DE1793651B2 - Dicyclische Triketone sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Dicyclische Triketone sowie ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
worin R1 eine Alkyl-Gruppe imil weniger als
6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl, und Q eine Methylen- oder Äthylen-Gruppe
bedeutet und der Ring A in wenigstens einer ortho-Stellung zur Oxohexyl-Gruppe unsubstituiert
ist und in para-Stellung zu der unsubstituierten Stellung eine Hydroxy-, Acyloxy-,
Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe tragen kann, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Vinylketon und/oder ein Vinylketon-Derivat der allgemeinen
Formel
die durch eine Abspaltungsreaktion in eine Vinyl-Gruppe
übergeführt werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CO
CHR1 — CO
_z 1
worin R! die obengenannte Bedeutung hat und Z
eine Äthylen- oder 1,3-Propylen-Gruppe si, kondensiert.
(B)
worin der Benzofkern in der vorgenannten Weise substituiert sein kann und Vi entweder eine Vinyl-Gruppc
oder eine substituierte Athylgruppe ist, In den vergangenen 20 Jahren wurden zahlreiche
Untersuchungen über Steroidsynthesen, einer Gruppe von Substanzen, die für die Medizin von großer Wichtigkeit
ist, durchgeführt. Hauptsächlich waren diese auf die Teilsynthese derselben aus natürlich vorkommenden
Steroiden, die leicht als Ausgangsmaterialien verfügbar sind und auf die Herstellung von
Analogen und Derivaten durch Modifizierung der in der Natur gefundenen Steroid-Strukturen abgestellt.
Es wurden auch einige Steroid-Totalsynthcscn aufgezeigt, jedoch sind dies nur relativ wenige und im Anwendungsbereich
beschränkte Synthesen. Typisch für diese Synthesen ist die große Zahl der Einzelstufen,
die hauptsächlich wegen der Unübersichtlichkeit, die der Stereochemie innewohnen, nötig sind. Viele der
für solche Synthesen empfohlenen Einzelstufen verwenden bekannte Reaktionen unter Standardbedingungen.
In erster Linie ist hier die Wahl des Ausgangsmaterials wesentlich, welcher die Anwendung einer
Kombination von Stufen in einer umständlichen Sequenz folgt, um ein neues Erfindüngskonzept zu
bringen. Jedoch ist die Zahl der alternativen Stufen und Stufenkombinationen, die dem Steroidchemiker
verfügbar sind, so groß, daß es ihm, wenn er einmal die Gesamtanlage einer erfolgreichen Mehrstufensynthese
sieht, oft möglich ist, durch Anwendung weiterer Überlegungen Schlüssel-Zwischenprodukte bei der
Synthese in einer Weise zu modifizieren, daß andere Steroide oder Steroidanaloge erreicht werden. Eine
derartige Modifizierung, wenngleich auf einem speziellen Zwischenprodukt basierend, nimmt im eigentlichen
Sinne die Anregung aus der Gesamtanlage der Synthese, die durch die ursprüngliche erfinderische
Reihenfolge ge2:eigt wird, wobei die Modifizierung zu Endprodukten führt, die gleich oder verschieden von
denen der ursprünglichen Synthesen sind.
Es verhält sich also so. daß die insgesamt erfinderische Konzeption einer erfolgreichen mehrstufigen
Steroidsynthese in jede neue Stufe der Synthese einer Schritt an erfinderischem Verdienst einbringt, unabhängig
von und ergänzend zu irgendeiner erfinderischen Konzeption, welche diese besondere Stufe
isoliert von anderen Stufen, aufweisen kann. Die vor liegende Erfindung betrifft eine besondere Kombi
nationsstufe in einer neuen Totalsynlhcsc von Ste roiden.
Dieser Weg hat nämlich unter anderem den Vorteil daß die zur Bildung des Ringsystems eines Steroid:
wesentlichen Kohlenstoffatome bereits alle in cinei frühen Synthesestufe vorhanden sind, wobei dies«
frühzeitige Ausbildung des Sleroidgerüstes sich in Sinne einer hochstercospezifischen Synthese auswirkt
So wird in das Steroidgerüst bereits frühzeitig eini
eckständige Methylgruppe in 13-Stellung eingeführt
wodurch die Bildung eines ungünstigen Verhältnisses der Stereoisomeren, das allgemein bei der Einführung
dieser Methylgruppe zu einem späteren Zeitpunkt auftritt, vermieden wird. Durch diesen neuen Weg
können analoge Hormone, die sonst nicht oder bestenfalls nicht ohne ernsthafte Schwierigkeiten aus
natürlichen Steroiden verfügbar sind, leichter erreicht werden. So ist nun z. B. der Zugang zu verschiedenen
Steroiden offen, die einen Sauerstoff-Substituenten in der 11-Stellung besitzen. Ferner ermöglicht der neue
Weg die Synthese von Steroiden, die eine Vielzahl von Substituenten in der 3-Stellung aufweisen. Ebenso ist
nun die Herstellung von homologen Steroiden, die eckständige Gruppen in 13-Stellung mit mehr Kohlenstoffatomen
als die Methylgruppe besitzen, mögiich.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen auch Zwischenprodukt zur Synthese von tetracyclischen
Dienketonen der allgemeinen Formel
CH,0
worin R1 eine Alkylgruppe mit weniger als 6 C-Atomen bedeutet, dar.
Die tetracyclischen Dienketone haben interessante und vorteilhafte Eigenschaften. Sie zeigen beispielsweise
sowohl östrogene als auch lipodiatische Wirksamkeit, und zwar in ausgeprägter Trennung der
beiden Wirkungen. Die folgende Tabelle gibt einige Werte im Vergleich zu östron wieder:
40
40
östrogene Aktivität Lipodiatische
Aktivität
östron
100
0,3
0,01
0,3
0,01
100
50
300
45
Die östrogene Aktivität wurde nach dem Verfahren von Edgren, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1956,
92, 569 bis 571, bestimmt. Die lipodiatische Aktivität wurde in der folgenden Weise bestimmt.
An ausgewachsene männliche Ratten wurde die jeweils zu testende Verbindung täglich 9 Tage lang
verabfolgt. Nach der Autopsie am 10. Tage wurde das Körper- und Testikelgewicht bestimmt und eine Blutprobe
einer Cholesterinanalyse unterworfen.
über die Zwischenstufen des dicyclischen Triketons
und des tetracyclischen Dienketons kann auch östron hergestellt werden, und zwar wird das bekannte
3-rn-Methoxyphenylpropan-l-ol zu dem entsprechenden
Bromid umgewandelt, welches mit Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak oder anderen geeigneten
Lösungsmitteln, unter Bildung des Acelylens kondensiert wird. Diese Verbindung mit einem reaktiven,
acetylenischen Wasserstoffatom wird unter Verwendung von Formaldehyd (oder eines Fonnaldehyd-Polymerisates)
und Diäthylamin durch Mannich-Reaktion in das acetylenische Amin übergeführt
Anschließend hydratisiert man die Acetylen-Bindung unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise
mit wäßrigem Quecksilber(U)-sulfat und Schwefelsäure,
zum entsprechenden 3-Ketoamin. Dieses 3-Ketoamin, welches leicht, sogar bei der Destillation,
Diäthylamin abspaltet, sein Spaltprodukt, das entsprechende
Vinyl-keton, oder ein Gemisch von beiden wird unter Rückfluß mit 2-Methylcydohexan-l,3-dion
in Benzol in Gegenwart von Pyridin kondensiert. Das Produkt dieser Michael-Kondensation ist das dicyclische
Triketon, welches bereits das gesamte Kohlenstoffgerüst eines 19-nor-D-homo-Steroids enthält.
Rückflußbehandlung dieses Triketons in Gegenwart von Triäthylammoniumbenzoat als Katalysator in
Xylol ergibt nach einer inneren Aldolkondensation und Dehydratisierung das tricyclische Diketon, das
im neugebildeten Ring, welcher dem Ring C an der 8( 14)-Stellung des Endsteroids entspricht, eine Doppelbindung
aufweist. Dieses tricyclische Diketon ist ein Enantiomeren-Gemisch, wobei nun ein asymmetrisches
Zentrum bei C13 auftritt. Die katalytische Hydrierung
des tricyclischen Diketongemisches sättigt den Ring C und ergibt ein öliges Gemisch reduzierter
tricyclischer Diketone, in welchen zwei weitere asymmetrische Zentren am C8 und C14 erscheinen. Es folgt
die Cyclodehydratisierung dieses Gemisches mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur,
wobei der Ring B gebildet wird und das tetracyclische Keton erhalten wird. Dieses Keton, das
mit 51% Ausbeute aus dem Diketon entsteht, ist (± ) -»- homo - 9(11) - DehydroöstronmethySäther mit
richtiger stereochemischer Konfiguration am C8 und C14.
Reduktion des Ketons mit Kalium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak ergibt (± )-D-homoöstradiolmethyläther,
der ein 4. Asymmetriezentrum am C9, wobei der eingeführte Wasserstoff wieder
stereochemisch richtig für die n-homo-östron-Reihen auftritt, und ein 5. Zentrum am C17a enthält. Durch
Oxydation mit Bromsäure in Aceton wird der Diolätherin( ± )-o-homo-östronmethylätherumgewandelt.
Wenn der Keton-Äther mit Benzaldehyd in Gegenwart einer Base kondensiert wird, erhält man ein
Benzyliden-Derivat, das mit der Substanz identisch ist, die nach Johnson et al., J. Amer. Chem. Soc,
1952, 74, 2832 durch Ozonolyse zu Homomarrianolsäuremethyläther, durch Pyrolyse des Bleisalzes dieser
Säure und Demethylierung zu östron umgewandelt wurde, östron kann leicht zu östradiol reduziert
werden.
Es wurde ferner gefunden, daß ähnliche Reaktionsfolgen durchgeführt werden können, in welchen
statt 2-Methylcyclohexan-l,3-dion das entsprechende Cyclopentan-Derivat verwendet wird, um das dicyclische
Triketon-Michael-Addukt zu bilden, welches das ganze Kohlenstoffgerüst eines 19-nor-Sleroids
enthält; dieses führt unmittelbar zu (±)-östradiol-3-methyläther
und (± )-östronmethyläther, wobei man es vermeidet, den Ring D zu kontrahieren. (± )-östronmethyläther kann durch Demethylierung
zu (±)-östron umgewandelt werden.
Die Erfindung schafft zum ersten Male eine dicyclische Verbindung, welche die Ringe A und D und
das ganze Kohlenstoffgerüst eines natürlichen 19-nor-Steroids
oder D-homo-Steroids enthält, und welche in eine tetracyclische Verbindung von steroide!" Struk-
tür und Konfiguration umwandelbar ist.
Gegenstand der Erfindung sind dicyclische Triketone
der allgemeinen Formel
(A)
worin R1 eine Alkylgruppe mit wenige als 6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl, und Q eine Methylen- oder Äthylen-Gruppe
bedeutet und der Ring A in wenigstens einer ortho-Stellung zur Oxohexyl-Gruppe unsubstituiert ist und
in para-Stellung zu der unsubstituierten Stellung eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-,
Monoalkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe tragen kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der dicyclischen Triketone der
allgemeinen Formel A.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Vinylketon und/oder ein Vinylketon-Derivat der
allgemeinen Formel
Vi
(B)
worin der Benzolkern in der vorgenannten Weise substituiert sein kann und Vi entweder eine Vinyl-Gruppe
oder eine substituierte Äthyl^ruppe ist, die durch eine Abspaltungsreaktion in eine Vinyl-Gruppe
übergeführt werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(C)
worin R1 die obengenannte Bedeutung hat und Z eine Äthylen- oder 1,3-Propylen-Gruppe ist, kondensiert.
Es steht außer Zweifel, daß die durch die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte zugänglichen Endprodukte,
nämlich die tetracyclischen Dienketone, wertvolle Eigenschaften, nämlich insbesondere lipodiätische
und östrogene Aktivität besitzen. Diese Aktivität ist nun unter anderem auf den Substituenten in 13-Stellung
zurückzuführen. Dieser Substituent ist in den Zwischenprodukten bereits konstitutionell vorschattiert,
so daß der für eine Patentierbarkeit kausale Zusammenhang zwischen Zwischenprodukt und Endprodukt
vorliegt.
Wenn Z eine 1,3-Propylengruppe ist, sind die Verfahrensprodukte
Verbindungen der n-homo-Steroidreihen, während die Produkte die Steroide selbst sind,
wenn Z eine Äthylengruppe ist.
Das Vinylketon und die Vinylkeion-Derivate der
allgemeinen Formel B, die eingesetzt werden können sind solche, wie sie in der britischen Patentschrift
9 75 591 beschrieben sind, und sie umfassen Vorbindüngen,
in welchen die Gruppe Vi eine /f-Diorganoaminoäthyl-Gruppe
(insbesondere eine /i-Dialkylaminoäthyl-Gruppe,
z. B. eine /ϊ-Diäthylaminoäthyl-Gruppe)
ist, eine derartige Gruppe, quarternisiert mit einem Alkylhalogenid (insbesondere einem Alkyljodid,
z. B. Methyljodid), und eine //-Chlor- oder
/f-Bromäthyl-Gruppe.
Die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formeln B und C kann unter Bedingungen
durchgeführt werden, wie sie für eine Michael-Konden-
sationsreaktion geeignet sind. Dementsprechend kann die Kondensation durchgeführt werden, indem man
die zwei Reaktanten in Lösung in Anwesenheit einer Base, z. B. von Pyridin, Triäthylamin, Diäthylamin,
Natriumhydroxydoder Natriummethoxyd.zusammenbringt und nach Bedarf erwärmt. Die Beschaffenheit
und die Menge der in der Kondensationsreaktion angewandten Base wird von den besonderen angewandten
Reaktionsteilnehmern abhängen. Wenn das verwendete Vinylketon-Derivat ein Ketoamin ist und
Dialkylamin in der Reaktion eliminiert wird, kann sich der Zusatz einer Base erübrigen. Wo andererseits
das verwendete Vinylketon-Derivat ein Chlor- oder Bromketon ist, wird es üblicherweise erforderlich sein,
erhöhte Mengen an Base zu verwenden. Die Gruppe Vi ist vorzugsweise eine Vinylgruppe, und das Dion
der allgemeinen Formel C wird im Überschuß über die molare äquivalente Menge hinaus angewandt.
Bei der Infrarot-Spektroskopie wurde beobachtet, daß in einigen Fällen die Triketon-Produkte der Kondensationsreaktion
das echte Triketon augenscheinlich im Gleichgewicht mit einer oder beiden möglichen
aldolisierten Formen enthalten.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind für die Totalsynthese der Steroide brauchbar, wie dies
vorstehend erläutert ist.
Die Erfindung wird ferner durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen alle Temperaturangaben
in ° C und die Druckangaben in mm Quecksilber angegeben sind und in welchen sich die Infrarot-Absorptionsdaten
auf die Lage der Maxima in cm'1 und
die Ultraviolett-Absorptionsdaten auf die Maxima in Γημ beziehen, mit Zahlen in Klammern, welche die
molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben. Die Ausgangsstoffe sind in den
französischen Patentschriften 1276081 und 12 79276 beschrieben. Die in diesen Beispielen beschriebenen
dicyclischen Triketone sind ihrer Beschaffenheit nach labil, gewöhnlich nicht kristallisierbar und schwierig
zu reinigen, da sie bei ihrer Destillation zu einer Umkehr der Michael-Kondensationsreaktion neigen.
9 g eines Gemisches von l-Diäthylamino-6-m-meihoxyphenylhexan-3-on
und 6-m-Methoxyphenylhex-l-en-3-on, wobei das Ketoamin überwog, wurde
mit 4 g 2-Methylcyclohexan-l,3-dion in 46 ml Benzol, das 3,5 ml Pyridin enthielt, 15 Stunden lang unter
Rückfluß gehalten. Die gekühlte Lösung wurde gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels
ergab sich 8,2 g Triketonaddukt 2-(6'-m-Methoxyphenyl - 3' - oxohexyl) - 2 - methylcyclohexan-1,3-dion
mit einer Infrarot-Absorption von 1700,1710,
1715. welches bei 180 bis I85C
werden konnte.
werden konnte.
0,003 mm destilliert
6 g eines Gemisches von l-Diäthylamino-6-m-mcthoxyphcnylhexan-3-on
und 6-m-Methoxyphenylhexl-en-3-on, verwendet als Ausgangsmaterial wie im
Beispiel 1. wurde mit 2,8 g 2-Methylcyclopentan-1,3-dion
jn 20 ml 0,12%iger trockener methanolischer
Kaliumhydroxydlösung 12 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das meiste Methanol wurde unter reduziertem
Druck entfernt und 50 ml eines Gemisches von gleichen Volumlcilen Benzol und Äther wurde zugefügt,
das Gemisch mit Wasser, Alkali und Salzsäure im Wechsel gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung
dcc Lösungsmittels ergaben sich 6,7 g Triketonaddukl
2-(6'-m- Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-methylcyclopentan-l,3-dion
als ein viskoses braunes Harz, das nachfolgende zu dem letracyclischen Dien
(±)-8,14-Bisdehydroöstronmethyläther mit dem Schmelzpunkt 115 bis 1160C umgewandelt wurde.
5.25 g eines Gemisches von l-Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhexan-3-on
und 6-m-Methoxyphenylhex-l-en-3-on, wie im Beispiel 1 verwendet,
wurde mit 3,3 g 2-Äthylcyclopentan-l,3-dion in einer trockenen 0,12%igen methanolischen Kaliumhydroxydlösung
18 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die sich ergebende Lösung wurde abfiltriert,
zur Trockne verdampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde geeignet gewaschen
mit Alkali, Salzsäure und Wasser im Wechsel, getrocknet und verdampft und ergab als Rückstand das
Triketonaddukt 2 - (6' - m - Methoxyphenyl - 3' - oxohexyl)-2-äthylcyclopentan-l,3-dion
(7,1 g) als Harz, das danach zu dem tetracyclischen Dien (± )-8,14-Bisdehydro
- 18 - homoöstronmelhyläther mit dem Schmelzpunkt 77 bis 880C umgewandelt wurde.
6 g eines Gemisches von l-Diäthylarnino-6-m-methoxyphenylhexan-3-on
und 6-m-Methoxyphenylhexl-en-3-on (s. Beispiel 1) wurde mit 3 g 2-lsopropylcyclopentan-1.3-dion
kondensiert, wobei ein ähnliches Verfahren verwendet wurde, wie dieses für die Michael-Kondensation
im Beispiel 3 beschrieben ist. Das entsprechende Triketonaddukt 7,2 g 2-Isopropyl-2-(6-m-methoxyphenyl-S'-oxohexylj-cyclopentan-lJ-dion
wurde als ein nicht-kristallisierbares Harz erhalten, das nachfolgend zu dem tetracyclischen Dien ( i )-8.14-Bisdehydro
-18,18 - bishomo - östronmethyläther mit
dem Schmelzpunkt 112 bis 113° C umgewandelt wurde.
ö-m-Methoxyphenylhex-l-en-3-on, das eine kleine
Menge von 1 -Diäthylamino-o-m-methoxyphenylhexan-3-on
(6 g, das Material wurde hergestellt durch langsame Destillation der letzteren Substanz) enthielt,
wurde mit 3,5 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion in 10 ml 0,12°oigem wasserfreiem methanolischem Kaliumhydroxyd
10 Stunden lang unter Rückfluß gchalten. Das Reaktionsgemisch wurde, wie im Beispiel 3
beschrieben, bearbeitet und ergab 8 g rohes Triketonaddukt 2-16'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohcxyll-2-methylcyclopentan-l,3-dion.
Davon wurde eine kleine Menge bei 0,2 mm Druck zur Analyse destilliert.
C19H24O4:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 72,1, H 7,65%;
C 72,3, H 7,45%.
C 72,3, H 7,45%.
Zu 2,3 g von rohem Ketoamin l-Diäthylamino-6-(mmethoxyphenyl)-hexan-3-on
(das Material wurde durch Hydratisierung von l-Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhex-2-in
erhalten) wurden 1 g 2-Meihylcyclohexan-l,3-dion, 1 ml Pyridin und 12 ml Benzol
zugegeben und das Gemisch 15 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt und
das nicht umgesetzte Dion abfiltriert, dem Filtrat ein wenig Äther zugegeben und die ätherische Lösung mit
Säure, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab als Rückstand
1,7 g des Rohaddukts 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-methylcyclohexan-l,3-dion,
das die gleiche Infrarot-Absorption hatte wie das Produkt des Beispiels 1.
Zu einem Gemisch von 0,625 g l-Chlor-6-m-methoxyphenylhexan-3-on,
0,47 g 2-Methylcyclohexan-1,3-dion und 0,06 ml tert.-Butylalkohol wurde langsam
0,4 ml Triäthylamin zugefügt. Das Gemisch wurde dann 10 Minuten lang auf 6O0C erhitzt, gekühlt und
Äther zugegeben. Die Lösung wurde mit verdünnter Schwefelsäure, danach mit einer Ammoniumsulfatlösung
gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung ergab das Addukt 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-mcthylcyc!ohexan-l,3-dion
als ein Harz. Das harzige Produkt wurde in 15 ml Benzol gelöst, welches 0,4 g p-Toluolsulfonsäure enthielt, und die Lösung
wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten, dann gekühlt und Äther zugegeben. Die gewaschene und getrocknete
Lösung wurde zu einem gummiartiger Rückstand verdampft, welcher in 5 ml Benzol auf
genommen und an einer Aluminiumoxydsäule (10 g adsorbiert wurde. Das Eluieren mit einem Gemiscr
von Benzol und Leichtpetroleum ergab eine Fraktion welche zu einem kristallinen Produkt verdampf
wurde. Umkristallisieren aus Äthanol ergab ( ± )-8,14
Bisdehydro - η - homo - östronmethyläther (0.072 g mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137" C.
0,05 g Natrium wurde 15 ml 0.12%iger methano
lischer Kaliumhydroxydlösung zugegeben. Zu diese Lösung wurde 0,9 g l-Brom-6-(m-methoxyphenyl)
hexan-3-on in 5 ml Methanol und 0.4 g 2-Methyl cyclopentan - 1,3 - dion zugefügt und das Gemiscl
6 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach Be handlung wie im Beispiel 3 wurde das Rohadduk
2-(6'-m-Mcthoxyphcnyl-3'-oxohexyl)-2-methylcyclo pentan-1.3-dion als gelbes Harz erhalten.
Zum Beweis, daß dieses Produkt das erwartet Addukt war. wurde dieses in 25 ml Benzol mit 0.5
p-Toluolsulfonsäure unter Benutzung einer Dear Stark-Apparatur 30 Minuten lang unter Rückfluß gt
halten. Das Produkt wurde gekühlt, mil Äther au »carheiict und ergab cm rotes Harz, welches leid
kristallisierte, wenn es mit authentischem Muster des
erwarteten Produktes zusammengebracht wurde. 0.28g des rohen Festkörpers wurde aus Methanol umkristallisiert
und ergab einen reinen ( ± )-8,14-Bisdehydroöstronmelhylather mit einem Schmelzpunkt von 115
bis 116° C.
Das rohe Methyljodid von 1-Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhexan-3-on
wurde in einer Menge von 2,5 g in 10 ml eiskaltem Methanol einer Lösung zugegeben, die durch Zugabe von 0,5 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion
zu einer eiskalten Lösung von 0,21 g Natrium in 10 ml Methanol erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Erwärmen
auf Zimmertemperatur 16 Stunden stenengelassen, anschließend lOmln-Chlorwasserstoffsäureund 100ml
gesättigte Salzlösung zugefügt und die Lösung mit Äther extrahiert. Die Verdampfung der gewaschenen
und getrockneten Extrakte ergab das Rohaddukt 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-methylcyclopentan-l,3-dion
als ein Harz.
Dieses Produkt wurde in 25 ml Benzol gelöst, welches 0,4 g p-Toluokulfonsäure enthielt und das Gemisch
1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten, anschließend gekühlt, 25 ml Äther zugegeben, die Lösung
gewaschen, getrocknet und verdampft. Das sich ergebende Harz wurde in 5 ml Benzol aufgenommen
und an einer Säuk von aktivierter Fuller-Erde (100 g)
adsorbiert. Das Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Leichtpetroleum ergab eine Reihe von Fraktionen,
von denen eine mit 0,04 g kristallisierte. Diese Fraktion wurde mit Methanol erhitzt und die Lösung
von unlöslichem öl, welches sich bildete, dekantiert. Die Lösung wurde im ganzen durch Verdampfen
reduziert, wobei sich beim Kühlen Kristalle absetzten. Nach Umkristallisieren aus Methanol ergab
sich ( ± )- 8,14- Bisdehydro- östronmeihyläther mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 113° C; Ultraviolett-Absorption:
312(34800).
0,72 g l-Diäthylamino-6-m-oxyphenylhexanon-3 wurden mit 0,70 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion in
5 ml einer 0.12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol 18 Stunden lang unter Rückfluß behandelt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, 50 ml Chloroform wurden hinzugesetzt,
die Lösung wurde nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, gesättigter wässeriger Kaliumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt — ein bernsteinfarbenes Harz — war
das Addukt 2-(6'-m-Oxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-methylcyclopentan-l,3-dion,
angezeigt durch seine Ultrarot-Absorption: 3400, 1750, 1715 und 1705 Millimikron.
Fin Gemisch aus 6-(m-Acetoxyphenyl)-l-diäthylaminohexanon-3
und 6-(m-Acetoxyphenyl)-hexen-1-on-3(l g) wurde mit 1.5g2-Meihylcyclopentan-l,3-dion
in 6ml einer 0,12%igcn Lösung von Kaliumhydroxyd
in Methanol 18 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. 2 ml Methanol wurden dann unter
vermindertem Druck entfernt, während 60 ml Chloroform hinzugesetzt wurden. Die Lösung wurde nacheinander
mit 25 ml verdünnter Schwefelsäure, gesättigter Kaliumbicarbonallösung und Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt (0.8 g) war das Addukt
ίο 2-(6'-m-Acetoxyphenyl-3'-oxohcxyl)-2-methylcyclopentan-1,3-dion
im Gemisch mit etwas korrespondierendem freiem Phenol; Ultrarot-Absorption: 3250
bis 3500 Millimikron (breites Band niedriger Intensität), 1750, 1720, 1710 und 1210 Millimikron.
Beispiel 12
13,1 g 2-n-Propylcyclopenlan-l,3-dion mit einem
Schmelzpunkt von 175'C (vgl. französische Patentschrift
13 94 701, Beispiel 9), wurden in 90 ml einer 0,12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol
mit 19,0 g 6-m-Methoxyphenylhexen-l-on-3 kondensiert und ergab dabei 25,5 g rohes 2-n-Propyl-2-(6'-mmethoxyphenyl-3'-oxohexyl)-cyclopentan-l,3-dion.
25
25
Beispiel 13
13 g 2-n-Propylcyclopentan-l,3-dion, 1-Diäthylamino-6-m-oxyphenylhexanon-3
und 38 ml einer 0,12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol wurden 12 Stunden lang miteinander unter vorsichtigem
Rückfluß erhitzt. Beim Isolieren des Produktes erhielt man das Michael-Addukt 2-(6'-m-Oxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-n-propylcyclopentan-l,3-dion
als braunes Harz (7,18 g).
Beispiel 14
2,8 g 2-n-Butylcyclopentan-1,3-dion mit einem
Schmelzpunkt von 149 bis 151°C (vgl. französische Patentschrift 13 94 701, Beispiel 18) wurden in 8 ml
einer 0,12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol mit 5 g 6-m-Methoxyphenylhexen-l-on-3
durch lOstündiges Erhitzen des Gemisches auf 80° C kondensiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhielt man als Rückstand 2-Butyl-2-(6'-m-methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-cyclopentan-1,3-dion.
so Beispiel 15
126,9 g 6-m-Methoxyphenylhexen-l-on-3 wurden 20 Stunden lang mit 108 g 2-Isobutylcyclopentan-l,
3-dion mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196 C (vgl. französische Zusatzpatentschrift 81 978, Beispiel
9) in einer 0,12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol unter Rückfluß behandelt. Das
Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, 600 ml eines Gemisches aus Benzol und Äther
hinzugesetzt und die dabei erhaltene Lösung filtriert, gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen erhielt
man 154,9 g 2-Isobutyl-2-(6'-m-methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-cyclopentan-l,3-dion
in Form eines Harzes.
Claims (2)
- Patentansprüche:J. Dicyclische Triketone der allgemeinen Formelworin R1 eine Alkyl-Gruppe mit weniger als; 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl, und Q eine Methylen- odeir Äthylen-Gruppe bedeutet und der Ring A in wenigstens einer ortho-Stellung zur Oxohexylgruppe unsubstituiert ist und in para-Stellung zu der unsubstituierten Stellung eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe tragen kann.
- 2. Verfahren zur Herstellung von dicyclischen Triketonen der allgemeinen Formel
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19601793651 DE1793651C3 (de) | 1959-09-25 | 1960-09-20 | Dicyclische Triketone sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (8)
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---|---|---|---|
GB3262059 | 1959-09-25 | ||
GB32620/59A GB975593A (en) | 1959-09-25 | 1959-09-25 | Substituted phenylhexanones of use as intermediates in steroid synthesis |
GB589760 | 1960-02-19 | ||
GB589760 | 1960-02-19 | ||
DE19601793651 DE1793651C3 (de) | 1959-09-25 | 1960-09-20 | Dicyclische Triketone sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB4055860 | 1960-11-25 | ||
GB4055960 | 1960-11-25 | ||
GB40557/60A GB975594A (en) | 1959-09-25 | 1960-11-25 | Substituted octalinones and tetrahydro-indanones of use as intermediates in steroid synthesis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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DE1793651A1 DE1793651A1 (de) | 1972-08-10 |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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DE1793651A1 (de) | 1972-08-10 |
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Date | Code | Title | Description |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |