Verfahren zur Herstellung tetracyklischer Ketone Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung tetracyklischer Ketone, die sich auf Steroide beziehen.
In den vergangenen 20 Jahren waren viele Untersu chungen mit der Synthese der Steroide beschäftigt, einer Gruppe von Substanzen, die für die Medizin von grosser Wichtigkeit ist.
Die meisten der industriellen Forschungen waren auf ihre Teil-Synthese aus natürlich vorkommenden Steroi- den, die leicht als Ausgangsmaterialien verfügbar sind und die Herstellung von Analogen und Derivaten durch Abänderung der in der Natur gefundenen Steroid-Struk- turen, gerichtet. Es kamen einige Totalsynthesen der Steroide von grossem Scharfsinn und !akademischem Verdienst zustande, aber es waren zahlenmässig relativ wenige und im Anwendungsbereich beschränkte.
Typisch für diese Synthesen ist die grosse Zahl der Ein zelstufen, die nötig sind, hauptsächlich wegen der offen kundigen Unübersichtlichkeit, die die Stereochemie ein- schliesst. Viele der Einzelstufen, die bei solchen Synthe sen benutzt wurden, verwenden bekannte Reaktionen unter Standardbedingungen und in erster Linie ist es wesentlich in der Wahl des Ausgangsmaterials, welcher die Anwendung einer Kombination von Stufen in einer bestimmten Reihenfolge folgt, dass ein neues Erfin dungskonzept gefunden wird;
jedoch ist die Zahl der alternativen Stufen und Stufenkombinationen, die dem Steroid=Chemiker verfügbar sind, so gross, dass er, wenn er einmal die Gesamtanlage einer erfolgreichen Mehrstufensynthese sieht, es ihm oft möglich ist durch Anwendung weiteren Scharfsinns Zwischenprodukte bei der Synthese auf solche Weise abzuändern, dass andere Steroide oder Steroidanaloge erreicht werden. Solch eine Abänderung, obgleich auf einem besonderen Zwischen produkt beruhend, nimmt folglich die Anregung von der Gesamtanlage, die durch die ursprüngliche erfinderische Reihenfolge gezeigt wird, wobei die Abänderung in Endprodukten, die gleich oder verschieden sind von denen der ursprünglichen Synthesen, resultiert.
Es verhält sich also so, dass die insgesamt erfinderi sche Konzeption einer erfolgreichen Mehrstufen-Ste- roidsynthese in jede neue Stufe in der Synthese einen Schritt an erfinderischem Verdienst einbringt, unabhän gig von und in Unterstützung zu irgendeiner erfinderi schen Konzeption, welche diese besondere Stufe aufwei sen kann, in Isolierung von anderen Stufen betrachtet. Die vorliegende Erfindung betrifft eine besondere Stufe in einer neuen Totalsynthese von Steroiden.
Ein neuer Weg zur Totalsynthese von Steroidhor- monen wurde gefunden, der eine Anzahl von wertvollen Merkmalen hat. Dieser Weg hat den Vorteil, dass die zur Bildung des Ringsystems eines Steroids wesentlichen Kohlenstoffatome alle in einer frühen Stufe bei der Syn these vorhanden sind, wobei die frühe Skelettbildung bei der Ausführung einer hochstereospezifischen Synthese mithilft.
So wird eine eckständige Methylgruppe gebun-. den in 13-Stellung in dem Steroidmolekül in einer frü hen Stufe erzeugt, wobei die Herstellung eines ungünsti gen Verhältnisses von Stereossom@eren vermieiden wird, die allgemein auftritt, wenn Versuche gemacht werden, diese Methylgruppe in einer späteren Stufe einzuführen.
Mit diesem neuen Weg können analoge Hormone leich ter erreicht wenden, die nicht oder bestenfalls nicht ohne ernsthafte Schwierigkeiten aus Natürlich-Steroiden ver fügbar sind. Der neue Weg ermöglicht die Synthese von Steroiden, die eine Vielzahl von Substituenten in der 3-Stellung haben, und macht so die Herstellung von homologen Steroiden möglich, die eckständige Gruppen, grösser als Methyl in der 13-Stellung haben.
Letztlich schafft der neue Weg eine neue Totalsyn these von Oestron und Oestradiol, zwei wertvollen therapeutischen Substanzen. Diese können leicht durch die neue Synthese mit guter Gesamtausbeute und durch eine effektvoll kleinere Zahl von Stufen erreicht werden als die Gesamtsynthesen bisher verlangt haben. Der neue Weg wird an der folgenden Totalsynthese von Oestron dargestellt, wobei die römischen Ziffern der Zeichnung sich auf die angeführte Strukturformeln be ziehen.
Die bekannte Verbindung 3-m-Methoxyphenylprop- an-l-ol (I) wird zu dem entsprechenden Bzemid (1I) umr gewandelt, welches zur Kondensiatiom mit Natrium acet- ylid, im. flüssigen: Ammoniak :
oder anderen geeigneten Lösungsmittel veranlasst wird, auf diese Weise Acetylen (IH) bildend. Diese Verbindung, deren acetylenisches Wasserstoffatom reaktiv ist, wird der Mannich-Reaktion unterworfen, wobei Formaldehyd (oder ein Formalde- hyd-polymerisat) und Diäthylamin verwendet wird, um das acetylenische Amin (IV) zu ergeben.
Die nächste Stufe ist die Hydratisierung der acetyle- nischen Bindung unter geeigneten Bedingungen, bei spielsweise mit wässerigem Quecksilber-II-sulfat und Schwefelsäure, um das 3-Ketoamin (V) zu ergeben.
Die ses 3-Ketoamin, welches leicht Diäthylamin, sogar bei Destillation ausscheidet, sein Ausscheidungsprodukt Vinylketon (VI) oder ein Gemisch von beiden, wird mit 2-Methylcyklopentan-1,3-dion (XXV) unter Rückfluss mit methanolischer Kaliumhydroxydlösung kondensiert.
Das erhaltene Michael-Addukt (XXVI) wird in trocke- nem Benzol, welches Toluol,p-,sulfonsäume enthält, unter Entfernung von Wasser bei Bildung unter Rückfluss ge halten und ergibt das tetracyklische Keton (XXVII),wel- ches in den 8,9- und 14,
15-Stellungen ungesättigt ist und ein äquimolekulares Gemisch oder Racemat der 13-alfa- und 13-S-Enantiomere ist. Nur die 13-S-Verbindungen werden in der Strukturformel gezeigt.
Die Hydrierung des Ketons (XXVII) unter Verwen dung eines Raney-Nickel-Katalysators von gemässigter Aktivität geht selektiv mit der Bildung von S-Dehy- dro-oestron-methyl-äther (XXVIH) vor sich, wobei das Wasserstoffatom bei der 14-Stellung in trans-Stellung zu der 18-Methylgruppe eingeführt wird.
Die Reduktion von 8-Dehydroketon (XXVIII) mit Kalium in flüssigem Ammoniak und darauffolgender Zugabe von Ammoni- umchlorid ergibt dann 0estradiol-methyläther (XXIX), das anschliessend durch Oxydation mit Chromsäure in -Oestron-methyläther (XXX) umgewandelt wird, der leicht zu -Oestron (XV)
demethyliert werden kann.
Bei der obigen Mehrstufensynthese von Oestron ist das 8-Dehydroketon (XXVIII) ein Schlüsselzwischenpro- dukt.
Es hat sich gezeigt, dass ähnliche Reaktionsreihen unter Verwendung anderer Cyklopetan-1,3-dione er reicht werden könne, welche wenigstens ein Wasserstoff in der 2-Stellung haben, so dass die Entdeckung dieses Weges die Synthese einer grossen Vielfalt von Steroiden und Steroid-Analogen und -Homologen ermöglicht.
Gegenstand des Patentes ist nun das Verfahren zur Herstellung eines tetracyklischen Ketons der Struktur (XXXVI), worin jedes R bei Ring B Wasserstoff oder ein organischer Substituent, R' ein aliphatischer Rest ist und die o-Phenylgruppe substituiert sein kann, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine entspre chende Verbindung der Struktur (XLIIa) selektiv redu- ziert.
Der Rest R', der bei einer Steroidsynthese unter Verwendung der Erzeugnisse des erfindungsgemässen Verfahrens den eckständigen Substituenten der 13-Stel- lung bildet, hat vorzugsweise weniger äs, 10 oder nllge- mleiner weniges als 20 Kohlenstoffatome und kann bei spielsweise eine Methyl-,
Äthyl- oder Isopropyl-Gruppe stein. Eine Alkylgruppe von weniger als 5 Kohlenstoff- iatomen ist sehr geeignet.
Wenn eine oder beide R-Gruppen in einer CRrGrupp.e organische Substituenten isind, z.
B. Meth- yl, Äthyl oder eine andere. igesättigte Alkylgruppe von weniger als 5 Kohlenstoffatomen, können Steroide mit 6- und 7-Alkylgruppen oder anderen organischen Sub- stituenten unter Verwendung der Erzeugnisse des vor liegenden Verfahrens hergestellt werden. Vorzugsweise ist jede Gruppe R Wasserstoff.
Die o-Phenylengruppe enthält vorzugsweise nur einen Substituenten in der m-Stellung zu der CR,- Gruppe und para zu der anderen Stellung, die Teil des benachbarten Ringes ist, d. h.
in 3-Stellung hinsicht lich der Aufzählung der Kohlenstoffatome in einer ent sprechenden Steroidstruktur. Dieser weitere Substituent ist gewöhnlich eine Hydroxy-, Acyloxy- (beispielsweise Acetoxy-), Alkoxy- (beispielsweise Methoxy-), Aralkoxy, Ammo-, Acylamino-,
Monaalkylamino- (oder Dialkyl iaminio- (b:eispielsweis,e Diäthylamino-) Gruppe.
Vorzugsweise wird eine Verbindung, in, welcher Wasserstoff in der 14-Stellung (Steroidaufzählung), als H in ider Struktur (XXXVI) aufgezeigt, ;stereochemisch in Üans-SteRuung zu der Gruppe R1 vowlnegt.
Die Herstellung geeigneter Ausgangsmaterialien für Idas beianspruchte Verfahren. ist in. der britischen Patent schrift Nr. 991592 beschrieben. Die selektive Reduktion der 14,15-äthylenischen Bindung kann durch katalyti sche Hydrierung unter Verwendung einer Katalysator- Lösungsmittelkombination, welcher adäquate Selektivi tät zeigt und Anhalten der Hydrierung, wenn die theore tische Menge Wasserstoff absorbiert wurde, erreicht werden, Lösungsmittel, welche die Selektivität unterstüt zen, sind nicht-protonische Lösungsmittel, d. h.
Lösungsmittel, die keine Wasserstoffionen abspalten, beispielsweise aromatische und aliphatische Kohlenwas- serstoffe und Äther, Benzol, Toluol und Dioxan sind besonders geeignet. Andererseits scheinen protonische Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure und Äthanol im allgemeinen keine Selektivität zu schaffen.
Es hat sich gezeigt, dass ein Raney-Nickel-Katalysa- tor mit gemässigter Aktivität gute Selektivität in einem geeigneten Lösungsmittel schafft und die Einführung von Wasserstoff in der 14,15-Stellung mit der stereoche mischen Stellung trans zur Gruppe R1 zustande bringt. Wenn ein Raney-Nickel-Katalysator von geringer Akti vität verwendet wird, ist die Hydrierung zu langsam.
Andererseits neigt ,ein zu kräftiger Katalysiator dazu, nur geringe Selektivität zu zeigen, und mit dieser kann etwas Sättigung der 8,9-äthylenischen Bindung gleichzeitig mit der Hydrierung der 14,15-Stellung erfolgen. Abwech selnd istein Palladium auf Bariumsulfat oder Palladium auf Calciumcarbonat Katalysator geeignet.
Wo ein be sonderer Hydrierungskatalysator nicht protonisches Lösungsmittel-Kombination sehr langsame Hydrierung ergibt, ist es möglich, das Verfahren ohne bedeutende Verringerung der Selektivität durch Zugabe einer Spur von Äthanol zu dem Hydrierungsgemisch zu beschleuni gen.
Es ist auf einfache Weise festzustellen, ob eine be sondere Katalysator-Lösungsmittelkombination befrie digend ist, wenn man eine Probe-Hydrierung durchführt und bestimmt, ob eine Abänderung im. ider Aufnahme menge von Wasserstoff in der Stufe besteht, in welcher die Sättigung der 14,15-Stellung vollständig sein sollte.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in welchen alle Temperaturen in C angege ben sind und Ultraviolettabsorptionsdaten sich auf die Lage der Maxima in m,u mit Zahlen in Klammern be ziehen, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.
<I>Beispiel 1</I> ( )-8,9,14,15 Dehydro,oestron-imethyläther (XXVII, 1 g) wurde in Dioxan (35 ml) gelöst. Der Lösung wurde Raney-Nickel-Katalysator (ca. 0,5 g) zugegeben, welcher nach dem Verfahren von Pavlio und Atkins., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1471 hergestellt wurde und die Lösung wurde 24 Stunden stehen gelassen, wonach sie als Katalysator nur noch mässig aktiv war.
Die Hydrie rung wurde dann bei Zimmertemperatur und Druck durchgeführt, bis die theoretische Menge Wasserstoff (92 ml) zur Sättigung einer äthylenischen Bindung ab sorbiert wunde. Am Ende dieser ZeiIdauer (5 Stunden) nahm die Geschwindigkeit der Hydrierung merklich ab. Die Verdampfung des Lösungsmittels nach Entfernen des Katalysators ergab ein Harz, welches schnell kristal lisierte.
Einmalige Umkristallisierung aus Äthanol ergab rohen ( )-8,9-Dehydro-östron-methyläther (XXVIII, 0,69 g), Schmelzpunkt 110-120 . Ultraviolettabsorp- tion: 278 (14,700), welcher danach wie folgt zu Östron- methyläther umgewandelt wurde.
Der rohe Dehydro-östron-methyläther (Schmelz punkt 110-120 , 0,25 g) wunde in Tetnahydmofuran (15 ml) gelöst und einer Lösung von Kalium (0,1 g) in flüssigem Ammoniak (70 ml) zugegeben. Weiteres Kalium (0,3 g) wurde der gerührten Lösung während 5 Minuten zugegeben, wonach die Lösung 1 Stunde ge- ,rührt wurde.
Dann wurde Am@monmum-chlorid (2 g) zugegeben, danach, wenn die blaue Farbe verschwunden war, Wasser (50 ml). Das Gemisch wurde mit Äther ex trahiert und die gewaschenen und getrockneten Extrakte zu einem Harz verdampft, welches nicht zum Kristalli- sieren veranlasst werden konnte.
Diese Substanz war roher ( )-Östradiol-methyläther (XXIX): Er wurde in Aceton (30 ml) gelöst und 8N-Chromsäure (0,3 ml) tropfenweise der gerührten Lösung zugegeben, nach 1 Minute folgte die Zugabe von Methanol (5 ml). Die grösste Menge des Lösungsmittels wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, Wasser (50 ml) zugegeben und das Produkt mit einem Gemisch gleicher Volumteile Äther und Benzol extrahiert. Die gewaschenen und ge trockneten Extrakte wurden verdampft und der Rück stand nach Umkristallisieren aus Äthanol ergab ( )-Östron-methyläther (XXX, 0,114 g), Schmelzpunkt 137-142 .
Eine weitere Reinigung durch Umkristalli- sieren ergab die reine Verbindung, Schmelzpunkt 143-144 , deren Infrarotspektrum gleich war mit dem von (t)-Östron-methyläther, welcher aus natürlichem östron erhalten wurde.
<I>Beispiel 2</I> Tetracyklisches Dien ( )-8,9,14,15-Dehydro- 18-homo-östron-methyläther (2 g) wurde in Dioxan (50 ml), welches Raney-Nickel (ca. 0,5 g) mässiger Akti vität enthielt, gelöst und mit Wasserstoff geschüttelt bis 160 ml, die Menge welche seinem Molekulerverhältnis entspricht, absorbiert wurde. Umkristallisieren des iso lierten Produktes aus Methanol ergab ( )-8,9-Dehy- dro-18-homo-östron-methyläther (1,2 g), Schmelzpunkt 1l0-125 :
Ultraviolettabsorption: 280 (13,200).
<I>Beispiel 3</I> ( )-8,9,14,15-Dehydro-18,18@bishomo-östron meth- yläther (2 g) in Dioxan (50 ml) wurde mit einem frisch hergestellten, aber mässig ,aktivem Raney@Nickel@Kataly- sator (ca. 0,5 ,g) in Wasserstoff bei ;atmosphärischem Druck geschüttelt.
Wenn nach einigen Stunden die theo retische Menge Wasserstoff zur Halbhydrierung (160 ml) absorbiert wurde, wurde der Raney-Nickel-Ka- talvsator abgefiltert und das Lösungsmittel durch Ver- dampfen entfernt. Das zurückbleibende Harz wurde in Methanol umkristallisiert und ergab ( )-18,18-Bisho- mo-S-dehydro-östron-methyläther (1,2 g), Schmelzpunkt 85-100 , Ultraviolettabsorption 280 (11,800).
<I>Beispiel 4</I> ( )-8,9,14,15-Dehydro-östron-methyläther (XXVII, 1 g) in Benzol (35 ml) wurde mit 10 % Palladium auf Bariumsulfat Katalysator (0,3 g) in Gegenwart von Was serstoff bei atmosphärischem Druck geschüttelt bis 90 ml Wasserstoff absorbiert wurde.
Am Ende der Zeit dauer (11/2 Stunden) erfolgte der Ablauf der Hydrierung langsamer. Das Gemisch wurde gefiltent und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein Harz zurückblieb, welches fest wurde und nach Umkristallisieren aus Äthanol ( )-8,9-Dehydro-östron-methyläther (XXX- VIII, 0,68 g), Schmelzpunkt 110-120 Ultraviolettab- sorption 278 (13,200) ergab.
Gleiche Resultate wurden erhalten, wenn ein 2 o/oiger Palladium auf Calciumcarbonat-Katalysator verwendet wurde und die Hydrierung wurde beendet, wenn die theoretische Menge zur Sättigung einer äthylenischen Bindung absorbiert wurde.
<I>Beispiel 5</I> ( )-8,9,14,15-Dehydro-östronacetat (0,05 g, erhal ten durch Acetylierung von 8,9,14,15-Dehydro-östron unter Verwendung von Pyridin und Essi,Bsäureanhydrid) in Benzol (15 ml) wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung eines 10 o/oigen palladisierten Holz- kohlen-Katalysators hydriert.
Die Hydrierung lief merk lich langsamer ab, nachdem die für die Monohydrierung erforderliche Menge Wasserstoff absorbiert war. Der Katalysator wurde dann durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel verdampft, wobei als Rückstand rohes ( )-8,9-Dehydro-östron-acetat zurückblieb.
Das Produkt wurde unmittelbar darauf in Methanol (4 ml) aufgenommen und 3N-Natriumhydroxydlösung (1 ml) zugegeben, das Gemisch 20 Minuten lang ge schüttelt. Ansäuern und Extraktion mit Äther ergaben ein Produkt, welches in Benzol gelöst und durch eine Kolonne mit aktivierter Fuller's Erde durchlaufen ge lassen wurde.
Verdampfen der sich ergebenden Lösung und Umkristallisieren des Rückstandes in Methanol er gab ( )-8,9-Dehydro-östron, Schmelzpunkt 225-227 , Ultraviolettabsorption 278 (15,300).