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Verfahren zur Herstellung von 9,11-Oxidosteroiden der Androstan-und
Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9ß,11ß-Oxydosteroiden
aus den entsprechenden AD(")-Steroiden über die 9oc-Halogen-llß-acyloxyanalogen.
Die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit einem
Halogenwasserstoff in eine entsprechende 9cc-Halogenllß-hydroxyverbindung überführen.
Diese sind auf dem Gebiet der Therapeutika von großer Bedeutung. Zu den vielen Verwendungsarten
gehört die Umwandlung in starke therapeutische Mittel, wie 9a-Fluorhydrocortison,
9a-Fluorprednisolon, Dexamethason u. dgl. In der Androstanreihe kann die 9ß,llß-Oxydogruppe
in ähnlicher Weise umgewandelt werden, um Verbindungen wie 9,x-Fluor-llß-hydroxy-17-methyltestosteron
und eine Menge anderer therapeutisch aktiver Substanzen zu erhalten.
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Bisher sind 9,11-Oxidosteroide der Pregnan- und Androstanreihe hergestellt
worden, indem das A '('')-Analoge mit unterbromiger Säure (oder ihrem chemischen
Äquivalent) behandelt wurde, wobei sich ein Bromhydrin bildete. Durch Behandeln
des Bromhydrins mit einer Base werden die Elemente des Bromwasserstoffs abgespalten,
und es bildet sich so ein Epoxydring. Im allgemeinen liegen die Ausbeuten bei derartigen
Umwandlungen zwischen 50 und 650/,
der theoretischen. Bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren liegt die Ausbeute bei der Umwandlung einer d 9(")-Bindung in ein 9a-Halogen-1
lß-acylat zwischen 90 und 950/,. In vielen Fällen können diese Verbindungen
in 9ß,llß-Epoxyde ebenfalls mit 90°/o Ausbeute übergeführt werden. Ein weiterer
Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die 9oc-Halo-llß-acylate
im allgemeinen leicht durch Fällung mit Wasser und Filtration isoliert werden können.
Die nach den bekannten Verfahren erhaltenen Halohydrine sind im allgemeinen ölig
oder harzartig, was eine Isolierung durch Extraktion mit Lösungsmitteln notwendig
macht.
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Gemäß dem neuen Verfahren nach der Erfindung wird ein d e(11)-Steroid
der Pregnan- oder Androstanreihe in ein 9a-Halogen-llß-acyloxyanaloges umgewandelt.
Die Halogengruppe ist vorzugsweise Brom, obgleich Chlor und Jod auch verwendet werden
können. Die Struktur der Acyloxygruppe ist nicht entscheidend. Beispiele für Acyloxygruppen,
die für das erfindungsgemäße Verfahren in Betracht kommen, sind Alkanoyloxygruppen,
z. B. solche, die sich von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, wie Ameisen-, Essig-,
Propion-, Diäthylessig-, Capron-, Caprinsäure u. dgl., ableiten. Andere Carbonsäureester,
wie Benzoate, können auch verwendet werden. In ähnlicher Weise können auch substituierte
Alkanoyloxyverbindungen, wie Trifluoracetoxy-, Dichloracetoxyverbindungen verwendet
werden. Es können auch andere Acylate; beispielsweise solche, die sich von einer
Sulfonsäure ableiten, verwendet werden, z. B. p-Toluolsulfonyloxy-, Mesyloxy-, Benzolsulfonyloxyverbindungenu.dgl.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist der bevorzugte Substituent die Formoxy-
oder Trifluoracetoxygruppe, da gefunden wurde, daß diese Gruppen unter alkalischen
Bedingungen leichter entfernt werden als die meisten anderen.
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Das Reagenz, das auf die d'c">_Bindung einwirkt, enthält eine Quelle
für Haloniumionen,wie -NHalogenamid oder Imid, zusammen mit der geeigneten Säure.
Zum Beispiel wirkt das Reagenz, das aus N-Bromsuccinimid und Trifluoressigsäure
besteht, auf eine A9(")-Bindung unter Bildung einer 9oc-Brom-llß-trifluoracetoxygruppe
ein. Es wurde gefunden, daß die Anwesenheit zusätzlicher gewöhnlicher Acylationen
zur Erzielung höherer Ausbeuten beiträgt. Daher ist es vorteilhaft, z. B. ein Salz
der Trifluoressigsäure dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Das Salz ist vorzugsweise
ein solches, das mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium, gebildet
ist, oder mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium, oder einem Pseudometall, wie Ammonium.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
wie Tetrahydrofuran, Kohlenstoff
tetrachlorid, Chloroform u. dgl.,
ausgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht entscheidend, da das Lösungsmittel
lediglich als ein Verdünnungsmittel für die Reaktionsteilnehmer wirkt. Es wurde
gefunden, daß die Ausbeuten bei Bildung der 9oc-Halogenllß-acyloxygruppe, insbesondere
in der Pregnanreihe, im allgemeinen über 90'°/o der Theorie liegen.
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Dieneuenerfindungsgemäßherstellbaren9a-Halogenllß-ester werden unter
basischen Bedingungen, z. B. durch Umsetzung mit Natriummethylat in Methanol, Kaliumacetat
in Äthanol oder wäßrigem Natriumhydroxyd in Methanol, verseift, und anschließend
wird Halogenwasserstoff unter Bildung des Epoxydringes abgespalten.
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Das Verfahren nach der Erfindung kann auf jedes Steroid der Androstan-
und Pregnanreihe angewendet werden, das eine d9(11)_Bindung besitzt. Obgleich das
erfindungsgemäße Verfahren mit größtem Vorteil auf d9(11)-Steroide angewendet wird,
die schon die für die endgültige therapeutische Aktivität erforderlichen Substituenten
besitzen, ist es nicht notwendig auf solche Verbindungen beschränkt. So können als
Ausgangsstoffe Pregnene, wie 4,9(11)-Pregnadien-17ca,21-diol-3,20-dion-21-acetat,
1,4,9(11)-Pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat, 16-Methyl-(a oder ß)-1,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-alkanoat,
4,9-(11)-Androstadien-17a-methyl-17ß-ol-3-on, 1,4,9(11)-Androstatrien-3,17-dion
u. dgl., verwendet werden. In gleicher Weise kann das erfindungsgemäße Verfahren
angewendet werden, wenn man beispielsweise von Pregnan- (oder Allopregnan-)11a-ol-3,20-dion
ausgeht.
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Die Anwesenheit einer llß-ständigen Estergruppe hat beachtliche Vorteile
und ermöglicht es, an anderen Stellen des Moleküls Reaktionen durchzuführen, beispielsweise
Bromierung und Dehydrobromierung des A-Ringes oder Halogenierung und Acetoxylierung
am Kohlenstoffatom 21, ohne daß die sonst reaktionsfähige llß-ständige Hydroxylgruppe
daran teilnimmt.
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Außerdem ermöglicht im Falle der Pregnanreihe die Anwesenheit der
llß-ständigen Estergruppe eine oxydative Spaltung der Seitenkette, um ein 17-ketosubstituiertes
Androstananaloges zu bilden. So liefert 9a-Brom-llß-acetoxyprednisolon nach Reaktion
mit Natriumbismutat oder Chromsäure 9,x-Brom-1 lß-acetoxy-1,4-androstadien-3,17-dion.
Wenn man dieses letztere Dien mit starkem- Alkali behandelt, bildet sich 9ß,llß-Oxido-1,4-androstadien-3,17-dion.
Die Oxidoverbindung kann in die wertvolle Substanz 9a-Fluor-1,4-androstadien-1 lß-ol-3,17-dion,
beispielsweise durch Behandeln mit einem Halogenwasserstoff, übergeführt werden.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren 9a-Halogen-1 lß-ester sind nicht
nur als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 9ß,llß-Epoxyden brauchbar, sondern
sind als anti-inflammatorische Mittel therapeutisch wertvoll. Der 11ß-Ester setzt
die ungünstige Salzretentionswirkung des Halogens, insbesondere des Chlors, merklich
herab und findet so verschiedene Verwendung, beispielsweise für örtliche Applikation,
wie in Salben und Cremes.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele
näher erläutert. Beispiel 1 9a-Brom-1,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion-I
lß-formiat-21-acetat Zu einer Lösung von 1,0 g 1,4,9(11)-Pregnatrien-17oc,21-diol-3@20-dion-21-acetat
in 40 ccm Ameisensäure, die 4,0 g Natriumformiat enthält, werden unter Rühren 395
g mN-Bromacetamid zugesetzt. Das Rühren wird 3 Stunden fortgesetzt und das Reaktionsgemisch
dann in 400 ccm Wasser gegossen, filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Der getrocknete Rückstand wiegt 1,26 g und besteht aus 9oc-Brom-1,4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-llß-formiat-21-acetat.
Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan; Schmp. 210 bis
213'C (Zersetzung);
239 m#t (E 13 800). Analyse für C"HZS07Br: Berechnet ... C = 56,58,H = 5,74,
Br = 15,69; gefunden ... C = 56,27,H = 5,68, Br = 14,12. 9ß,11ß-Oxido-1,4-pregnadien-17oc,21-diol-3,20-dion
570 mg des so erhaltenen llß-Formiats werden in Methanol (35 ccm) suspendiert, und
zu dieser Suspension werden tropfenweise unter Rühren 2,85 ccm 1 n-wäßrige Natriumhydroxydlösung
zugesetzt. Das Rühren wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch
dann in 400 ccm Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert,
das nach Eindampfen das rohe 9ß,1 lß-Oxido-21-ol (350 mg) liefert. Die Substanz
wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin 11/2 Stunden acetyliert, und das acetylierte
Produkt wird durch Fällen mit Wasser und Filtrieren isoliert. Der mit Wasser gewaschene
und getrocknete Rückstand (350 mg) wird dann aus Aceton-Hexan kristallisiert, um
das reine 9ß,llß-Oxido-21-acetat zu erhalten, das mit authentischem Material identisch
ist, was durch Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, Vergleich von Infrarotspektren und
Papierchromatographie bewiesen wurde.
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Beispiel 2 9a-Brom-1,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dionl lß-trifluoroacetat-21-acetat
Zu einer Lösung von 1,0 g 1,4,9(11)-Pregnatrien-17oc,21-diol-3,20-dion-21-acetat
in 20 ccm Tetrahydrofuran und 20 ccm Trifluoressigsäure werden unter Rühren 400
mg N-Bromacetamid zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen auf etwa 25°C gehalten
wird. Das Rühren wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch
wird dann in 400 ccm Wasser gegossen und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser
gewaschen und getrocknet und liefert 9oc-Brom-1,4-pregnadien-I1ß,17a-21-triol-3,20-dion-l
lß-trifluoracetat-21-acetat (1,35g; 90"/,). Die Reinigung erfolgt durch Kristallisieren
aus Aceton-Hexan; Schmp.205 bis 210°C (Zersetzung); 240 ml. (E 13 900).
Analyse für C"H280,BrF3: Berechnet ... C = 52,00,H = 4,89, Br = 13,84; gefunden
... C = 52,20,H = 4,89, Br = 13,76. Die so erhaltene 9a-Bromverbindung wird
in 100 ccm absolutem Äthanol gelöst, das 4 g Kaliumacetat enthält, und die Lösung
wird 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa
20 ccm eingeengt, es wird Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt (750 mg) zu erhalten. Dieses
Material zeigt nach Papierchromatographie
unter Verwendung eines
Propylenglykol-Toluol-Dioxan-Systems Flecken, die etwa 80 °/o des 9ß,1 iß-Oxido-21-acetats
und etwa 20°/o des entsprechenden 21-Alkohols entsprechen. Durch erneute Acetyiierung
am Kohlenstoffatom 21, wobei Pyridin-Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur verwendet
wird, erhält man 750 mg Produkt, das nach Filtrieren über synthetisches Magnesiumsilikat,
bekannt unter dem Handelsnamen Florisil, in Methylenchlorid-Äther (1 : 9) das reine
9ß,llß-Oxido-21-acetat liefert. Es ist identisch mit authentischem Material (Schmelzpunkt,
Mischschmelzpunkt und Vergleich von Infrarotspektren). Beispiel 3 9x-Chlor-1,4-pregnadien-1
lß,17x,21-triol-3,20-dion-1 lß-f ormiat-21-acetat Zu einer Lösung von 1,0 g 1,4,9(11)-Pregnatrien-17x,21-diol-3,20-dion-21-acetat
in 40 ccm Ameisensäure, die 4,0 g Natriumformiat enthält, werden unter Rühren 382
mg N-Chlorsuccinimid und unmittelbar anschließend 2,7 ccrn n-Chlorwasserstoffsäure
zugesetzt. Das Rühren wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch
dann in Wasser (400 ccm) gegossen. Nach Filtrieren, anschließendem Waschen mit Wasser
und Trocknen des Rückstandes erhält man 1,14 g 9x-Chior-1,4-pregnadienl lß,17x,21-triol-3,20-dion-l
lß-formiat-21-acetat. Diese Verbindung hat nach Kristallisieren aus Aceton-Hexan
einen Schmelzpunkt von 258 bis 262°C (Zersetzung);
237 m#t (E 14 500).
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Analyse für C"HZSO,C1: Berechnet . . . C = 61,99,H = 6,28, Cl = 7,64;
gefunden ... C = 61,64,H = 6,58, Cl = 7,36. Beispiel 4 9x-Brom-4-pregnen-11ß,17x,21-triol-3,20-dionl
lß-formiat-21-acetat Zu einer Lösung von 1,0 g 4,9(II)-Pregnadien-17x,21-diol-3,20-dion-21-acetat
in 40 ccm Ameisensäure, die 4 g Kaliumformiat enthält, werden 395 mg N-Bromacetamid
unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wird 3 Stunden fortgesetzt, das Reaktionsgemisch
dann in 400 ccm Wasser gegossen und filtriert. Der Rückstand wird gewaschen und
getrocknet und liefert 1,24 g 9x-Brom-4-pregnen-I1ß,17x,21-triol-3,20-dionl lß-formiat-21-acetat;
239 m#t (E 14 000).
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Beispiel 5 9x-Brom-4-pregnen-1 lß,17x,21-triol-3,20-dion-1 lß-trifluoracetat-21-acetat
Das llß-Trifluoracetat dieses Beispiels wird aus 4,9(11)-Pregnadien-17x,21-diol-3,20-dion-21-acetat,
genau wie im Beispiel 2 beschrieben wurde, hergestellt. Die Ausbeute an 9x-Brom-4-pregnen-1
lß,17x,21-triol-3,20-dion-11ß-trifluoracetat-21-acetat, das 240 mp. (E 13 800) zeigte,
beträgt 92®/0.
9ß,1 lß-Oxido-4.pregnen-17x,21-diol-3,20-dion-21-acetat Eine Lösung von 1,0 g 9x-Brom-4-pregnen-1
1ß,17x, 21-triol-3,20-dion-1 lß-trifluoracetat-21-acetat in 20ccm absolutem Äthanol
(70 ccm), die Kaliumacetat
(3g)
enthält, wird 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt, und es wird Wasser zugesetzt;
sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um
520 mg Rohprodukt (75"/,) zu erhalten. Dieses Material wird in Pyridin-Essigsäureanhydrid
bei Zimmertemperatur erneut acetyliert, und das wieder acetylierte Material wird
aus Aceton-Hexan kristallisiert, um reines 9ß,1 lß-Oxido-4-pregaen-17x,21-diol-3,20-dion-21-acetat
zu erhalten, das mit einer authentischen Probe identisch ist, wie durch Schmelzpunkt,
Mischschmelzpunkt und Vergleich der Infrarotspektren gezeigt wurde. Beispiel 6 9x-Brom-4-pregnen-1
lß-ol-3,20-dion-1 lß-trifluoracetat Zu einer Lösung von i;0 g 4,9(11)-Pregnadien-3,20-dion
in 25 ccm Tetrahydrofuran und 25 ccm Trifluoressigsäure wird unter Rühren N-Bromacetamid
(450 mg) zugesetzt, während die Temperatur durch Kühlen auf etwa 25'C gehalten wird.
Das Rühren wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch
in 500 ccm Wasser gegossen und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen
und getrocknet; es werden 1,47 g 9x-Brom-4-pregnen-1lß-ol-3,20-dion-1lß-trifluoracetat
erhalten;
240 m#t (E 14 100). 9ß,1 lß-Oxido-4-pregnen-3,20-dion 1 g des so erhaltenen 1lß-Trifluoracetates
wird in Methanol (80 ccm) suspendiert, und es wird zu dieser Suspension tropfenweise
unter Rühren wäßrige n-Natriumhydroxydlösung (4,0 ccm) bei Zimmertemperatur zugesetzt.
Das Rühren wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch
wird in Wasser
(11) gegossen. Das Steroid wird abfiltriert, und der mit Wasser
gewaschene und getrocknete Rückstand wiegt 700 mg und besteht aus 9ß, l lß-Oxido-4-pregnen-3,20-dion.
Durch Kristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man - ein Material, dessen Infrarotspektrum
(in Nujol) mit dem Infrarotspektrum einer authentischen Probe übereinstimmt. Beispiel
7 9x-Brom-1,4-androstadien-1 lß-ol-3,17-dion-1 lß-trifluoracetat Zu einer Lösung
von 1 g 1,4,9(11)-Androstatrien-3,i7-dion, das durch Dehydratisierung von llß-Hydroxy-1,4-androstadien-3,17-dion
in Dimethylformamid und Pyridin mit Methansulfonylchlorid hergestellt wurde, in
Tetrahydrofuran (20 ccm) und Trifluoressigsäure (20 ccm) wird unter Rühren N-Bromacetamid
(530 mg) zugesetzt, während die Temperatur durch Kühlen auf etwa 25'C gehalten wird.
Das Rühren wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch
wird dann in Wasser (400 ccm) gegossen und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser
gewaschen und getrocknet; es werden
1,60 g 9x-Brom-1,4-androstadien-1lß-ol-3,17-dion-1lß-trifluoracetat
erhalten, das
240mp. (E 14 500) zeigt. 9ß, i iß-0xido-1,4-androstadien-3,17-dion 1 g des so erhaltenen
l lß-Trifluoracetates in Methanol (60 ccm) wird bei Zimmertemperatur unter Rühren
mit wäßriger n-Natriumhydroxydlösung (4,2 ccm) behandelt. Die Lösung wird 8 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt und das Gemisch dann in Wasser
(11) gegossen.
Das Steroid wird abfiltriert und d:er Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet,
| um 572 mg (91%) 9ß,1 lß-Oxido-1,4-androstadien- |
| 3,17-dion zu liefern. Die Reinigung erfolgt durch Kri- |
| stallisieren aus Aceton-Hexan, Schmp. 164 bis 165°C, |
| Ami." 248 m#t (E 15 800). |
| Beispiel 8 |
| Herstellung von 9a-Brom-4-androsten-llß-ol- |
| 3,17-diƒn-1 lß-trifluoracetat |
| Zu einer Lösung von 4,9(I1)-Androstadien-3,17-dion |
| (1 g) in Tetrahydrofuran (30 ccm) und Trifluoressig- |
| säure (30 ccm) wird unter Rühren N-Bromacetamid |
| (530 mg) zugesetzt, während die Temperatur durch |
| Kühlen auf etwa 25'C gehalten wird. Das Rühren |
| wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt und |
| das Reaktionsgemisch in Wasser (500 ccm) gegossen |
| und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser ge- |
| waschen und getrocknet; es werden 1,57 g 9a-Brom- |
| 4-androsten-llß-ol-3,17-dion-llß-trifluoraceta.t er- |
| halten. |
| 9ß, l lß-Oxido-4-androsten-3,17-dion |
Zu 500 mg des so erhaltenen l lß-Trifluoracetates in Methanol (40 ccm) wird wäßrige
n-Natriumhydroxydlösung (2,1 ccm) bei Zimmertemperatur unter Rühren zugesetzt. Das
Gemisch wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur gelassen und dann in Wasser (500 ccm)
gegossen und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet,
um 560 mg (90 0/0) 9ß, l lß-Oxido-4-androsten-3,17-dion zu ergeben. Die Reinigung
erfolgt durch Kristallisieren aus Aceton-Hexan, Scbmp.
180'C; es ist identisch
mit authentischem Material, wie durch Mischschmelzpunkt und Vergleich der Infrarotspektren
festgestellt wurde.
| Beispiel 9 |
| 9a-Jod-1,4-pregnadien-l Iß,17a,21-triol-3,20-dion- |
| l lß,21-diacetat |
| Zu einer Lösung von 1,4,9(1I)-Pregnatrien-17a,21-di- |
| ol-3,20-dion-21-acetat (5,0 g) und Lithiumacetat (20 g) |
| in Eisessig (200 ccm) wird unter Rühren N-Jodsuccin- |
| imid (3,3 g) zugesetzt. Das Rühren wird 17 Stunden |
| bei Zimmertemperatur fortgesetzt und das Reaktions- |
| gemisch dann in Wasser (l000 ccm) gegossen. Das |
| erhaltene Gemisch wird filtriert, und der Rückstand |
| wird mit Wasser gewaschen und getrocknet; es wird |
| eine quantitative Ausbeute des Rohproduktes erhalten. |
| Durch Kristallisieren aus Äthylacetat erhält man |
| reines 9a-Jod-1,4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-di- |
| on-llß,21-diacetat, Schmp. 145 bis 150°C (Zerset- |
| zung); [a]D -I- 165° (Dioxan); 241 m#t |
| (E 11000). |
| Berechnet ... C = 52,64,H = 5,48,I = 22,25; |
| gefunden ... C = 52,52,H = 5,30,I = 23,88. |
| Beispiel 10 |
| 9a-Brom-1,4-pregnadien-l Iß,17a,2I-triol-3,20-dion- |
| llß,21-diacetat und -llß-monoacetat |
| Zu einer Lösung von 1,4,9(11)-Pregnatrien-17a,21-di- |
| ol-3,20-dion-21-acetat (1,0 g) in Eisessig (40 ccm), die |
| Lithlumacetat (40 g) enthält, wird N-Bromacetamid |
| (395 mg) zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden bei |
| Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann |
| in Wasser (400 ccm) gegossen, filtriert und der Rück- |
| stand mit Wasser gewaschen und getrocknet; es wird |
| das Rohprodukt (1,5 g; 950/0) erhalten. Durch Kri- |
| stallisieren aus Aceton-Hexan erhält man reine; |
| .9x-Brom- 1,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol-3,20-dion. |
| llß,21-diacetat, Schmp. 208 bis 210°C (Zersetzung) |
| [oc]D + 159° (Dioxan), 240 mp. (E 14 000) |
| Analyse für C"H"07Br: |
| Berechnet ... C = 57,36,H = 5,97, Br = 15,27; |
| gefunden ... C = 57,38,H = 6,03, Br = 15,96. |
| 1 g des obigen 9a-Brom-1,4-pregnadien-llß,17oc- |
| 21-triol-3,20-dion-1lß,21-diacetats wird in 0,27norma, |
| ler methanolischer Perchlorsäure (60 ccm) suspendiert, |
| und die Suspension wird 17 Stunden bei Zimmer- |
| temperatur gerührt. Es wird Wasser (400 ccm) zu- |
| gesetzt und das erhaltene Gemisch filtriert. Der Rück- |
| stand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, um |
| das Rohprodukt zu erhalten. Durch Kristallisieren |
| aus Aceton-Hexan erhält man 9a-Brom-1,4-pregna- |
| dien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-llß-acetat als einen |
| kristallinen Feststoß. |
| Beispiel 11 |
| 9oc-Chlor-1,4-pregnadien-1 lß, l l a,21-triol- |
| 3,20-dion-I 1ß,21-diacetat |
| Zu einer Lösungvon 1,4,9(11)-Pregnatrien-17a,21-di- |
| ol-3,20-dion-21-acetat (1,0 g) in Eisessig (40 ccm), die |
| Lithiumacetat (4 g) enthält, werden unter Rühren |
| N-Chlorsuccinimid (382 g) und eine Lösung von Chlor- |
| wasserstoff (104 mg) in Tetrahydrofuran (2,5 ccm) |
| zugesetzt. Das Rühren wird 2 Stunden bei Zimmer- |
| temperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch |
| dann in Wasser (400 ccm) gegossen und filtriert. Der |
| Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, |
| um 1,05 g (85%) Rohprodukt zu liefern. Durch Kri- |
| stallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 9a-CWor- |
| 1,4-pregnadien- l Iß,17cc,21-triol-3,20-dion-11ß,21-di- |
| acetat, Schmp. 278 bis 281'C (Zersetzung);
[a]D |
| 163° (Dioxan); 236 m#t (E 15 600). |
| Analyse für CUH3107C1: |
| Berechnet ... C = 62,69,H = 6,52, CI = 7,40; |
| gefunden ... C = 62,66,H = 6,60, Cl = 7,01. |
| Beispiel 12 |
| 9oc-Brom-16a-methyl-1,4-pregnadien-1 lß,17a,2I-triol- |
| 3,20-dion-1 lß-trifluoracetat-21-acetat |
| Eine Lösung von l6a-Methyl-1,4,9(11)-pregnatrien- |
| 17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (1,0 g) in Tetrahydro- |
| furan (40 ccm) und Trifhioressigsäure (40 ccm) wird |
| auf 5°C gekühlt, und es wird N-Bromacetamid |
| (381 mg) zugesetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch |
| Zimmertemperatur annehmen und läßt es unter |
| Schütteln 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Das |
| Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser behandelt, |
| filtriert und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen |
| und getrocknet, um das Rohprodukt in quantitativer |
| Ausbeute zu liefern. Durch Kristallisieren aus Ace- |
| ton-Hexan erhält man die Verbindung dieses Bei- |
| spiels; 241 m#t (E 14 300). |
| Beispiel 13 |
| 9a-Brom-16ß-methyl-1,4-pregnadien-1 lß,17a,21-triol- |
| 3,20-dion-1 lß-trifluoracetat-21-acetat |
| Eine Lösung von 16ß-Methyl-1,4,9(11)-pregnatrien- |
| 17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (1,0 g) in Tetrahydro- |
| furan (40 ccm) und Trifluoressigsäure (40 ccm) wird |
| mit N-Bromacetamid (381 mg) gemäß dem vorher- |
| gehenden Beispiel behandelt, um die Verbindung |
| dieses Beispiels zu erhalten. |
| Beispiel 14 |
| 9ca-Brom-17a-methyl-4-androsten-l 1ß,17ß-diol- |
| 3-on-llß-acetat |
| Zu einer Lösung von 1 g 17a-Methyl-4,9(11)-andro- |
| stadien-17ß-ol-3-on in Eisessig (40 ccm), die Lithium- |
| acetat (4 g) enthält, wird unter Rühren N-Bromacet- |
| amid (471 mg) zugesetzt und das Gemisch 17 Stunden |
| bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch |
| wird dann in Wasser (400 ccm) gegossen, filtriert, und |
| der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und ge- |
| trocknet, um das Rohprodukt zu erhalten. Durch |
| Kristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man |
| 9(x-Brom- 17a-methyl-4-androsten-11 ß,17ß-diol-3-on- |
| l lß-acetat. |
| 9ß,1 Iß-Oxido-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol-3-on |
| Zu 500 mg der vorstehend erhaltenen Verbindung |
| in Methanol (20 ccm) wird wäßrige 2n-Natrium- |
| hydroxydlösung (2,6 ccm) zugesetzt, und die erhaltene |
| Lösung wird 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das |
| Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit Essigsäure |
| neutralisiert, in Wasser gegossen und filtriert. Der |
| Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, |
| um 9ß,llß-Oxido-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol- |
| 3-on, F. 183 bis 185°C; [a]D -40°, zu liefern. |