DE1443084B2

DE1443084B2 - Hydrierte indan-5-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1443084B2
Application number: DE1960S0070441
Authority: DE
Inventors: Herchel Dr. Wayne Pa. Smith (V.StA.); Hughes, Gordon, Alan, Dr., Manchester, Lancashire (Großbritannien)
Original assignee: Smith, Herchel, Dr., Wayne, Pa. (V.StA.)
Priority date: 1959-09-25
Filing date: 1960-09-20
Publication date: 1977-03-10
Also published as: CH409937A; DE1443084A1; GB975595A; SE306317B; CH409953A

Description

worin der Rest Ar eine nicht substituierte oder in 3'-Stellung durch einen Hydroxy-, Methoxy- oder Acetoxyrest substituierte Phenylgruppe ist, jeder Rest R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, R¹ eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe, Y eine Carbonyl-, Äthylendioxymethylen-, Hydroxymethylen- oder Acetoxymethylengruppe ist und der in 8-Stellung befindliche Rest R¹ trans zu dem in 9-Stellung befindlichen Wasserstoffatom angeordnet ist.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Rest R Wasserstoff ist.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 und 2 der allgemeinen

20 R¹

-Y

9
H

(XXII)

Ar C(R)₂
C(R)₂

worin die Reste Ar, R, R¹ und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der in 8-Stellung befindliche Rest R¹ trans zu dem in 9-Stellung befindlichen Wasserstoffatom angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Dehydro-Verbindung der allgemeinen Formel XXI

(XXI)

Ar

C(R)₂

an der äthylenischen Bindung mit molekularem Wasserstoff über einem Palladium-Katalysator hydriert und, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin Y eine Hydroxymethylengruppe ist, zu der entsprechenden Verbindung, worin Y eine Carbonylgruppe ist, oxidiert.

Die Erfindung betrifft hydrierte Indan-5-on-Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, wie in obigen Patentansprüchen beansprucht.

Es sind bisher schon viele Versuche unternommen worden, Steroide auf synthetischem Wege herzustellen. Hierbei stand die Teilsynthese aus natürlich vorkommenden, als Ausgangsmaterialien leicht verfügbaren Steroiden und die Herstellung von analogen Verbindungen und Derivaten durch Modifizierung der in der Natur vorkommenden Steroidstrukturen im Vordergrund. Es sind ferner auch einige Totalsynthesen von Steroiden bekanntgeworden. Typisch für diese Synthesen ist die große Zahl der Einzelstufen, die hauptsächlich wegen der stereochemisch nicht ganz einfachen Verhältnisse erforderlich sind.

Es wurde nun ein neuer Weg zur Totalsynthese von Steroidhormonen bzw. diesen nahestehenden Verbindüngen gefunden, der den Vorteil aufweist, daß die zur Bildung des Ringsystems der gewünschten Verbindungen erforderlichen Kohlenstoffatome in einer sehr frühen, hochstereospezifischen Synthese angeordnet werden. So wird eine angulare Methylgruppe in 13-Stellung des Steroidmoleküls bereits in einer so frühen Stufe eingeführt, daß die Bildung eines ungünstigen Verhältnisses von Steroidisomeren vermieden wird, das allgemein dann erhalten wird, wenn man versucht, diese Methylgruppe in einer späteren Stufe einzuführen. Auf diesem neuen Wege können mühelos analoge und homologe Hormone hergestellt werden, die aus natürlichen Steroiden sonst nicht oder bestenfalls nur schwierig zugänglich sind. So wurde ein Zugang zu Steroiden verschiedener Arten geschaffen, die in der 11-Stellung einen Sauerstoffsubstituenten besitzen. Weiterhin ermöglicht der neue Weg die Synthese von Steroiden, die eine Anzahl von Substituenten in der 3-Stellung haben. Weiterhin ermöglicht es der neue Weg, Steroidhomologe mit angularen Gruppen in 13-Stellung herzustellen, die größer als die Methylgruppe sind.

Schließlich schafft der Weg neue Totalsynthesen von östron und östradiol, zwei wertvollen therapeutischen Substanzen. Diese können leicht durch die neue Synthese in guter Gesamtausbeute und durch eine effektvoll niedrigere Anzahl von Stufen erhalten werden, als die bisherigen Totalsynthesen benötigten. Der neue Weg wird in dem nachfolgenden Formelschema für die Totalsynthese von östron erläutert, wobei sich die römischen Zahlen auf die dargestellten Strukturformeln beziehen.

MeO

III

MeO

IV

MeO

VI

MeO

CHXHXH₇OH

CH₂CH₂CH₂Br

CH, CH, CH, C=CH

MeO V /¹CH₂CH₂CH₂C = CCH₂N

MeO

ίο

MeO

Et

30

MeO

35

40

MeO

45

55

MeO

XXVI

HO

XXXVII

XXXVIII

XXXIX

XXEX

XXX

OH

XVI

Die bekannte Verbindung 3-m-Methoxyphenylpropan-l-ol (I) wird in das entsprechende Bromid (II) umgewandelt, das mit Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel kondensiert wird. Das erhaltene Acetylen-Derivat, dessen acetylenisches Wasserstoffatom reaktionsfähig ist, wird der Mannich-Reaktion unterworfen, wobei man Formaldehyd (oder ein Formaldehyd-Polymerisat) und ein Diäthylamin verwendet, und so das acetylenische Amin (IV) erhalten.

Die nächste Stufe ist die Hydratisierung der acetylenischen Bindung unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise mit wässerigem Quecksilber(II)-sulfat und Schwefelsäure, wodurch man das 3-Ketoamin (V) erhält. Dieses 3-Ketoamin, das sehr leicht, sogar bei der Destillation, Diäthylamin eliminiert, sein Eliminierungsprodukt, das Vinylketon (VI), oder ein Gemisch der beiden, wird mit 2-Methylcyclopentan-1,3-dion (XXV) unter Bildung des dicyclischen Triketon-Michael-Addukts (XXVI), welches das ganze Kohlenstoffgerüst eines 19-Norsteroids enthält, kondensiert. Eine innere Aldol-Kondensation und Dehydratisierung des Adduktes (XXVI) ergibt das tricyclische Diketon (XXXVII), in welchem der neu gebildete Ring, der dem C-Ring des Endsteroids entspricht, in der 8(14)-Stellung ungesättigt ist. Dieses tricyclische Diketon ist ein Enantiomeren-Gemisch, wobei nunmehr ein asymmetrisches Zentrum am C₁₃-AtOm vorhanden ist. Dabei wird hier nur die 13/?-Verbindung erläutert, wobei es selbstverständlich ist, daß das Gemisch, wie dies auch bei den nachfolgenden Verbindungen der Fall ist, eine gleiche Menge an 13 α-Verbindung enthält. Durch eine geeignete Stufe kann eine Trennung unter Erhalt eines 13/3-Enantiomers bewirkt werden.

Die katalytische Hydrierung des tricyclischen Diketon-Gemisches liefert ein Gemisch von reduzierten tricyclischen Diketonen (XXXVIII), in welchem zwei weitere asymmetrische Zentren an den C₈- und C-Atomen auftreten.

Durch die Reduktion des Diketons (XXXVIII) erhält man (± )-östradiol-3-methyläther (XXIX), der zwei weitere asymmetrische Zentren an den C₉- und C₁₇-Atomen enthält. Durch Oxidation wird der Dioläther (XXIX) zu (± )-östronmethyIäther (XXX) umgewandelt, der seinerseits durch Demethylierung zu (±)-östron (XV) umgewandelt werden kann. Das östron kann leicht zu östradiol (XVI) reduziert werden.

Im Bereich der vorliegenden Erfindung wird weder für die Herstellung der Ausgangsmaterialien noch für die weitere Verarbeitung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung Schutz begehrt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Formel (XXII)

(XXII)

Die Verbindungen sind solche, in denen das Wasserstoffatom, das als H in der Formel (XXII) in 9-Stellung eingezeichnet ist, die stereochemische transKonfiguration zur R¹-Gruppe aufweist. Dies ermöglicht, wie oben ausgeführt, eine Synthese durch nachfolgende Stufen zu Steroiden, welche an der Ringbrücke C und D, die die natürlichen Steroide aufweisen, eine stereochemische trans-Konfiguration besitzen. Vorzugsweise hat die R^Gruppe die stereochemische /3-Konfiguration (nach der Steroid-Bezeichnungsweise), wie sie die 13-Methylgruppe bei dem natürlichen östron und östradiol aufweist. Wenn der Rest R¹ die /^-Konfiguration und das eingezeichnete Wasserstoffatom H die «-Konfiguration besitzt, haben die Verbindungen eine stereochemische Konfiguration, welche derjenigen des natürlichen östrons und des östradiols an den asymmetrischen Kohlen-Stoffatomen 13 und 14 (Steroid-Zählung), die die Brücke zwischen den Ringen C und D bilden, entspricht. Das 13/S,14x-Enantiomere wird bei der Synthese in äquimolarer Mischung oder als Racemat zusammen mit dem 13a,14/?-Enantiomeren erhalten, von welchem es durch ein geeignetes Trennverfahren abgetrennt werden kann.

Es können unter Verwendung der erfindungsgemäßen Indan-5-on-Derivate entsprechend der Bedeutung von R Steroide mit bestimmten 6- und 7-A1-kylgruppen hergestellt werden. Vorzugsweise ist jede Gruppe R Wasserstoff.

Die Phenylgruppe Ar kann frei von Substituenten sein oder einen weiteren Substituenten in der 3'-Stellung (d. h. in der 3'-Stellung hinsichtlich der CR₂-Gruppe bzw. in der 3-Stellung gemäß der Zählweise der Kohlenstoffatome in der Steroidstruktur enthalten, der aus einer Hydroxy-, Acetoxy- oder einer Methoxygruppe besteht.

Es wurde gefunden, daß im Falle des Schließens des B-Ringes der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bildung von tetracyclischen Verbindungen die Durchführung durch die Art des in der Gruppe Ar vorhandenen Substituenten beeinflußt wird und daß die nachfolgende Cyclisierung leichter durchzuführen ist, wenn die Gruppe Ar einen Substituenten in m-Stellung enthält, der die o-Stellung, an welcher die Cyclisierung erfolgt, aktiviert. Wo eine Verbindung unmittelbar zum Schließen des B-Ringes verwendet wird, wird sie

in der Praxis eine solche sein, die einen derartigen Substituenten, insbesondere eine Methoxy- oder Hydroxy-Gruppe, enthält.

Die Gruppe Y kann eine Carbonyl-Gruppe, wie beispielsweise bei dem Diketon (XXXVIII), eine Hydroxymethylen-, eine Äthylendioxymethylen-Gruppe = C =(OCH₂)₂ oder eine Acetoxymethylen-Gruppe = CH OAc sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Indan-5-on-Derivats der allgemeinen Formel (XXII)

R¹

(XXII)

Ar

C(R)₂

worin der Rest Ar eine nicht substituierte oder in 3'-Stellung durch einen Hydroxy-, Methoxy- oder Acetoxyrest substituierte Phenylgruppe ist, jeder Rest R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, R¹ eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe, Y eine Carbonyl-, Äthylendioxymethylen-, Hydroxymethylen- oder Acetoxymethylengruppe ist und der in 8-Stellung befindliche Rest R¹ trans zu dem in 9-Stellung befindlichen Wasserstoffatom angeordnet ist, wird in der Weise durchgeführt, daß man die entsprechende Dehydro-Verbindung der allgemeinen Formel (XXI)

R¹

(XXl)

Ar C(R)₂
C(R)₂

35

40

an der äthylenischen Bindung mit molekularem Wasserstoff über einem Palladium-Katalysator hydriert und, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin Y eine Hydroxymethylengruppe ist, zu der entsprechenden Verbindung, worin Y eine Carbonyl- · gruppe ist^ oxidiert.

Aus einer im Chemischen Zentralblatt 1959, S. 31/17 bis 31/18 referierten russischen Arbeit ist es bekannt, 9-Methyl-l,6-diketo-J⁵-octalin stereospezifisch zu hydrieren, wobei zunächst die Doppelbindung abgesättigt wird und bei durchgreifenderer Hydrierung die Ketogruppen reduziert werden. Allerdings führen die dort angegebenen Reaktionssequenzen entweder zu einer cis-Ringbindung oder sind hinsichtlich der Reaktionsprodukte nicht eindeutig.

Aus Helvetica Chimica Acta, Bd. 36 (1953), S. 376 bis 385 ist ein Verfahren zur katalytischen Hydrierung von 9-Methyl-l,6-diketo-zl⁵-octalin bekannt, das in 5-Stellung an der Doppelbindung substituiert ist. Jedoch ist dieses Verfahren zu wenig stereospezifisch, um beispielsweise in einer Steroidsynthese zum Erfolg zu führen. Darüber hinaus sind die Ausbeuten nur mäßig.

Geeignete Ausgangsmaterialien der Formel (XXI) sind in der deutschen Patentanmeldung P 14 43 083.2 beschrieben. In den Ausgangsmaterialien können die Reste Ar, R, R¹ und Y die vorausgehend definierte Bedeutung aufweisen.

Es wurde gefunden, daß die Hydrierung der Dehydro-Verbindung mit Wasserstoff und einem PaI-ladium-auf-Holzkohle-Katalysator, hauptsächlich den Wasserstoff an der 9-Stellung in trans-Konfiguration zu dem Rest R¹ einführt. Nach welchem Verfahren auch immer der Wasserstoff bei dem das andere Ende der äthylenischen Bindung bildenden Kohlenstoff eingeführt wird, kann dieser danach durch Behandlung mit einer Säure oder Base durch Gleichgewichtsreaktion über Keto-Enol-Tautomerie mit der benachbarten Keto-Gruppe in die stabilste Konfiguration, nämlich in die trans-Stellung zu dem anderen, neu eingeführten Wasserstoff gebracht werden. So kann das zweite Wasserstoffatom dazu veranlaßt werden, die ^-Konfiguration einzunehmen, wenn das erste in α-Stellung ist. Obgleich die Konfiguration des mit der 8-Stellung (Steroid-Zählung) in der Formel (XXXVIII) verbundenen Wasserstoffatoms ungewiß ist, ist dies ohne Bedeutung, da sein Vorhandensein in der /S-Konfiguration in späteren Stufen der Steroid-Synthese sichergestellt werden kann.

Verbindungen der Formel (XXII), worin Y eine Carbonyl-Gruppe ist, können ebenso durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in welchen Y eine Hydroxymethylen-Gruppe ist, erhalten werden, beispielsweise durch Oxidation mit Chromsäure.

Die Verbindungen der Erfindung sind bei den Totalsynthesen von Steroiden, wie oben erläutert, brauchbar.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen Temperaturen in ⁰C, Drücke in Torr ausgedrückt werden, die Infrarot-Absorptionsdaten sich auf die Stellung der Maxima, die in cm"¹ angegeben sind, und die Ultraviolett-Absorptionsdaten sich auf die Stellungen der Maxima, die in ΐημ angegeben sind, beziehen, wobei die Werte in Klammern die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben. Die Ausgangsmaterialien sind hauptsächlich in der deutschen Patentanmeldung P 14 43 083.2 beschrieben.

Beispiel 1

Das äthylenische Diketon 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl) - 8 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydro - indan -1,5 - dion (0,95 g) in Äthanol (40 ml) wurde bei atmosphärischem Druck mit einem 10%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,2 g) hydriert. Die berechnete Wasserstoffmenge wurde in 10 Stunden aufgenommen. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man ein farbloses Harz (0,88 g); Ultraviolett-Absorption: 277, 270 (1600,1700), als rohes gesättigtes Diketon, 4 - (T - m - Methoxyphenyläthyl) - 8 - methyltrans-hexahydro-indan -1,5 - dion.

Beispiel 2

Der äthylenische Ketoalkohol 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl) - 8 - methyl - 5 - oxo - 5,6,7,8 - tetrahydroindan-1-ol (0,91 g) wurde in Äthanol (30 ml) gelöst und ein 10%iger Palladium - auf- Holzkohle - Katalysator (0,3 g) zugegeben. Das Gemisch wurde in Wasserstoff bei atmosphärischem Druck geschüttelt. Die theoretische Menge Wasserstoff zur Sättigung der äthylenischen Bindung wurde binnen 8 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Harz zurückblieb; Ultraviolett-Absorption:

709 510/47f

277, 270 (1500, 1700), das mit der Formel für 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl) - 8 - methyl - 5 - oxo - transhexahydro-inden-1-ol übereinstimmt.

Beispiel 3

Der gesättigte Ketoalkohol von Beispiel 2 (0,815 g), gelöst in Pyridin (25 ml), wurde in Eis gekühlt und umkristallisiertes Chromtrioxid 0,815 g) allmählich unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre zuge-

geben. Man ließ das Gemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und verdünnte dann mit Äthylacetat (20 ml). Das braune Gemisch wurde durch eine kurze Aluminiumoxid-Kolonne, die mit Äthylacetat angefeuchtet wurde, nitriert und das Lösungsmittel von dem Filtrat entfernt, wodurch man als harzigen Rückstand rohes 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-8-methyl-trans-hexahydro-indan-l,5-dion (0,77 g) erhielt. Infrarot-Absorption: 1740, 1710.

Claims

Patentansprüche: Formel XXII

1. Indan - 5 - on - Derivate der allgemeinen Formel XXII

8—Y

(XXII)

IO