DE1618875B2 - Verfahren zur Herstellung von 5alpha Halogen 6beta acyl oxysteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5alpha Halogen 6beta acyl oxysteroiden

Info

Publication number
DE1618875B2
DE1618875B2 DE1618875A DE1618875A DE1618875B2 DE 1618875 B2 DE1618875 B2 DE 1618875B2 DE 1618875 A DE1618875 A DE 1618875A DE 1618875 A DE1618875 A DE 1618875A DE 1618875 B2 DE1618875 B2 DE 1618875B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
steroid
reaction medium
reaction
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1618875A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1618875A1 (de
DE1618875C3 (de
Inventor
Otto Dr. Palo Alto Calif. Halpern (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Palo Alto LLC
Original Assignee
Roche Palo Alto LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Palo Alto LLC filed Critical Roche Palo Alto LLC
Publication of DE1618875A1 publication Critical patent/DE1618875A1/de
Publication of DE1618875B2 publication Critical patent/DE1618875B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1618875C3 publication Critical patent/DE1618875C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J9/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003Androstane derivatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Sa-Halogen-6/i-acyloxysteroiden.
Die erfmdungsgemäß hergestellten 5a-Halogen-6/J-acyloxysteroide sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Sa-Brom-ö/S-hydroxysteroiden, die ihrerseits in wichtige pharmakologisch wirksame Verbindungen umgewandelt werden können. Diese letztgenannten Verbindungen können z. B. nach den
(I)
In den obigen Teilformeln steht X für Chlor oder Brom; R steht z. B. für Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acetoxygruppe, und R' steht für eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen. Typische Estergruppen sind z. B. das Acetat, Propionat, Formiat, Butyrat, Benzoat oder Cyclopentylpropionat. Ist in der 3-Stelhmg eine Estergruppe anwesend, so kann diese gleich oder von der Estergruppe in der /S-Stellung verschieden sein (II; R' = Acyl).
Das neue Verfahren wird durchgeführt, indem das Ausgangsmaterial I zweckmäßig mit 1 bis lOmolaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1 bis 3molaren"
Äquivalenten, eines positives Brom oder Chlor freisetzenden Mittels in einem Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium umgesetzt wird.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 100C oder etwas niedriger bis zu etwa 400C oder mehr, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 20 bis 25° C) für etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden oder mehr durchgeführt werden. Es können höhere Temperaturen angewendet werden, was jedoch im allgemeinen keinen Vorteil mit sich bringt. Gewöhnlich sollten höhere Temperaturen vermieden werden, um die mögliche Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu verringern. Die zweckmäßigste Temperatur und Reaktionszeit sind vom Fachmann durch übliche Versuche leicht zu bestimmen, wobei das besondere als Ausgangsmaterial verwendete Zl5-Steroid und die Konzentration der Reaktionsteilnehmer in Betracht gezogen werden sollen. Diese Reaktion liefert eine Ausbeute von etwa 80 bis 90% des gewünschten 5«-Halogen-6j5-acyloxy-steroids (II), das leicht aus der Reaktions-
mischung gewonnen oder abgetrennt werden kann.
Die während der obigen Reaktion gebildeten Nebenprodukte, die hauptsächlich aus dem entsprechenden 5a,6jff-Dibrom- oder 5«,6/S-Dichlor-steroid und dem 5«-Acyloxy-6/?-brom- oder -chlor-steroid bestehen,
werden durch Behandlung mit Zink in Anwesenheit einer niedrigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Ameisensäure oder Buttersäure, vorzugsweise Essigsäure, leicht in die Ursprung-
3 4
liehe Ausgangsverbindung, d. h. das Zl5-Steroid, um- eine Mischung aus Chloroform und Hexan, Äther, wie
gewandelt. Diese Regeneration des Δ 5-Steroidaus- Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und
gangsmaterials erfolgt zweckmäßig, indem man fein- andere bekannte organische Lösungsmittel, wie Ace-
zerteiltes Zinkpulver und eine Carbonsäure, z. B. ton, Äthylacetat oder Dimethylsulfoxyd. Die Menge
Essigsäure, zu den Mutterlaugen zufügt, die in der 5 des inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise
obigen Reaktion erhalten wurden. Auf diese Weise des wasserfreien organischen Lösungsmittels, kann
werden bis zu 13 % des ursprünglichen Δ S-Ausgangs- beträchtlich variieren, sollte jedoch nicht mehr als
materials zur Rückführung zurückgewonnen, was die etwa 60 Volumprozent des gesamten Reaktionsme-
durch diese Reaktion erzielbare Gesamtausbeute wirk- diums, vorzugsweise nicht mehr als 30 %>betragen,
sam erhöht. Diese Rückgewinnung kann gegebenen- io Gegebenenfalls kann zur Katalyse der Reaktion
falls zur weiteren Erhöhung der Gewinnung an Aus- eine geringe Menge einer starken Säure, wie Perchlor-
gangsmaterial aus den in den Mutterlaugen enthaltenen säure, Schwefelsäure usw., in der Reaktionsmischung
Nebenprodukten wiederholt werden. Das Verhältnis mitverwendet werden. Gewöhnlich sollte der Säure-
von Zink zu Mutterlauge sollte zwischen etwa 0,5:45 katalysator nicht mehr als etwa 1 Volumprozent der
bis 4: 45, vorzugsweise zwischen etwa 0,9:45 bis etwa 15 gesamten Reaktionsmischung übersteigen. Die An-
1,2:45 Gewichtsteilen liegen. Das Verhältnis von Wesenheit einer katalytischen Menge einer starken
Carbonsäure zu Mutterlaugen sollte zwischen etwa Säure ist im Hinblick auf das bereits saure Reaktions-
0,5: 9 bis etwa 4: 9, vorzugsweise etwa 0,8 : 9 bis etwa medium nicht entscheidend oder notwendig.
1,5: 9 Gewichtsteilen liegen. Die Konzentration der Reaktionsmischung kann
Als positives Halogen freisetzendes Mittel können 20 beträchtlich variiert werden. Aus praktischen oder
unterbromige Säure, Ν,Ν-Dichlordimethylhydantoin, wirtschaftlichen Gründen wird vorzugsweise die ge-
Ν,Ν-Dibromdimethylhydantoin und die N-Brom- und ringst mögliche Carbonsäuremenge verwendet. Im all
N-Chlorderivate von niedrigen aliphatischen Carbon- gemeinen sollte die Steroidkonzentration zwischen
säureamiden oder -imiden verwendet werden, wie z. B. etwa 2 bis 50 Gewichtsprozent der gesamten Reak-
N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Bromsuccin- 25 tionsmischung, vorzugsweise 5 bis 35 %. betragen. Das
imid oder N-Chlorsuccinimid. Steroidausgangsmaterial braucht nicht im Carbon-
Das Zl5-Steroid wird mit einem positives Chlor oder säuremedium gelöst zu sein, da sich auch eine Suspen-Brom freisetzenden Mittel in einem Kohlenwasser- sion des Steroids in befriedigender Weise in der Reakstoffcarbonsäurereaktionsmedium umgesetzt. Als Car- tion verhält.
bonsäuremedium wird zweckmäßig eine niedrige 30 Erfindungsgemäß geeignete Ausgangsmaterialien Monocarbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder sind die Zls-Steroide, d.h. mono-ungesättigte, nichtMischungen derselben, verwendet; es können jedoch konjugierte Steroide mit einer äthylenisch ungesättigten auch andere Carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlen- Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6. stoff atomen verwendet werden, wie Propionsäure, Die hier verwendete Bezeichnung »Zl5-Steroid« umfaßt Buttersäure, pentansäure, Benzoesäure oder Cyclo- 35 z. B. die Acylate, vorzugsweise die Acetate, von pentylpropionsäure. Weiterhin kann auch eine Mi- Zi "-Steroiden der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin-, schung von Carbonsäuren, z. B. Ameisensäure und Alkaloid- und Cholestanreihe. Typische 3/?-Acyloxy-Essigsäure, verwendet werden. Die Carbonsäure oder Δ 5-steroide sind z. B. S/J-Acetoxyandrost-fi-en-lT-on, Mischung von Carbonsäuren ist vorzugsweise wasser- 3ß,Uß - Dihydroxyandrost - 5 - en - 3 - acetat -17 - benfrei; es können jedoch auch praktisch wasserfreie, 40 zoat, 3)5,17/S-Diacetoxyandrost-5-en, 3/J-Acetoxypregnd. h. technisch reine Carbonsäuren verwendet werden. 5-en-20-on, S^-Acetoxycholest-S-en, die Diacetate und Falls die verfügbare, als Reaktionsmedium gewünschte Dibenzoate von Cholest-5-en-3/?,17/?-diol und Cholest-Carbonsäure Wasser enthält, kann das Wasser vor 5-en-3/J,7/?-diol, 3/?-Acetoxy-Zl5-bis-nor-cholensäure, Beginn der Reaktion entfernt werden, indem man eine das Acylat, vorzugsweise das Acetat von Campesterol, entsprechende Menge eines einfachen oder gemischten 45 /5-Sitosterol, Clionasteriol, a-Sitosterol, und die Acy-Carbonsäureanhydrids, wie z.B. Essigsäureanhydrid, late, vorzugsweise das Acetat, von Δ S-Sapogeninen, z. B. Propionsäureanhydrid, Essigbuttersäureanhydrid usw., Diosgenin, Yamogenin, Ruscogenin oder Botogenin, zufügt, das unter Bildung der entsprechenden Säure und von Zls-Alkaloiden, wie Solanidin, Solasodin, oder Säuren mit Wasser reagiert und dadurch das Rubijervin oder Isorubijervin. Andere als erfindungs-Reaktionsmedium wasserfrei macht. Daher kann diese 50 gemäße Ausgangsmaterialien geeignete Zls-Steroide Reaktion eine Mischung von 6/S-Estern des Ausgangs- umfassen die 3-Desoxy-Zls-, 3-Halogen-Zl5- und 3-Hymaterials oder einen einzigen 6/J-Ester ergeben. Die in droxy-Zl5-steroide, wie 3-Desoxyandrost-5-en-17-on, der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichnung 3/?-Chloroandrost-5-en-17-on, 3/?-Hydroxandrost-5-en- »Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium« um- 17-on oder 3-Desoxypregn-5-en-20-on. faßt Carbonsäuren und Mischungen derselben, die 55 Die neuen Sa-Halogen-öß-acyloxysteroide können durch die Zugabe eines Carbonsäureanhydrids wasser- zur Weiterverarbeitung mit einer Base in einem mit frei gemacht worden sind. Wasser mischbaren organischen Lösungsmittelmedium
Das Säuremedium kann gegebenenfalls mit einem behandelt und das erhaltene 5/5,6/?-Oxydoderivat des organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem was- 5«-Halogen-6/3-acyloxysteroids mit trockenem Bromserfreien organischen Lösungsmittel, verdünnt werden, 60 wasserstoff in einem organischen Lösungsmittelmedas ein Lösungsmittel für das Steroid und/oder die dium in an sich bekannter Weise umgesetzt werden, Säure ist und gegenüber der Reaktion inert ist. Geeig- wodurch 5a-Halogen-6/5-hydroxysteroide erhalten wernete organische Lösungsmittel umfassen die aromati- den. Diese sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herschen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder stellung von Heilmitteln.
Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylen- 65 Bisher wurden diese Verbindungen hergestellt, indem
chlorid, Chloroform, Chlorbenzol oder Tetrachlor- man ein Zls-Steroid mit unterbromiger Säure oder
kohlenstoff, Mischungen chlorierter Kohlenwasser- einem unterbromige Säure liefernden Mittel in An-
stoffe mit Alkanen, wie Pentan, Hexan, Heptan, z. B. Wesenheit einer starken anorganischen Säure als Kata-
5 6
lysator, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., in lT-on-S-acetates. Durch Wiederholung des obigen Ver-
einem wäßrigen organischen Lösungsmittelmedium, fahrens unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid an
wie z. B. wäßriges Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan, Stelle von N-Bromsuccinimid wurden die entsprechen-
aliphatische Äther, Äthylacetat, tertiäre Alkohole den Sa-Chlorverbindungen erhalten,
usw., umsetzte. Die bekannten Verfahren waren 5 Die aus der Reinigung der gemischten Ester aus der
schwer zu handhaben oder durchzuführen und lieferten obigen Reaktion erhaltenen Mutterlaugen (vereinigtes
ein Produkt, das erhebliche, schwierig zu entfernende Filtrat und' Waschwasser), 5 g Zinkpulver und 50 g
Nebenprodukte enthielt. Weiterhin ergaben die be- Essigsäure wurden auf etwa 85 bis 900C erhitzt. Dann
kannten Verfahren nur eine niedrige Ausbeute an wurden weitere 5 g Zinkpulver zugegeben und die
reinem 5a-Brom-6/?-hydroxysteroid, d. h. etwa 60 bis io Reaktionsmischung etwa 1 Stunde auf einem Wasser-
65%· Die neuen Verbindungen lassen sich demgegen- dampfbad (85 bis 95° C) erhitzt. Der größte Teil des
über mit guten Ausbeuten und mit der Bildung nur restlichen Lösungsmittels wurde dann abgedampft und
geringer Mengen an Nebenprodukten in diese ge- 100 ecm Benzol zugefügt. Die erhaltene Mischung
wünschten Zwischenprodukte umwandeln. Die oben wurde abgekühlt (auf etwa 20° C), und es wurden 100 g
angegebene Umsetzung mit einer Base in die Epoxy- 15 Wasser zugefügt. Dann wurde die Mischung filtriert,
verbindung erfolgt zweckmäßigerweise in Anwesenheit und das zurückgewonnene Zink wurde mit etwa 50 ecm
eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungs- Benzol gewaschen. Die wäßrige Phase wurde vom FiI-
mittels, wie z. B. niedrige Alkohole; die Base ist bevor- trat abgetrennt und verworfen. Die verbleibende orga-
zugt ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd und wird im nische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt
Überschuß verwendet. Die Epoxyverbindung fällt fast 20 und auf ein kleines Volumen eingedampft. Das kleine
quantitativ an. Bei dieser Reaktion wird meist eine in Volumen des Konzentrates wurde dann in 100 ecm
3/?-Stellung stehende Acylgruppe verseift, und es ist Methanol aufgenommen und die erhaltene Mischung
zweckmäßig, die gebildete Hydroxygruppe vor der auf ein kleines Volumen eingedampft. Das erhaltene
nächsten Stufe wieder in üblicher Weise zu verestern. Konzentrat wurde anschließend in etwa 80 ecm Me-
Die Aufspaltung der Epoxygruppe erfolgt durch Be- 25 thanol gelöst, die erhaltene Lösung bis zur Sättigung
handlung mit Bromwasserstoff. Die Umsetzung erfolgt konzentriert, auf etwa 20° C gekühlt und filtriert. Das
vorzugsweise in einem inerten, nichtpolaren organi- erhaltene feste Produkt wurde mit Methanol gewaschen
sehen Lösungsmittel, wie Benzol oder Chlorbenzol; und lieferte 3/?-Acetoxyandrost-5-en-17-on mit einem
die Temperatur liegt zweckmäßigerweise zwischen 15 F. von 168,5 bis 170° C. Eine zweite Ausbeute des
bis 25° C. Die Ausbeute beträgt etwa 90 bis 95%· 3o obigen Zl5-Steroids wurde erhalten, indem die Mutter-
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- lauge eingedampft, abgekühlt, filtriert und gewaschen
gemäße Verfahren. wurde; diese Ausbeute hatte einen F. von 164,4 bis
Beispiel 1 1670C.
Zu 187 g Ameisensäure (90%ig) wurden 113 g Essig- 35 e 1 s ρ 1 e
säureanhydrid zugegeben, wobei die Temperatur etwa Zu einer Mischung aus 10 g S/S-Acetoxyandrost-S-en-
10 Minuten auf etwa 55 bis 65° C gehalten wurde. Dann 17-on und 10 ecm 97%iger Ameisensäure wurden
wurde die Mischung auf etwa 200C abgekühlt, und 6,24 g N-Bromsucciimid, in 20 ecm Methylenchlorid
unter Rühren wurden 100 g 3j?-Acetoxyandrost-5-en- suspendiert, zugefügt. Dann wurde die erhaltene Mi-
17-on zugefügt. Anschließend wurden 59 g N-Bromo- 40 schung etwa 1 Stunde und 50 Minuten bei 15 bis 200C
succinimid zugegeben, wobei die Temperatur mittels gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde etwa 1 g Na-
eines Eisbades auf etwa 20 bis 25° C gehalten wurde. triumbisulfit in 50 ecm Wasser zugefügt, die dann
Dann wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde gerührt, zweimal mit Methylenchlotid extrahiert wurde. Die
wobei die Temperatur auf 20 bis 25° C gehalten wurde. organischen Extrakte wurden dann mit Wasser ge-
Anschließend wurden etwa 10 g Natriumbisulfit in 45 waschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so
50 ecm Wasser zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde S/S-Acetoxy-Sa-brom-ö/J-formoxyandrostan-
wurde in etwa 850 ecm Wasser gegossen, gerührt und ■ 17-on mit einem F. von 210 bis 212° C erhalten,
filtriert; so wurde eine Mischung des 6/?-Acetates und Durch die Behandlung von 3/?,17a-Diacetoxypregn
6j3-Formiates von 5«-Brom-3/?,6/J-dihydroxyandrostan- 5-en-20-on mit Ameisensäure, Essigsäure und N-Chlor-
17-on-3-acetat erhalten, die wie folgt gereinigt wurde: 50 acetamid wird das entsprechende 3/?,6/?,r7a-Triacet-
Die rohen gemischten Ester wurden mit Wasser ge- oxy-5a-brompregnan-20-on -^hergestellt, F. = 2070C
waschen und dann in 700 ecm Methylenchlorid gelöst; (Zersetzung). ~"
die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Me- Weiterverarbeitung zu 3^,17<x-Diacetoxy-5«-Chlor-
thylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen pregnan-6/3-ol-20-on.
wurden dann vereinigt und bei atmosphärischem 35 Wird diese Verbindung mit einer Base behandelt
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 600 ecm erhält man 5,6-Oxido-17a-acetoxypregnan-3/?-ol-20-on,
Methanol aufgenommen und die Lösung unter ver- F. = 216 bis 217° C. Die erhaltene Verbindung wird
minderten! Druck destilliert, bis das Volumen auf nach üblichen Verfahren mit Essigsäureanhydrid in
■ 400 ecm verringert war. Die erhaltene Lösung wurde Pyridin acetyliert, und man erhält das entsprechende
auf etwa 15 bis 20° C abgekühlt und dann filtriert. Der 60 S&na-Diacetoxy-S^-oxidopregnan^O-on, F. = 166
Niederschlag wurde mit 150 ecm Methanol gewaschen bis 1700C, das nach Behandlung mit Chlorwasserstoff
und lieferte eine reine Mischung des 6/S-Acetates und 3ß,YJoc - Diacetoxy - 5« - chlorpregnan - - öl - 20 - on, t—
6£-Formiates des Sa-Brom-Sftoß-dihydroxyandrostan- F. = 233 bis 234° C, ergibt. CO

Claims (11)

  1. Patentansprüche:
    . 1. Verfahren zur Herstellung von 5<%-Halogen-' 6ß - acyloxy steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zls-Steroid mit mindestens einem molaren Äquivalent eines positives Chlor oder Brom freisetzenden Mittels in einem praktisch wasserfreien Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium, wobei die Säure weniger als 12 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als positives Chlor oder Brom freisetzendes Mittel N-Chloracetamid oder N-Bromsuccinimid, verwendet wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Säurereaktionsmedium Ameisensäure, Essigsäure oder Mischungen derselben verwendet werden.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Säurereaktionsmedium eine Mischung aus einer Hauptmenge Ameisensäure und einer geringeren Menge Essigsäure verwendet wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium mit bis zu 60 Volumprozent, bezogen auf das gesamte Reaktionsmedium, eines organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels verdünnt ist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein wasserfreies, organisches Lösungsmittel verwendet wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß 3/?-Acetoxyandrost-5-en-17-on, 3/?-Acetoxypregn-5-en-20-on, als Ausgangsverbindungen verwendet werden.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das positives Halogenfreisetzende Mittel in einer Menge von 1 bis etwa 10, vorzugsweise 1 bis 3, molaren Äquivalenten pro Mol des /ds-Steroids anwesend ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Zl5-Steroid in einer Menge von etwa 2 bis 50 Gewichtsprozent der gesamten Reaktionsmischung anwesend ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 10 bis 400C für die Dauer von etwa 15 Minuten bis zu etwa 120 Minuten, vorzugsweise 60 bis 120 Minuten, durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die aus dem Verfahren erhaltene Mutterlauge zur Regenerierung des Δ "-Steroids in Anwesenheit einer niedrigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit Zink behandelt.
    Verfahren der USA. - Patentschriften 3 033 862, 3 206 460 und 3 235 574 in wertvolle 19-Norsteroide umgewandelt werden.
    Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch ge-
    kennzeichnet, daß man ein Zls-Steroid mit mindestens einem molaren Äquivalent eines positives Chlor oder Brom freisetzenden Mittels in einem praktisch wasserfreienKohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium, wobei die Säure weniger als 12 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt.
    Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Formelbilder dargestellt; dabei werden nur die entscheidenden Ringe A und B des Steroidkemes gezeigt.
    CH3 CH3
DE1618875A 1966-04-25 1967-04-14 Verfahren zur Herstellung von Salpha-Halogen-öbeta-acyl-oxysteroiden Expired DE1618875C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54467866A 1966-04-25 1966-04-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1618875A1 DE1618875A1 (de) 1972-06-08
DE1618875B2 true DE1618875B2 (de) 1973-11-15
DE1618875C3 DE1618875C3 (de) 1974-06-20

Family

ID=24173132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1618875A Expired DE1618875C3 (de) 1966-04-25 1967-04-14 Verfahren zur Herstellung von Salpha-Halogen-öbeta-acyl-oxysteroiden

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3452003A (de)
JP (2) JPS5611719B1 (de)
CH (1) CH513836A (de)
DE (1) DE1618875C3 (de)
GB (1) GB1184104A (de)
NL (2) NL6705686A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61104428U (de) * 1984-12-12 1986-07-03
US20210355154A1 (en) * 2018-09-28 2021-11-18 The Regents Of The University Of Michigan Halogenated Cholesterol Analogues and Methods of Making and Using Same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3138589A (en) * 1959-03-04 1964-06-23 Syntex Corp Process for the production of 6-halo-3-keto-delta4, 6-steroids
US3278528A (en) * 1962-12-20 1966-10-11 Syntex Corp 5alpha-halo-4beta, 19-oxido steroids and process for production thereof
US3235545A (en) * 1964-05-25 1966-02-15 Olin Mathieson 6beta, 19-oxido-16, 17-acetals and ketals of the pregnane series and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
DE1618875A1 (de) 1972-06-08
DE1618875C3 (de) 1974-06-20
GB1184104A (en) 1970-03-11
NL7200176A (de) 1972-04-25
JPS5526156B1 (de) 1980-07-11
DE1793775B2 (de) 1975-11-06
NL6705686A (de) 1967-10-26
JPS5611719B1 (de) 1981-03-16
DE1793775A1 (de) 1974-07-04
US3452003A (en) 1969-06-24
CH513836A (de) 1971-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1618875C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Salpha-Halogen-öbeta-acyl-oxysteroiden
CH493501A (de) Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
DE1793775C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Salpha-Brom-ebeta-hydroxysteroidender Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe
CH494213A (de) Verfahren zur Herstellung von Gonadienonen
DE825686C (de) Verfahren zur UEberfuehrung von í¸-20-Cyanpregnenen mit einer oder mehreren kerngebundenen Hydroxylgruppen in 17 alpha-Oxy-20-ketopregnane
DE1264441B (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-AEthinyl-delta 5(10-19-nor-androsten-17beta-ol-3-on und 17alpha-AEthynil-19-nor-testosteron sowie dessen Estern
DE927030C (de) Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-17ª‡, 21-diol-3, 11, 20-trion und seinen Estern
DE1543992C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Equilin
DE1593505C3 (de)
DE957482C (de) Verfahren zur Herstellung von Estern von 11-Oxyderivaten der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe
DE1643028C3 (de) Neue 1,2 alpha -Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel
DE963241C (de) Verfahren zur Herstellung von 5, 16-Pregnadien-3 ª‰-ol-20-on-3-acetat
DE953975C (de) Verfahren zur Herstellung von in 4(5)-Stellung ungesaettigten 3-Ketopregnanen
DE934768C (de) Verfahren zur Herstellung von Pregnanen
DE1169928B (de) Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-5ª‡- oder -5ª‰-pregnan-20-onen
DE1173895B (de) Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten 17-oxigenierten Derivatendes 19-Nor-4-androsten-3-ons
CH515897A (de) Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-6B-hydroxy-steroiden
DE1078572B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Allosteroide
DE1142359B (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-?-3-ketosteroiden
DE1100628B (de) Verfahren zur Herstellung von ?1, 4-Pregnadien-17ª‡, 21-diol-3,20-dion
CH354776A (de) Verfahren zur Herstellung von Pregnenen
CH329566A (de) Verfahren zur Herstellung von 7,11-Diketo-cyclopentanopolyhydrophenanthrenen
DE1095827B (de) Verfahren zur Herstellung von 11ª‡-Bromverbindungen der Pregnanreihe
CH402849A (de) Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung substituierten 16a-Methyl-allopregnanen
DE1145170B (de) Verfahren zur Herstellung von 9,11-Oxidosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee