DE1618875C3 - Verfahren zur Herstellung von Salpha-Halogen-öbeta-acyl-oxysteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Salpha-Halogen-öbeta-acyl-oxysteroidenInfo
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Description
R'
(I)
X OR' (II)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Sa-Halogen-6/J-acyloxysteroiden.
Die erfindungsgemäß hergestellten 5«-Halogen-6/?-acyloxysteroide
sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von 5a-Brom-6)3-hydroxysteroiden,
die ihrerseits in wichtige pharmakologisch wirksame Verbindungen umgewandelt werden können. Diese
letztgenannten Verbindungen können z. B. nach den In den obigen Teilformeln steht X für Chlor oder
Brom; R steht z.B. für Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe
mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acetoxygruppe, und R' steht für eine Acylgruppe
mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen. Typische Estergruppen sind z. B. das Acetat, Propionat, Formiat,
Butyrat, Benzoat oder Cyclopentylpropionat. Ist in der 3-Stellung eine Estergruppe anwesend, so kann diese
gleich oder von der Estergruppe in der /^-Stellung verschieden
sein (II; R' = Acyl).
Das neue Verfahren wird durchgeführt, indem das Ausgangsmaterial I zweckmäßig mit 1 bis lOmolaren
Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1 bis 3molaren
Äquivalenten, eines positives Brom oder Chlor freisetzenden Mittels in einem Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium
umgesetzt wird. ■
Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 100C oder etwas niedriger bis zu etwa 400C oder
mehr, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 20 bis 25°C) für etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden oder
mehr durchgeführt werden. Es können höhere Temperaturen
angewendet werden, was jedoch im allgemeinen keinen Vorteil mir sich bringt. Gewöhnlich sollten
höhere Temperaturen vermieden werden, um die mögliche Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu
verringern. Die zweckmäßigste Temperatur und Reaktionszeit sind vom Fachmann durch übliche Versuche
leicht zu bestimmen, wobei das besondere als Ausgangsmaterial verwendete zJ6-Steroid und die Konzentration
der Reaktionsteilnehmer in Betracht gezogen
• werden sollen. Diese Reaktion liefert eine Ausbeute von etwa 80 bis 90% des gewünschten 5a-Halogen-6jS-acyloxy-steroids
(II), das leicht aus der .Reaktions-
mischung gewonnen oder abgetrennt werden kann.
Die während der obigen Reaktion gebildeten Nebenprodukte, die hauptsächlich aus dem entsprechenden
5«,6/3-Dibrom- oder 5a,6j5-Dichlor-steroid und dem
5a-Acyloxy-6/3-brom- oder -chlor-steroid bestehen,
werden durch Behandlung mit Zink in Anwesenheit einer niedrigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wie
Essigsäure, Propionsäure, Ameisensäure oder Buttersäure, vorzugsweise Essigsäure, leicht in die Ursprung-
3 4
liehe Ausgangsverbindung, d. h. das /I3-Steroid, um- eine Mischung aus Chloroform und Hexan, Äther, wie
gewandelt. Diese Regeneration des /15-Steroidaus- Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und
gangsmaterials erfolgt zweckmäßig, indem man fein- andere bekannte organische Lösungsmittel, wie Ace-
zerteiltes Zinkpulver und eine Carbonsäure, z. B. ton, Äthylacetat oder Dimethylsulfoxyd. Die Menge
Essigsäure, zu den Mutterlaugen zufügt, die in der 5 des inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise
obigen Reaktion erhalten wurden. Auf diese Weise des wasserfreien organischen Lösungsmittels, kann
werden bis zu 13% des ursprünglichen /ls-Ausgangs- beträchtlich variieren, sollte jedoch nicht mehr als
materials zur Rückführung zurückgewonnen, was die etwa 60 Volumprozent des gesamten Reaktionsme-
durch diese Reaktion erzielbare Gesamtausbeute wirk- diums, vorzugsweise nicht mehr als 30%, betragen,
sam erhöht. Diese Rückgewinnung kann gegebenen- io Gegebenenfalls kann zur Katalyse der Reaktion
falls zur weiteren Erhöhung der Gewinnung an Aus- eine geringe Menge einer starken Säure, wie Perchlor-
gangsmaterial aus den in den Mutterlaugen enthaltenen säure, Schwefelsäure usw., in der Reaktionsmischung
Nebenprodukten wiederholt werden. Das Verhältnis · mitverwendet werden. Gewöhnlich sollte der Säure-
von Zink zu Mutterlauge sollte zwischen etwa 0,5: 45 katalysator nicht mehr als etwa 1 Volumprozent der
bis 4: 45, vorzugsweise zwischen etwa 0,9:45 bis etwa 15 gesamten Reaktionsmischung übersteigen. Die An-
1,2:45 Gewichtsteilen liegen. Das Verhältnis von Wesenheit einer katalytischen Menge einer starken
Carbonsäure zu Mutterlaugen sollte zwischen etwa Säure ist im Hinblick auf das bereits saure Reaktions-
0,5: 9 bis etwa 4: 9, vorzugsweise etwa 0,8: 9 bis etwa medium nicht entscheidend oder notwendig.
1.5 : 9 Gewichtsteilen liegen. " Die Konzentration der Reaktionsmischung kann
Als positives Halogen freisetzendes Mittel können 20 beträchtlich variiert werden. Aus praktischen oder
unterbromige Säure, Ν,Ν-Dichlordimethylhydantoin, wirtschaftlichen Gründen wird vorzugsweise die ge-
Ν,Ν-Dibromdimethylhydantoin und die N-Brom- und ringst mögliche Carbonsäuremenge verwendet. Im all
N-Chlorderivate von niedrigen aliphatischen Carbon- gemeinen sollte die Steroidkonzentration zwischen
säureamiden oder -imiden verwendet werden, wie z. B. etwa 2 bis 50 Gewichtsprozent der gesamten Reak-
N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Bromsuccin- 25 tionsmischung, vorzugsweise 5 bis 35 %. betragen. Das
imid oder N-Chlorsuccinimid. Steroidausgangsmaterial braucht nicht im Carbon-
Das <ds-Steroid wird mit einem positives Chlor oder säuremedium gelöst zu sein, da sich auch eine Suspen-Brom
freisetzenden Mittel in einem Kohlenwasser- sion des Steroids in befriedigender Weise in der Reakstoffcarbonsäurereaktionsmedium
umgesetzt. Als Car- tion verhält.
bonsäuremedium wird zweckmäßig eine niedrige 30 Erfindungsgemäß geeignete Ausgangsmaterialien
Monocarbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder sind die 45-Steroide, d.h. mono-ungesättigte, nicht-,
Mischungen derselben, verwendet; es können jedoch konjugierte Steroide mit einer äthylenisch ungesättigten
auch andere Carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlen- Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6.
Stoffatomen verwendet werden, wie Propionsäure, Die hier verwendete Bezeichnung ».d 5-Steroid« umfaßt
Buttersäure, pentansäure, Benzoesäure oder Cyclo- 35 z. B. die Acylate, vorzugsweise die Acetate, von
pentylpropionsäure. Weiterhin kann auch eine Mi- zls-Steroiden der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin-,
schung von Carbonsäuren, z. B. Ameisensäure und Alkaloid- und Cholestanreihe. Typische 3/?-Acyloxy-Essigsäure,
verwendet werden. Die Carbonsäure oder /ds-steroide sind z.B. Sß-Acetoxyandrost-S-en-n-on,
Mischung von Carbonsäuren ist vorzugsweise wasser- 3/9,17/5 - Dihydroxyandrost - 5 - en - 3 - acetat -17 - benfrei;
es können jedoch auch praktisch wasserfreie, 40 zoat, S/S.n/S-Diacetoxyandrost-S-en, 3/S-Acetoxypregnd.
h. technisch reine Carbonsäuren verwendet werden. 5-en-20-on, 3/3-Acetoxycholest-5-en, die Diacetate und
Falls die verfügbare, als Reaktionsmedium gewünschte Dibenzoate von Cholest-5-en-3/S,17/?-diol und Cholest-Carbonsäure
Wasser enthält, kann das Wasser vor 5-en-3/?,7/?-diol, 3/3-Acetoxy-/ls-bis-nor-cholensäure,
Beginn der Reaktion entfernt werden, indem man eine das Acylat, vorzugsweise das Acetat von Campesterol,
entsprechende Menge eines einfachen oder gemischten 45 /5-Sitosterol, Clionasteriol, «-Sitosterol, und die Acy-Carbonsäureanhydrids,
wie z.B. Essigsäureanhydrid, late, vorzugsweise das Acetat, von/lsrSapogeninen, ζ. Β.
Propionsäureanhydrid, Essigbuttersäureanhydrid usw., Diosgenin, Yamogenin, Ruscogenin oder Botogenin,
zufügt, das unter Bildung der entsprechenden Säure und von zJ5-Alkaloiden, wie Solanidin, Solasodin,
oder Säuren mit Wasser reagiert und dadurch das Rubijervin oder Isorubijervin. Andere als erfindungs-Reaktionsmedium
wasserfrei macht. Daher kann diese 50 gemäße Ausgangsmaterialien geeignete /ds-Steroide
Reaktion eine Mischung von 6/?-Estern des Ausgangs- umfassen die 3-Desoxy-zl5-, 3-Halogen-/ds- und 3-Hymaterials
oder einen einzigen 6/?-Ester ergeben. Die in droxy-/15-steroide, wie 3-Desoxyaridrost-5-en-17-on,
der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichnung 3/S-Chloroandrost-5-en-17-on, S/S-Hydroxandrost-S-en-
»Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium« um- 17-on oder 3-Desoxypregn-5-en-20-on.
faßt Carbonsäuren und Mischungen derselben, die 55 Die neuen Soc-Halogen-o/J-acyloxysteroide können
durch die Zugabe eines Carbonsäureanhydrids wasser- zur Weiterverarbeitung mit einer Base in einem mit
frei gemacht worden sind. Wasser mischbaren organischen Lösungsmittelmedium
Das Säuremedium kann gegebenenfalls mit einem behandelt und das erhaltene 5/S,6j?-Oxydoderivat des
organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem was- 5«-Halogen-6/5-acyIoxysteroids mit trockenem Bromserfreien organischen Lösungsmittel, verdünnt werden, 60 wasserstoff in einem organischen Lösungsmittelmedas
ein Lösungsmittel für das Steroid und/oder die dium in an sich bekannter Weise umgesetzt werden,
Säure ist und gegenüber der Reaktion inert ist. Geeig- wodurch 5oc-Halogen-6/?-hydroxysteroide erhalten wernete
organische Lösungsmittel umfassen die aromati- den. Diese sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herschen
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder stellung von Heilmitteln.
Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylen- 65 Bisher wurden diese Verbindungen hergestellt, indem
chlorid, Chloroform, Chlorbenzol oder Tetrachlor- man ein zl5-Steroid mit unterbromiger Säure oder
kohlenstoff, Mischungen chlorierter Kohlenwasser- einem unterbromige Säure liefernden Mittel in An-
stoffe mit Alkanen, wie Pentan, Hexan, Heptan, z. B. Wesenheit einer starken anorganischen Säure als Kata-
lysator, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., in einem wäßrigen organischen Lösungsmittelmedium,
wie z. B. wäßriges Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan, aliphatische Äther, Äthylacetat, tertiäre Alkohole
usw., umsetzte. Die bekannten ■ Verfahren waren schwer zu handhaben oder durchzuführen und lieferten
ein Produkt, das erhebliche, schwierig zu entfernende Nebenprodukte enthielt. Weiterhin ergaben die be-'
kannten Verfahren nur eine niedrige Ausbeute an reinem 5a-Brom-6/?-hydroxysteroid, d. h. etwa 60 bis
65 0I0. Die neuen Verbindungen lassen sich demgegenüber
mit guten Ausbeuten und mit der Bildung nur geringer Mengen an Nebenprodukten in diese gewünschten
Zwischenprodukte umwandeln. Die oben angegebene Umsetzung mit einer Base in die Epoxyverbindung
erfolgt zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels,
wie z. B. niedrige Alkohole; die Base ist bevorzugt ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd und wird im
Überschuß verwendet. Die Epoxyverbindung fällt fast quantitativ an. Bei dieser Reaktion wird meist eine in
3/?-Stellung stehende Acylgruppe verseift, und es ist zweckmäßig, die gebildete Hydroxygruppe vor der
nächsten Stufe wieder in üblicher Weise zu verestern. Die Aufspaltung der Epoxygruppe erfolgt durch Behandlung
mit Bromwasserstoff. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten, nichtpolaren organischen
Lösungsmittel, wie Benzol oder Chlorbenzol; die Temperatur liegt zweckmäßigerweise zwischen 15
bis 25° C. Die Ausbeute beträgt etwa 90 bis 95%.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Zu 187 g Ameisensäure (90%ig) wurden 113 g Essigsäureanhydrid zugegeben, wobei die Temperatur etwa
10 Minuten auf etwa 55 bis 65° C gehalten wurde. Dann wurde die Mischung auf etwa 200C abgekühlt, und
unter Rühren wurden 100 g 3/J-Acetoxyandrost-S-en-17-on
zugefügt. Anschließend wurden 59 g N-Bromosuccinimid zugegeben, wobei die Temperatur mittels
eines Eisbades auf etwa 20 bis 25° C gehalten wurde. Dann wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde gerührt,
wobei die Temperatur auf 20 bis 25° C gehalten wurde. Anschließend wurden etwa 10 g Natriumbisulfit in
50 ecm Wasser zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde in etwa 850 ecm Wasser gegossen, gerührt und
filtriert; so wurde eine Mischung des 6/?-Acetates und 6/?-Formiates von Sa-Brom-S/S.o/S-dihydroxyandrostan-17-on-3-acetat
erhalten, die wie folgt gereinigt wurde: Die rohen gemischten Ester wurden mit Wasser gewaschen
und dann in 700 ecm Methylenchlorid gelöst; die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid
extrahiert. -Die organischen Phasen wurden dann vereinigt und bei atmosphärischem
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 600 ecm Methanol aufgenommen und die Lösung unter vermindertem
Druck destilliert, bis das Volumen auf 400 ecm verringert war. Die erhaltene Lösung wurde
auf etwa 15 bis 200C abgekühlt und dann filtriert. Der
"Niederschlag wurde mit 150 ecm Methanol gewaschen und lieferte eine reine Mischung des 6/S-Acetates und
6/?-Formiates des 5«-Brom-3)3,6/5-dihydroxyandrostan-17-on-3-acetates.
Durch Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid an
Stelle von N-Bromsuccinimid wurden die entsprechenden Sa-Chlorverbindungen erhalten.
Die aus der Reinigung der gemischten Ester aus der obigen Reaktion erhaltenen Mutterlaugen (vereinigtes
Filtrat und Waschwasser), 5 g Zinkpulver und 50 g Essigsäure wurden auf etwa 85 bis 900C erhitzt. Dann
wurden weitere 5 g Zinkpulver zugegeben und die
io] Reaktionsmischung etwa 1 Stunde auf einem Wasserdampfbad
(85 bis 95° C) erhitzt. Der größte Teil des restlichen Lösungsmittels wurde dann abgedampft und
100 ecm Benzol. zugefügt. Die'erhaltene Mischung
wurde abgekühlt (auf etwa 200C), und es wurden 100 g Wasser zugefügt. Dann wurde die Mischung filtriert,
und das zurückgewonnene Zink wurde mit etwa 50 ecm Benzol gewaschen. Die wäßrige Phase wurde vom Filtrat
abgetrennt und verworfen. Die verbleibende organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt
und auf ein kleines Volumen eingedampft. Das kleine Volumen des Konzentrates wurde dann in 100 ecm
Methanol aufgenommen und die erhaltene Mischung
■ auf ein kleines Volumen eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wurde anschließend in etwa 80 ecm Methanol
gelöst, die erhaltene Lösung bis zur Sättigung konzentriert, auf etwa 200C gekühlt und filtriert. Das
erhaltene feste Produkt wurde mit Methanol gewaschen und lieferte 3/?-Acetoxyandrost-5-en-17-on mit einem
F. von 168,5 bis 1700C. Eine zweite Ausbeute des obigen Δ S-Steroids wurde erhalten, indem die Mutterlauge
eingedampft, abgekühlt, filtriert und gewaschen wurde; diese Ausbeute hatte einen F. von 164,4 bis
167° C.
Zu einer Mischung aus 10 g 3/5-Acetoxyandrost-S-en-17-on
und 10 ecm 97%iger Ameisensäure wurden 6,24 g N-Bromsucciimid, in 20 ecm Methylenchlorid
suspendiert, zugefügt. Dann wurde die erhaltene Mischung etwa 1 Stunde und 50 Minuten bei 15 bis 200C
gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde etwa 1 g Natriumbisulfit in 50 ecm Wasser zugefügt, die dann
zweimal mit Methylenchloiid extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden dann mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde S/S-Acetoxy-Sa-brom-o/S-formoxyandrostan-17-on
mit einem F. von 210 bis 212°C erhalten.
Durch die Behandlung von 3/?,17a-Diacetoxypregn
5-en-20-on mit Ameisensäure, Essigsäure und N-Chloracetamid wird das entsprechende 3)3,6/S,17«-Triacetoxy-5a-brompregnan-20-on
hergestellt, F. = 2070C (Zersetzung).
Weiterverarbeitung zu 3y5,17a-Diacetoxy-5a-Chlorpregnan-6/?-oI-20-on.
Wird diese Verbindung mit einer Base behandelt erhält man 5,6-Oxido-17ix-acetoxypregnan-3^-ol-20-on,
F. = 216 bis 217°C. Die erhaltene Verbindung wird nach üblichen Verfahren mit Essigsäureanhydrid in
Pyridin acetyliert, und man erhält das entsprechende 3)?,17a-Diacetoxy-5,6-oxidopregnan-20-on, F. = 166
bis 1700C, das nach Behandlung mit Chlorwasserstoff 3/S,17a - Diacetoxy - 5« - chlorpregnan - 6/3 - öl - 20 - on,
F. = 233 bis 234° C, ergibt.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von 5«-Halogen- 6ß - acyloxysteroiden, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 45-Steroid mit mindestens einem molaren Äquivalent · eines "positives
Chlor- oder Brom freisetzenden Mittels in einem praktisch wasserfreien Kohlenwasserstoffcarboiisäurereaktionsmedium,
wobei die Säure weniger als 12 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als positives Chlor oder Brom freisetzendes
Mittel N-Chloracetamid oder N-Bromsuccinimid, verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als- Säurereaktionsmedium
Ameisensäure, Essigsäure oder Mischungen deiselben verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Säurereaktionsmedium eine Mischung
aus einer Hauptmenge Ameisensäure und einer geringeren Menge Essigsäure verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium mit bis zu
60 Volumprozent, bezogen auf das gesamte Reaktionsmedium, eines organischen, gegenüber der
Reaktion inerten Lösungsmittels verdünnt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein
wasserfreies, organisches Lösungsmittel verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß 3^?-Acetoxyandrost-5-en-17-on,
3/}-Acetoxypregn-5-en-20-on, als Ausgangsverbindungen
verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das positives Halogen freisetzende
Mittel in einer Menge von 1 bis etwa 10, vorzugsweise 1 bis 3, molaren Äquivalenten pro Mol des
/ls-Steroids anwesend ist.
9. Verfahren nach Anspruch 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das zJs-Steroid in einer Menge
von etwa 2 bis 50 Gewichtsprozent der gesamten Reaktionsmischung anwesend ist.
10. Verfahren nach Anspruch 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur
zwischen etwa 10 bis 400C für die Dauer von
etwa 15 Minuten bis zu etwa 120 Minuten, vorzugsweise 60 bis 120 Minuten, durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die aus dem Verfahren
erhaltene Mutterlauge zur Regenerierung " des Zls-Steroids in Anwesenheit einer niedrigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure
mit Zink behandelt.
Verfahren - der USA. - Patentschriften 3 033 862,
3 206 460 und 3 235 574 in wertvolle 19-Norsteroide umgewandelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch ge-
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch ge-
■5 kennzeichnet, daß man ein /J5-Steroid mit mindestens
einem molaren Äquivalent eines positives Chlor oder Brom freisetzenden Mittels in einem praktisch wasserfreien
Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium,
■ wobei die Säure weniger als 12 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Formelbilder dargestellt; dabei werden nur.
die entscheidenden Ringe A und B des Steroidkernes gezeigt.
CH3 CH3
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