DE2130053B2 - Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta-[f][l]-benzopyran-derivaten - Google Patents

Description

⁸CH,

(D

R₃O

worin die Reste Ri, R2 und R3 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

2CH₂

(II)

R₃O

in der Ri, R2, R3 die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines aprotischen Lösungsmittels unter Abdestillation des gebildeten Alkohols erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol der Verbindung II 0,001 Mol bis 0,1 Mol des sauren Katalysators verwendet.

(H)

in der Ri, R₂, R3 die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines aprotischen Lösungsmittels unter Abdestillieren des gebildeten Alkohols erhitzt Geeignete Alkylreste sind zum Beispiel der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder n-Butylrest

Die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart saurer Katalysatoren zu Verbindungen der Formel I ist überraschend, da die literaturbekannten Cyclisierungsreaktionen entweder zu anderen Produkten führen, oder von anderen Ausgangsprodukten ausgehen. So erhält man beispielsweise nach Charles J. Sih und Mitarbeiter (J. Amer, ehem. Soc. 85 [1963], S. 2135 bis 2137) durch Cyclisierung der Verbindung B in Gegenwart von Acetanhydrid und wasserfreiem Natriumacet das Enollakton C:

Andererseits ist durch Untersuchungen von G. Saucy und R. Borer (6. Internat. Symp. on the Chem. of Natural Products, Mexico City, April 21-25 [1969], Vortrag H/a) bekannt, daß bei der Cyclisierung des Triketoalkohols D das Octahydrobenzopyranderivat E erhalten wird:

50

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta-[fjl]-benzopyran-derivaten der allge meinen Formel I

R₃O ²

55

(I) Μ

worin die Reste Ri, R2 und R3 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch Weiterhin ist in der US-Patentschrifi 34 99 913 eine Cyclisierung zum tetracyclischen Dienoläther G be-

schrieben, indem man von einem tricyclischen ungesättigten Diketon F ausgeht:

Y Y

R "I

H₃C

CH₃

OR'

rung von Verbindungen der Formel la zu den hydrierten Verbindungen Ib,

OH

(Ib)

OR,

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Cyclopenta-pm-benzopyran-derivate der Formel I sind wertvolle Verfahrensprodukte, die sich insbesondere dazu eignen, pharmakologisch wirksame Steroide vorteilhafterweise totalsynthetisch herzustellen.

So erhält man beispielsweise aus den Verfahrensprodukten der Formel I in an sich bekannter Weise durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden bzw. nach der Methode von Meerwein-Ponndorf die 7-Hydroxyverbindung der Formel Ia

(Ia)

OR₃

in denen Ri und OH-Gruppe cis-ständig sind und gelangt in üblicher Weise durch nachfolgende Hydrie-

in denen das eintretende 9a-Wasserstoffatom transständig zum Rest Ri orientiert ist und wobei in den Formeln Ia und Ib die Reste Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Verbindungen der Formel ib lassen sich durch Erhitzen mit Salzsäure in Dioxan in die entsprechenden Des-A-17/?-hydroxy-13-alkyl-9-gonen-5-one überführen, welche in bekannter Weise in pharmakologisch wertvolle Steroide wie zum Beispiel östron, Östradiol, 18-Methylöstradiol, Equilenin. Testosteron, 18-Methyl-testosteron, 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron oder 17«-Äthinyl-18-methyl-19-nortestosteron umgewandelt werden können.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind deshalb

so besonders günstige Zwischenprodukte zur Herstellung von Des-A-Steroidderivaten, weil zu dieser Umsetzung nur 3 Verfahrensschritte (Reduktion, Hydrierung und saure Behandlung) erforderlich sind, wogegen vergleichbare, in der Literatur beschriebene Verfahren zur Herstellung von Des-A-Steroiden, wie zum Beispiel in der US-Patentschrift 35 76 006, doppelt so viele Verfahrensschritte benötigen, wie der Vergleich der folgenden Formelschemata zeigt:

Herstellung von Des-A-Steroidderivaten:

aus den erfindungsgemäß hergestellten nach US-Patent 35 76 006

Verbindungen der Formel I

O OH

R₅O

Reduktion

OH

Ri

Hydrierung

OH
R,

Hydrierung

Acetylierung

Hydrierung

OH

Säure-Behandlung

OH

Acelylieiung

OCOCH₃

R.I

Enolälherspullung

OCOCH,

R, ο

Oxidation

OCOCIl·.

Cyclisierung

OCOCH,

Verseilung

OH

In diesem Formelschema haben Ri, R₂ und Rj die oben angegebene Bedeutung, R>' bedeutet R >, jedoch um eine CHi-Gruppe verkürzt, R--, bedeutet niederes Alkyl. Als saure Katalysatoren für die Cyclisierung eignen sich insbesondere Carbonsäuren und Phenole, zum Beispiel: Ameisensäure. Essigsäure, Propionsäure. Mo-

nofluoressigsäure, Trichloressigsäure, Methoxyessigsäure, Trimethylessigsäure, Cyciopentylpropionsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzosäure, p-Nitrobenzoesäure, Phenoxyessigsäure, Phenylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Phenol, o-, m- oder p-Kresol, o-, m- oder p-Chlorphenol, Resorcin, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder 2,4,6-Trinitrophenol.

Andererseits kann man für die Cyclisierung als saure Katalysatoren aber auch Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Lewis-Säuren, zum Beispiel Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid, verwenden.

Die zu verwendenden Säuren oder Phenole werden vorzugsweise in katalytischen Mengen angewendet, beispielsweise in Mengen von 0,! Mo! bis 0,001 Mol des sauren Katalysators pro Mol Ausgangsverbindung.

Als aprotonische Lösungsmittel für die Cyclisierung

Cl

sind beispielsweise Äther, wie Diäthyläther, Düsopropyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Dimethoxy-äthan oder Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Tetrachloräthan, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol geeignet.

Der bei der Cyclisierung freigesetzte Alkohol wird durch Destillation oder Vakuumdestillation aus der Reaktionsmischung entfernt.

Die Cyclisierung kann sowohl bei niederer Temperatur als auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei einer Reaktionstemperatur von 0° C bis 150° C gearbeitet.

Die zu verwendenden Ausgangsverbindungen der Formel Il können auf folgendem Weg synthetisiert werden:

+ K₁-C = CH-CH₂CI

(Hl)

(IV)

(VII

+ R,OH + (R₃O)₃CH

(VIl) (VIII)

(In diesem Formelschema besitzen Ri, R2. R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I).

Die Herstellung dieser Verbindung kann beispielsweise wie folgt erfolgen:

\2 Mol Kalium-tertiär-butylet werden in 1 1 absolutem Dhnethoxyäthan suspendiert und die Mischung unter Argon auf 0⁰C gekühlt Dann versetzt man die Mischung mit einer Lösung von 1 Mol der Verbindung III in 1 1 absohitem Dimethoxyäthan, rührt die Mischung 20 Minuten lang bei 0°C und versetzt sie mit 1,25 Mol b5 der Verbindung IV.

Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bis 0⁰C gerührt, dann in Eiswasser gegossen, das gebildete Produkt V mit Methylen-chlorid extrahiert und durch

Chromatographie über einer Kieselgelsäule gereinigt.

1 Mol der Verbindung V werden in 1 Liter Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf — 10⁰C gekühlt und dann unter Rühren 530 ml auf 0⁰C gekühlte konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Man rührt anschließend die Reaktionsmischung noch 20 Minuten, gießt sie in Eiswasser, extrahiert die gebildete Verbindung VI mit Essigester und reinigt sie durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und/oder durch Umkristallisation aus Diisopropyläther.

Die erhaltene Verbindung der Formel VI wird dann mit einem entsprechenden Alkohol zur entsprechenden Verbindung der Formel II ketalisiert.

Die Ketalisierung erfolgt wie üblich vorzugsweise, indem man die Verbindung der Formel VI mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsäure, Lewissäuren wie Bortrifluorid oder Phenole wie p-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol.

Besonders gut gelingt die Ketalisierung, wenn man dem Reaktionsgemisch zusätzlich noch ein wasserbindendes Mittel zusetzt, zum Beispiel wasserfreies Natriumsulfat, wasserfreies Magnesiumsulfat oder wasserfreies Calziumsulfat — Andererseits eigenen sich als wasserbindende Mittel auch sehr gut die Orthoameisensäureester der Alkohole, welche man für die Ketalisierung verwendet.

Die Ketalisierung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -2O⁰C und -8O⁰C durchgeführt Es wird beispielsweise wie folgt gearbeitet: 1 Mol der Verbindung VI wird mit 2.5 Mol eines Orthoameisensäureesters der Formel VIII und ca. 8 bis 10 Mol eines Alkohols VH versetzt. Dann gibt man zu der Mischung 3 ml einer 0,5%'igen alkoholischen p-Toluolsulfonsäurelösung und läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen.

Das Reaktionsgemisch, welches die Verbindung II enthält, kann als solches ohne weitere Reinigung für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. Zweckmäßigerweise wird der als Lösungsmittel verwendete Alkohol durch Vakuumdestillation entfernt und durch ein aprotonisches Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol ersetzt, eine Arbeitsweise, die in Beispiel 5 erläutert wird.

Die Verbindungen der Formel II werden als Reinprodukt isoliert, indem man die Reaktionsmischung nach beendeter Ketalisierung in eiskalte Bikarbonatlösung gießt, die Mischung mit Äther extrahiert, die Ätherphase unter Vakuum einengt und den Rückstand durch Chromatographie und/oder Kristallisation reinigt

Die systematische Bezeichnung der in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen wurde im Hinblick auf die IUPAC-Nomenklatur überprüft und gegebenenfalls geändert, wodurch sich bei einigen Verbindungen Abweichungen gegenüber der Deutschen Off enlegungsschrift ergeben.

Beispiel 1

1Z85 g rac.-7a-Methyl-4-(3^f3'-dimetllio3cy-butyI)-5j6.7Ja-tetrahydro-indan-13-dk> n (Schmelzpunkt

97 - 100⁰Q weiden in 100 ml absolutem Benzol gelöst, mit 50 mg Malonsäure versetzt und unter langsamen Abdestülieren des gebildeten Methanols erhitzt Nach 90 Minuten IaBt man das Reaktionsgemisch erkalten.

wäscht es nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und engt sie ein. Man erhält 11 05 g Rückstand von racSia^-Dimethyl-S-methoxyl^.S.S.ö.öaJ.S-octahydro-cyclopenta-ffllJ-benzopyran-7-[l H]-on als farbloses öl.
e₂49 = 18.300. IR-Banden bei 5.78 μ und 6.1 μ.

Beispiel 2

19.8 g (+ )-7a/3-Methyl-4-(3'.3'-dimethoxy-butyl)-5.6.7.7a-tetrahydroindan-1.5-dion (Schmelzpunkt

114-123°C unter Zersetzung: [x] %' = 212° in Chloroform) werden wie in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 50 mg p-Nitrophenol als sauren Katalysator, umgesetzt und aufbereitet.

Man erhält 17.1 g (-)-3.6a|S-Dimethyl-3-methoxy-

tfmb

7(1 H)-on als farbloses öl. [α] S'= -203° (in Chloroforms = 0,5%).
ε₂5ο = 17.950. IR-Banden bei 5.78 μ und 6.09 μ.

Beispiel 3

rac.-7aß-Methyl-4(3'.3'-diäthoxy-butyl)-5.6.7.7a-tetrahydroindan-1.5-dion (farbloses Öl; 6249 = 11.100) werden wie in Beispiel 1 beschrieben ungesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das racS.öajS-Dimethyl-S-äthoxy-1.2.3.5.6.6a.7.8-octahydro-cyclopenta-[f[l]-benzopyran-7( lH)-on als farbloses öl.

6250 = 18.100.

Beispiel 4

( + )-7aj3-Äthyl-4-(3'3'-dimethoxybutyl)-5.6.7.7a-tetrahydroindan-1.5-dion (Schmelzpunkt 88-91⁰C; [«] o' = +161° in Chloroform) werden wie in Beispiel 2 beschrieben unter Verwendung von p-Nitrophenol als saurem Katalysator umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält das (-)-3-Methyl-6a0-äthyl-3-methoxyl^.S^.ö.e^.e-octahydro-cyclopenta-tfllJ-benzopyran-7-(I H)-on als farbloses öl.

ε₂5ΐ = 17.500. [α]? 155° (in Chloroform). IR-Banden bei 5.77 μ und 6.12 μ.

Beispiel 5

Eine Reaktionsmischung, welche rac.-7a-Meth.yl-4-(3'3'-dimethoxybutyl)-5.6.7.7a-tetrahydroindan-1.5-dion enthält und die dadurch erhalten worden ist daß man 20 g rac-7a-Methyl-4-(3'-oxobutyl)-5.6.7.7a-tetrahydroindan-lA-dion (Schmelzpunkt 92-94° C) in 200 ml Methanol und 10 ml Orthoameisensäuretrimethylester löst die Lösung mit 2.8 ml einer 0,5%igen methanolischen p-Toluolsulfonsäurelösung versetzt und die dann 45 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen läßt, wird mit 400 ml Benzol versetzt und so erhitzt daß das Methanol abdestilliert Nach 30 Minuten läßt man das Reaktionsgemisch erkalten und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält das rac3.6a/?-DimethyI-3-methoxy-li3Ä.6j6a.7Ä-octahydrocyclopenta-[fp]-benzopyran-7(l H)-on als farbloses ÖL

£249 = 18300.

Die Oberführung von nach dem erfindungsgemaßen Verfahren hergestellten Verbindungen in die entsprechenden Des-A-Steroidderivate erfolgt beispielsweise in der nachstend beschriebenen Weise:

Darstellung von
raceni-Des-A-lZ/i-hydroxy^-östren-S-on

a) 11.75 g gemäß Beispiel 1 erhaltenes rac.-3.6a/M0imethyl-3-methoxy-1.233.6i&7£H)ttahydrocvc]openta-

[f£l]-benzopyran-7(l H)-on werden in 90 ml absolutem Tetrahydroduran gelöst und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in eine eisgekühlte Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft Man läßt die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 0°C stehen, versetzt dann mit 1.2 ml Wasser, 1.2 ml 15%iger wäßriger Natronlauge und nochmals mit 3.6 ml Wasser. Anschließend filtriert man die abgeschiedenen Feststoffe ab, engt die Lösung im Vakuum ein und erhält 11,35 g rac.3.6aj3-Dimethyl-3-methoxy-l^JJ.e.eaJ.e-octahydrocyclopenta-tfJlj-benzopyran-7(l H)/?-ol als farbloses öl.
6250 = 17.850. !R-Bande bei 6.11 μ.

b) 133 g des obigen radoa^-Dimethyl-S-methoxy-1.2.3.5.6.6a.7.8-octahydrocyclopenta-[fll]-benzopyran- 7(1 H)/f-ol werden in 200 ml Essigsäureäthylester gelöst, mit 1 g 10%iger Palladium-Tierkohle versetzt und mit Wasserstoff bis zur Aufnahme der theoretisch benötigten Menge bei Atmosphärendruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt das Lösungsmittel im Vakuum ein und erhält 13.8 g rac-S^aji-Dimethyl-S-methoxy-1235.6£aJ£.9.9a-dtcahydTOcyc\openta-[fl\]-benzopyran-7(l H)/?-ol als farbloses öl.

c) 12.8 g nach b) erhaltenes rac-3.6a^-Dimethyl-3-hddITjr]

benzopyran-7(l H)-ol werden mit 100 ml Dioxan und 10 ml 4n Salzsäure 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an 250 g Kieselgel mit einem Hexan-Aceton-Gradienten (von 0 bis 35 Vol-% Aceton) und anschließender Kristallisation aus Hexan/Essigester (4:1) gereinigt. Man erhält 9.3 g rac.-Des-A-17/?-hydroxy-9-östren-5-on vom Schmelzpunkt 114 -115,5° C.

Nach derselben obigen Reaktionsfolge erhält man auch aus rac.-S.ea/J-Dimethyl-S-äthoxy-l^.lS.e.eaJ.S-octahydrocyclopenta-[f[l]-benzopyran-7(l H)-on des Beispiels 3 das rac-Des-A-^/Miydroxy-g-östren-S-on vom Schmelzpunkt 114-115,5° C. In analoger Weise erhält man aus (+)-3.6a/J-Dimethyl-3-methoxy-1.2.3.5.6.63.7.8-OC-tahydrocyclopenta-[fll]-benzopyran-7(l H)-on des Beispiels 2 das

( — )-Des-A-17/}-hydroxy-9-östren-5-on vom

Schmelzpunkt 113-114°G|>] V 46°C (Chloroform; c = 1 %) sowie aus
(- )-3-Methyl-6a0-äthyl-3-methoxy-1.23.5.6.6a.7.8-octahydrocyclopenta-TJirj-benzopy ran-7( 1 H)-on des Beispiels 4 das

( - )-Des- A-13/3-äthyl-17/3-hydroxy-9-gonen-5-on vom Schmelzpunkt 151 - 153°C; [λ] S 69° C (in Chloroform).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta-[f] [l]-benzopyran-derivaten der allgemeinen Formel I

gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il