DE2110140B2 - - Google Patents

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DE2110140B2
DE2110140B2 DE2110140A DE2110140A DE2110140B2 DE 2110140 B2 DE2110140 B2 DE 2110140B2 DE 2110140 A DE2110140 A DE 2110140A DE 2110140 A DE2110140 A DE 2110140A DE 2110140 B2 DE2110140 B2 DE 2110140B2
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Description

OH
RO
OH
worin R und R' einen niederen Alkylrest oder gemeinsam einen niedrigen Alkylenrest bedeuten.
3. Verbindungen der Formel
CH, CN
RO
RO
OSi(CH,),
worin R und R' einen niedrigen Alkylrest oder gemeinsam einen niederen Alkylenrest bedeuten.
4. Verbindungen der Formel
CH, CN
OSi(CH,).,
RO
worin R und R' einen niedrigen Alkylrest oder gemeinsam einen niedrigen Alkylenrest darstellen.
5, Verbindungen der Formel
CH, CN
OH
RO
RO
worin R und R' einen niederen Alkylrest oder gemeinsam einen niederen Alkylenrest darstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe.
Man weiß, daß die Totalsynthese der !9-Norsteroide, d. h. der Steroide der östranreihe, eine industrielle Realität geworden ist [vgl. u. a. die folgenden Veröffentlichungen: Comptes Rendus de l'Ac. Sciences (1960) Vol. 250, S. 1084 und 1293; Angewandte Chemie (1960), S. 725, (1965), S. 185; Chem. and Eng. News, 2. März 1964, S. 42].
Es wurden auch Synthesewege zur Herstellung von Cortisonsteroiden vorgeschlagen. Ein erster Schritt
jo wurde in dieser Richtung unternommen durch Einführung der Alkylierungsverfahren in der 10-Stellung von Synthesezwischenprodukten. Diese Verfahren sind in den französischen Patentschriften 12 55 101, 15 50 974 und 13 80 411 beschrieben.
Was die Bildung der Seitenkette in der 17-Slellung anbelangt, waren mehrere Verfahren seit längerer Zeit bekannt, jedoch wurde keines dieser Verfahren in der Industrie verwendet aufgrund des oft schwierigen Verfahrensablaufs und der geringen Ausbeuten, die sich dabei ergaben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, das es gestattet, zu Derivaten der Pregnanreihe, ausgehend von gewissen Derivaten der Östranreihe, zu gelangen, indem man so die Verbindung zwischen der Totalsynthese der 19-Norsteroide und der Synthese der Steroide der Pregnanreihe schafft. Die so erhaltenen Pregnanderivate führen unter anderem zu Cortisonderivaten.
Dieses neue Verfahren besitzt den Vorteil, daß die
ίο Einführung von angulären Methylgruppen in der 100-Stellung und der Konstruktion der Seitenkette in der I7-Stellung durch eine einzige Reaktion möglich wird. Die Ausbeuten dieser Reaktion sind zufriedenstellend und ermöglichen somit eine leichte Industralisierung des Verfahrens.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentlichen auf eine Grignard-Reaktion gegründet, die eine Methylierung am Kohleristoffatom IO und am Cyanhydrinkohlenstoff in der 17-Stellung eines Steroid-
M> derivates der östranreihe hervorruft.
Dieses ausgewählte Steroiddenvat muß die folgenden drei Eigenschaften aufweisen:
1) eine Sauerstoffbrücke zwischen den Kohlenstoff-(i5 atomen 5 und IO in der λ-Konfiguration,
2) eine Cyanhydringruppe in der 17-Stellung, wobei die Niirilgruppe in der ^-Konfiguration steht,
3) eine Doppelbindung Δ 9(11).
Das neue erfindungsgemäße Verfahren betrifft insbesondere die Herstellung von I7«-Hydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion. Das genannte Verfahren fet im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Alkylen-(niedrig)-dioxyöstra-5{10),9(11)-dien-l7-on in saurem Medium mit einem Alkalimetallcyanid unter Bildung des entsprechenden 3-Alkylendioxy-17«-hydroxy-l 7/J-cyano-östra-5(10),9(11)-diens umsetzt, man die letztere Verbindung mit einem TriaJkyl-(niedrig)-silyIierungsmittel umsetzt, um das entsprechende i-Alkylendioxy-Ua-trialkylsilanoxy-17ß-cyano-6stra-5(10)3(ll)-dien zu erhalten, das man mit einer organischen Persäure unter Bildung des entsprechenden 3-Alkylendioxy-5at,10«-epoxy-17a-irialkylsilanoxy-17/3-cyano-östr-9(l l)-ens umsetzt, man die letztere Verbindung der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids unter Bildung des 3-Alkylendioxy-5«,17<x-dihydroxy-pregn-9(ll)-en-20-on
unterwirft, das man mit einem sauren Mittel behandelt und man das gejv"jnschte 17oc-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion isoliert.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-AIkylendioxy-östra-5(10),9(ll)-dien-17-one sind in der französischen Patentschrift 13 36 083 beschrieben.
Anstelle der 3-AIkylen-{niedr!g)-dioxyderivate kann man auch die entsprechenden 3,3-DialkyI-(niedrig)-alkoxyderivate verwenden.
Das bevorzugte Derivat ist das 3-Äthylendioxyderivat.
Man erhält das ^«-Trialkylsilanoxy-^ji-cyanoderivat, indem man ein Trialkyl-(niedrig)-silylhalogenid, wie Trimethylsilylchlorid, mit dem entsprechenden 170-Cyanoderivat umsetzt, indem man iw Gegenwart eines wasserfreien alkalischen Medr^ms, wie Pyridin, arbeitet.
Die 5α, 10λ-Epoxy gruppe kann vo. oder nach der Bildung der 17«-TrialkyIsiIanoxygruppe gebildet werden, jedoch wird sie vorzugsweise danach gebildet. Man erhält die Epoxygruppe, indem man das 17«-Trialkylsilanoxy-170-cyano-östra-dien-derivat mit einer organischen Persäure, wie Perphthalsäure, Perbenzoesäure, para-Nitroperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure oder meta-Chlorperbenzoesäure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern umsetzt.
Die Reaktion des 5«,10<x-Epoxy-17«-trialkylsilanoxy-17/?-cyanoderivates mit einem Methylmagnesiumhalogenid wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Das Halogenid ist vorzugsweise das Chlorid, das Bromid oder das Jodid.
Das 3-Alkylendioxy-5«,17a-dihydroxy-pregn-9(1 I)-en-20-on, das man gemäß dem Verfahren erhält, gestattet es, mit einer einzigen Reaktion zum 17a-Hydroxy-pregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion zu gelangen. Die Spaltung des Ketals der 3-Stellung und die Dehydratisierung in der 4,5-Stellung wird durch Behandlung der Verbindung mit einem sauren Mittel, vorzugsweise einem Sulfonharz in saurer Form, bewirkt. Man arbeitet vorteilhafterweise in einem niedrigen Alkanol in Gegenwart einer gefingen Menge Wasser. -
Das erhaltene Dien-dion ist ein besonders bequemer Vorläufer zur Herstellung einer Vielzahl von Cortisonderivaten, da diese Verbindung eine schnelle Anfügung der Sauerstoff-Funktionen in der Il-Stellung und gegebenenfalls eines Fluoratoms in der 9«-Stellung nach bekannten Verfahrensweisen erlaubt (vgl. z. B.
Fieser und Fieser. Steroide, Verlag Chemie 1961, S. 754 und 786),
Die Einführung des Alkohols in freier oder veresterter Form in die 21-Stellung kann andererseits leicht nach dem Verfahren, das in der französischen Patentschrift 12 37 729 beschrieben ist, erfolgen.
Das beigefügte Schema erläutert einige weitere mögliche Umwandlungen.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung ίο weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel
17«-Hydroxy-pregna-4,9(l 1 )-dien-3,20-dion
Stufe A
3-Äthylendioxy-17a-hydroxy-17/?-cyano-östra-5(10)3(1 l)-dien
Man löst 24g 3-Äthylendioxy-östra-5(10),9(ll)<iien-17-on in 1500 ecm wasserfreiem Methanol, gibt 53 g Kaliumcyanid und dann langsam im Verlaufe von etwa einer Viertelstunde 37 ecm Eisessig hinzu. Die Reaktionsmischung wird dann während 20 Stunden bei einer Temperatur von 200C gerührt. Dann gibt man nochmals 15 ecm Essigsäure hinzu, rührt einige Minuten, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Natriumbicarbonat und mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol (5/1) und dann aus
ίο Isopropyläther umkristallisiert und man erhält mit einer Ausbeute von etwa 90% 3-Äthylendioxy-17«-hydroxy-17j3-cyano-östra-5(10),9(l l)-dien. F.=233-234°C,
[«]d= + 164°(c=0,4% Chloroform). Das Produkt liegt vor in Form von weißen Kristallen, die in Methylenchlorid löslich und in Methanol und Isopropyläther unlöslich sind.
Analyse:
Berechnet: C 73,87, H 7,97, N 4,!C%;
gefunden: C 73,8, H 7,9, N 3,8%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
3-Äthylendioxy-17<x-trimethylsilanoxy-170-cyanoöstra-5(10),9(!l)-dien
Man löst 0,345 g 3-Äthylendioxy- 17«-hydroxy-l7ßcyano-östra-5(10),9(l I/-dien in 5 ecm Pyridin, gibt 1 ecm Chlortrimethylsilan hinzu, bringt die Reaktionsmischung in eine Stickstoffatmosphäre und rührt bei einer Temperatur von 20 bis 250C während 3 Stunden. Man nimmt mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird, so wie er ist, in der weiteren Synthese verwendet.
Das mit einer quantitativen Ausbeute erhaltene 3-Äthylendioxy-17«-trimethylsilanoxy-l70-cyano-
M) östra-5(10),9(l l)-dien, das in der nächsten Stufe verwendet wird, liegt vor in Form eines öligen Produktes, das in Chloroform und Alkohol löslich und in Wasser unlöslich ist.
Das I. R.-Spektrum bestätigt die Abwesenheit von
h5 Hydroxylgruppen, die Anwesenheit von Banden, die den Nitril-, Keial- und Doppelbindungs-Funktionen entsprechen, sowie zusätzliche intensive Absorptionen bei etwa 9.1 μ. 10,9 μ. 11.6 μ und 11.9 μ.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
3-Äthylendioxy-5a,l Oa-epoxy-17«-trimethylsilanoxy-170-cyano-östr-9( 11 )-en
Man löst 0,41 g S-Äthylendioxy-^Ä-trimethylsilanoxy-17/f-cyuno-östra-5(IO),9(ll)-dien in 14 ecm Chloroform, bringt die Lösung unter eine Stickstoffatmosphäre, kühlt auf 0°C ab und gibt dann im Verlauf von 10 Minuten 0,215 g m-Chlorperbenzoesäure (etwa 80%ig) hinzu. Die auf 00C gehaltene Reaktionsmischung wird während 15 Minuten gerührt und dann in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen.
Man dekantiert und wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird über Kieselgel Chromatographien und mit Benzol, das 10% Äthylacetat enthält, eiuien. Man erhält eine Ausbeute von etwa 60% S-Äthylendioxy-SÄ.lOa-epoxy-na-trimeihylsiianoxy-17/?-cyano-östr-9(ll)-en. Das Produkt liegt vor in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 150-155° C, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
3-ÄthyIendioxy-5«,17<x-dihydroxy-pregn-9(ll)-en-20-on
Man löst 13 g 3-Äthylendioxy-5«,10«-epoxy-17a-trimethylsilanoxy-17/?-cyano-östr-9(11)-en in 15 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, gibt 35 ecm einer einmolaren Methylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Reakiionsmischung unter Stickstoffatmosphäre während 11/2 Stunden bei Raumtemperatur. Man erwärmt dann bis zum Rückflußsieden und engt die Lösung auf etwa 15 ecm ein. Die konzentrierte Lösung wird während 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei einer Temperatur von 20 bis 250C stehengelassen. Man verdünnt das Reaktionsmedium durch Zugabe von Tetrahydrofuran, gießt in eine konzentrierte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird über Kieselgel Chromatographien und mit Chloroform mit 10% Aceton eluiert
Man erhält S-Äthylendioxy-Sa.Uoc-dihydroxy-pregn-9(ll)-en-20-on mit einer Ausbeute von 60%. Das Produkt liegt vor in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1600C, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind.
Soweit bekannt, ist diese Verladung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe E
17«-Hydroxy-pregna-4,9(11 )-dien-3,20-dion
Man löst 64 mg 3-Äthylendioxy-5«,17<x-dihydroxypregn-9(11)-en-20-on in 1,5 ecm 95°/oigem Äthanol, gibt 0,15 g sulfonsäuregruppenhaltifees Kationenaustauscherharz in saurer Form hinzu und erhitzt unter Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Die Reaktionsmischung wird während 4 Stunden gerührt und dann abgekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthyläiher um und gewinnt etwa 50% 17a-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion. Das erhaltene Produkt ist identisch mit einer Probe, die auf einem anderen Weg hergestellt wurde.
/NlA/X/ OH
HO
CH2-OAC
CH2OAC
J- O
HO
CH1-OAC
Λ A J 'v,u
Hydrocortison (Acetat)
HO
CH, -OAC
J=O
OH
CH2-OAC OH
9-«-Fluorhydrocortison (Acetat) Cortison (Acetat)

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxypregna-4,9( 11 )-dien-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Alkylen-(niedrig)-dioxy-östra-5{J0),9(| 1)-dien-17-on oder 33-Dialkyloxy-(niedrig)-östra-5(10),9(ll)-dien-17-on in saurem Medium mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylen-dioxy- oder 33-Dialkyloxy-17«-hydroxy-17/S-cyano-östra-5(10),9(il)-dien zu bilden, man die letztere Verbindung mit einem Trialkyl-(niedrig)-silylierungsmittel umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylendioxy- oder 33- Dialkyloxy-17a-trialkylsilanoxy-17/?-cyanoöstra-5(10)3(tl)-dien herzustellen, das man mit einer organischen Persäure umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylendioxy- oder 33-Dialkyloxy-5a,l Oa-epoxy-17«-trialkylsilanoxy-17/?-cyano-östr-9(U)-en zu bilden, man die letztere Verbindung der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids unter Bildung von 3-Alkylendioxy- oder 33-Dialkyloxy-5aU7a-dihydroxypregn-9( 11 )-en-20-on unterwirft, man die letztere Verbindung mit einem sauren Mittel behandelt und das gewünschte 17λ-Hydroxy-pregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion isoliert.
2. Verbindungen der Formel
DE19712110140 1970-03-04 1971-03-03 Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe Granted DE2110140A1 (de)

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