Stellung 3, sowohl hinsichtlich der C (R) ;-Gruppe als auch bezüglich der Zählung der Kohlenstoffatome in der Endsteroidstruktur). Dieser 3-Substituent ist geeigneterweise eine Hydroxy-, Acyloxy- (beispielsweise Acetoxy-), Alkoxy- (beispielsweise Methoxy-), Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino- (beispielsweise Diäthylamino-) gruppe.
Es wurde gefunden, dass die leichte Durchführung des B-Ringschlusses der Produkte der Erfindung zur Bildung von tetracyclische Verbindungen beeinflusst wird durch die Natur des Substituenten, der in der Gruppe Ar vorhanden ist, und dass die nachfolgende Cyclisierung leichter durchzuführen ist, wenn die Gruppe Ar entweder in der m-Stellung oder anderswo einen Substituenten enthält, welcher die o-Stellung aktiviert, über welche die Cyclisierung abläuft. Wo eine Verbindung direkt für den B-Ringschluss verwendet wird, wird es in der Praxis eine solche sein, die einen derartigen Substituenten enthält.
Jene Substituenten, die den nachfolgenden B-Ringschluss leicht herbeiführen, sind m-Substituenten (in p-Stellung zur Stelle des Ringschlusses), welche Gruppen sind, die in elektrophiler aromatischer Substitution einen aromatischen Ring aktivieren und vorherrschend o-und p-dirigierend sind ; beispielsweise eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe.
Sofern die Gruppe Q eine Äthylengruppe ist, sind die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen Zwischenprodukte zur Herstellung der D-homo-steroide, und sofern Q eine Methylengruppe ist, sind die Produkte Zwischenprodukte für die richtigen Steroide, die einen Cyclopentanring als D-Ring haben. Die Gruppe Y kann eine Carbonyl- oder eine Hydromethylengruppe, wie dies bei den Diketonen (X) und (XXXVIII) und dem Ketoalkohol (XVIII) ausgeführt wurde, sein. Wahlweise kann die Gruppe Y
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eine Derivatgruppe sein, die in eine dieser Gruppen umgewandelt werden kann. So kann Y eine ketaly- sierte Carbonylgruppe sein, beispielsweise eine Äthylendioxymethylengruppe =C= (OCH2) 2 oder eine acylierte Hydroxymethylengruppe, beispielsweise eine Acetoxymethylengruppe =CHOAc.
Mit Vorzug wird katalytische Hydrierung bei dem Verfahren angewandt. Es wurde gefunden, dass, wenn Sauerstoff und ein Palladium-Holzkohle-Katalysator verwendet wird, der Wasserstoff hauptsäch- lich in 14-Stellung in die trans-Konfiguration zu der Gruppe Rl eingeführt wird. Gleichgültig, durch welchen Mechanismus der Wasserstoff bei dem das andere Ende der Äthylenbrücke bildenden Kohlen- stoff eingeführt wird, kann später durch Behandlung mit einer Säure oder Base die stabilste Konfiguration aufgesucht werden, die trans-Position zu dem andern, neu eingeführten Wasserstoff, u. zw. durch Gleich- gewichtsreaktion über Keto-Enol-Tautomerie mit der benachbarten Ketogruppe. So kann das zweite Wasserstoffatom in ss-Stellung gebracht werden, wenn das erste in a-Stellung ist.
Obgleich die Konfiguration des an der 8-Stellung (Steroidbezeichnungsweise) in Formel (X) haftenden Wasserstoffs ungewiss ist, ist dies von keiner Bedeutung, da dessen Gegenwart in der ss-Konfiguration in späteren Stufen der Steroidsynthese sichergestellt werden kann.
In einigen Fällen kann die Reduktion unter Verwendung von Lithium in verflüssigtem Ammoniak, wie in Beispiel 2 nachfolgend beschrieben, ausgeführt werden.
Verbindungen der Struktur (XXII) können dann, wenn Y eine Carbonylgruppe ist, durch Oxydation von Verbindungen, in welchen Y eine Hydroxymethylengruppe ist, und die ansonsten dem Endprodukt entsprechen, erhalten werden. Zum Beispiel kann mit Chromsäure oxydiert werden.
Die gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen sind zweckvoll bei der oben beschriebenen Totalsynthese von Steroiden.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen sich die Infrarotabsorptiondaten auf die Stellung der Maxima in cm- und die Ultraviolettabsorptionsdaten sich auf die Stellung der Maxima in mai beziehen, wobei die Werte in Klammern die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen ausdrücken. Ausgangsmaterialien sind vor allem in der franz. Patentschrift Nr. 1. 279. 277 beschrieben.
Beispiel 1 : 2 g 5- [2'- (m-Methoxyphenyl)-äthyl]-9-methyl-A ''-oktalin-l, 6-dion (IX, ein racemisches Gemisch der Enantiomere) in 50 ml Äthanol wurden mit 0, 6 g palladisierter Holzkohle unter Wasserstoff 5 h lang geschüttelt ; die Wasserstoffzugabe wurde beendet, als die theoretische Menge absorbiert war.
Der Katalysator wurde entfernt und die Lösung zu einem Harz eingedampft, das aus gemischten rohen Stereoisomeren des reduzierten Diketons 5- [2'- (m-Methoxyphenyl)-äthyl]-9-methyl-transdekalin-l, 6-dion (X) bestand.
Beispiel 2 : 2, 8 g Ketoalkohol 5-[2'-(m-Methoxyphenyl)-äthyl]-9-methyl-6-oxo-#5,10-oktal-1-ol (XVII) in 30 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren zu 350 mg Lithium in 300 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Das Gemisch wurde weiter 5 min gerührt und Natriumnitrit bis zum Verschwinden der blauen
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Beispiel 3 : Das Gesamtprodukt von Beispiel 2 (XVIII) wurde in 30 ml Pyridin aufgenommen, es wurden 4 g Chromtrioxyd in 40 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Dann wurde Wasser zugegeben, das Gemisch mit Äther-Benzol extrahiert und die Extrakte gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus Äther und aus Petroläther-Äthylacetat umkristallisiert.
Es wurden so 1, 72 g Diketon 5-[2'-(m-Methoxyphenyl)-äthyl]-9-methyl-trans-
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die Bruttoformel CHO erfordert 76, 4% C und 8, 4% H).
Beispiel 4 : 3 g des tricyclischen Diketons 9-Methyl-5-(2'-phenyläthyl)-#5,10-oktalin-1,6-dion wurden in 75 ml Äthanol gelöst und es wurden 0, 9 g 10%ige palladisierte Holzkohle zugegeben ; das Gemisch wurde dann in Wasserstoff geschüttelt bis 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert worden war. Das Produkt wurde aus einem Gemisch eines Harzes isoliert, welches im 300 ml Äthanol aufgenommen wurde, das 3 ml 20%ige Schwefelsäure enthielt, und 2 h lang zur sicheren Einstellung des Gleichgewichtes in der 5-Stellung unter Rückfluss gekocht. Nach Bearbeiten mit und Umkristallisieren aus Äthanol wurden 1, 7 g Diketon
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absorption 1705.
Beispiel 5 : 0, 95 g äthylenisches Diketon 4-[2'-(m-Methoxyphenyl)-äthyl]-8-methyl-5,6,7,8-tetra- hydro-indan-l, 5-dion in 40 ml Äthanol wurden unter Verwendung von 0, 2 g eines Katalysators aus 10% palladisierter Holzkohle bei athmosphärischem Druck hydriert ; die berechnete Menge Wasserstoff wurde in 10 h aufgenommen. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels blieben 0, 88 g eines farblosen Harzes, des rohen gesättigten Diketons 4- [2'- (m-Methoxyphenyl)-äthyl]-8-methyl-trans-hexahydro- indan-1,5-dion zurück; Ultraviolettabsorption: 277,270 (1600,1700).
Beispiel 6 : 0, 91 g äthylenischer Ketoalkohol 4- [2'- (m-Methoxyphenyl)-äthyl]-8-methyl-5-oxo- 5, 6, 7, 8-tetrahydro-indan-l-ol wurden in 30 ml Äthanol gelöst und 0, 3 g 10% ige Palladiumholzkohle als Katalysator zugegeben. Das Gemisch wurde in Wasserstoff unter atmosphärischem Druck geschüttelt ; die theoretische Menge Wasserstoff zur Sättigung der Doppelbindung wurde in 8 h aufgenommen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein Harz
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Beispiel 7 : 0, 815 g gesättigter Ketoalkohol von Beispiel 6, in 25 m1 Pyridin gelöst, wurden in Eis gekühlt und auskristallisiert, hierauf wurde 0, 815 g Chromtrioxyd allmählich unter Rühren unter Stickstoff zugegeben.
Das Gemisch wurde 20 h bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit 20 ml Äthylacetat verdünnt. Das braune Gemisch wurde durch eine kurze Aluminiumkolonne, die mit Äthylacetat benetzt war, abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat entfernt, wonach als gummiartiger Rückstand 0, 77 g rohes 4-[2'-(m-Methoxyphenyl)-äthyl]-8-methyl-trans-hexahydro-indan-1,6-dion, mit einer Infrarot-
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:Gemisch wurde 15 min gerührt und die blaue Farbe dann durch Zugabe von festem Natriumnitrit entfernt. Nach Bearbeitung des Produkts auf üblichem Wege mit Äther ergab sich ein Harz, welches nach Zugabe von Äthanol kristallisierte. Umkristallisieren aus Methanol ergab 4, 5 g reduziertes Ketal 1, 1-Äthylen-
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1700,1190, 750,700.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen der allgeinen Formel
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in welcher Ar eine Arylgruppe ist, welche mindestens eine unsubstituierte o-Stellung besitzt, jede Gruppe R Wasserstoff oder ein organischer Rest, Rl eine Alkylgruppe, Q eine gegebenenfalls substituierte Methylen-
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besondere neuer Verbindungen dieser Gruppe, in denen Ar ein in beiden o-Stellungen unsubstituierter Phenylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Dehydroverbindung der allgemeinen Formel
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worin Ar, R, R, Y und Q obige Bedeutung haben, an ihrer Doppelbindung unter Einführung von Wasserstoff in der 14-Stellung in trans-Stellung zu der Gruppe Rl,
reduziert wird und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in die entsprechende C17-Carbonyl- oder Hydroxymethylenverbindung übergeführt wird.