DE1793775C3

DE1793775C3 - Verfahren zur Herstellung von Salpha-Brom-ebeta-hydroxysteroidender Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe

Info

Publication number: DE1793775C3
Application number: DE19671793775
Authority: DE
Inventors: Otto Dr. PaIo Alto Calif. Halpern (V.St.A.)
Original assignee: Ausscheidung aus: 16 18 875 Syntex Corp., Panama
Priority date: 1966-04-25
Filing date: 1967-04-14
Publication date: 1976-06-10

Description

OH

(IV)

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur He stellung von 5<x-Brom-6/9-hydroxy-steroiden der An Irostan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe.

Die erfindungsgemäß hergestellten 5«-Brom-6/?-hydroxy-steroide sind wertvolle Zwischenprodukte für di; Herstellung wichtiger pharmakologischer Verbindungen, wie die 19-nor-Steroide. So können die erfindungsgemäß hergestellten 5a-Brom-6/?-hydroxysteroide nach bekannten Verfahren, wie sie z. B. in den In den obigen Teilformeln steht X für Chlor oder Brom; R steht z.B. für Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, und R' steht für eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen. Typische Estergruppen umfassen Acetat, Propionat, Formiat, Butyrat, Benzoat, Cyclopentylpropionat usw. Ist in der 3-Stellung em Estergruppe anwesend, so kann diese gleich oder von der Estergruppe in der 6-Stellung verschieden sein (H; R' = Acyl).

Bei der Durchführung des obigen, neuen Verfahrens Buttersäure, Pentansäure, Benzoesäure, Cyclopentylbesteht die erste Stufe in der Reaktion des Ausgangs- propionsäure usw. Weiterhin kann auch eine Mimaterials I, einem zl⁵-Steroid der genannten Reihen, schung von Carbonsäuren, z. B. Ameisensäure und mit 1- bis lOmolaren Äquivalenten, vorzugsweise Essigsäure, verwendet werden. Die Carbonsäure oder etwa 1- bis 3molaren Äquivalenten eines positives 5 Mischung von Carbonsäuren ist vorzugsweise wasser-Brom oder Chlor freisetzenden Mittels in einem frei; es können jedoch auch praktisch wasserfreie, Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium. Die d. h. technisch reine Carbonsäuren, verwendet werden. Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa Falls die verfügbare, als Reaktionsmedium gewünschte 10° r oder etwas niedriger bis zu etwa 40° C oder mehr, Carbonsäure Wasser enthält, kann das Wasser vor vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 20 bis 25⁰C) io Beginn der Reaktion en.fernt werden, indem man eine für etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden oder mehr entsprechende Menge eines einfachen oder gemischten durchgeführt werden. Es können höhere Temperaturen Carbonsäureanhydrids, wie z. B. Essig>äureanhydrid, angewendet werden, was jedoch im allgemeinen Propionsäureanhydrid, Essigbuttersäureanhydnd usw., keinen Vorteil mit sich bringt. Gewöhnlich sollten zufügt, das unter Bildung der entsprechenden Saure höhere Temperaturen vermieden werden, um die 15 oder Säuren mit Wasser reagiert und dadurch das mögliche Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu Reaktionsmedium wasserfrei macht. Daher kann diese verringern. Die zweckmäßigste Temperatur und Reaktion eine Mischung von 60-Estern des Ausgangs-Reaktionszeit sind vom Fachmann durch übliche materials oder einen einzigen 6^-Ester ergeben. Die Versuche leicht zu bestimmen, wobei das besondere, in der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichiis Ausgangsmaterial verwendete /1⁵-Steroid und die 20 nung »Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedi-Knnzentration der Reaktionsteilnehmer in Betracht um« umfaßt Carbonsäuren und Mischungen derselben, gezogen werden sollen. Diese Reaktion liefert eine die durch die Zugabe eines Carbonsäureanhydnds Ausbeute von etwa 80 bis 90% des gewünschten wasserfrei gemacht worden sind, ^v Halogen-6/3-acyloxy-steroids (II), das leicht aus der Das Säuremedium kann gegebenenfalls mit einem

Reaktionsmischung gewonnen oder abgetrennt werden 25 organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem was-Reaktionsmiscn g _ε _b serfreien organischen Lösungsmittel, verdünnt werden,

Die während der obigen Reaktion gebildeten das ein Lösungsmittel für das Steroid und/oder die Nebenprodukte, die hauptsächlich aus dem ent- Säure ist und gegenüber der Reaktion inert ist. ue-_Drechenden5*,6,?-Dibrom-oder5*,6/S-Dichlor-_Steroid eignete organische Lösungsmittel umfassen die around dem 5*-Acyloxy-6i9-brom- oder -chlor-steroid 3° malischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Sehen werden durch Behandlung mit Zink in Xylol usw., chlorierte Kohlenwasserstoffe wie,Me-Anwesenheit einer niedrigen Kohlenwasserstoff- thylenchlorid, Chloroform, ^Chlor^^nz°l ^oderJ.^e ™" bonsäure wie Essigsäure! Propionsäure, Ameisen- chlorkohlenstoff, Mischungen chlorierter Koh ensure! Buttersäure 'usw.,' vorzugsweise Essigsäure, Wasserstoffe mit Alkane«, wie Pentan Jto Hepüm, leicht in die ursprüngliche Ausgangsverbindung, d. h. 35 z. B. e.ne Mischung aus Chloroform und Hexan Äther Ss Asteroid, umgewandelt Diese Regeneration wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und de sVsteroid-Ausgangsmaterials erfolgt zweckmäßig, andere, bekannte, organische Losungs mittel, wie fndem man feinzerteiltes Zinkpulver und eine Carbon- Aceton, Athylacetat, Dimet»»ylfulfoxrf usw Die säur" ζ B. Essigsäure, zu den Mutterlaugen zufügt, Menge des inerten organischen Lösungsmittel^ vordie in der obigen Reaktion erhalten wurden. Auf diese 40 zugsweise des wasserfreien organise^{hen Losun}^^mi"f_h ^s; We se werden bis zu 15% des ursprünglichen J'-Aus- kann beträchtlich variieren sollte: jedoch nicht meh »^materials zur Rückführung zurückgewonnen, als etwa 60 Volumprozent^dejjesamten ^ktions

erzielbare Gesamtaus-Rückgewinnung kann

S. 03 45 und 4: 45 Gewichtsteilen, vorzugsweise gesamten Reaktionsmischung ^^Γ8^_η6Γ

N-Chlora^id, N-BrOH,

carbonsäurereaktionsmedium umgesetzt. Als Carbon- Reaktion verhaU. Verfahrens

säuremedium wird zweckmäßig eine niedrige Mono- . .^D« ^z^^Jf ^₈ 5_Ä._B ^Bro_m- oder 5«-Chbr-

carbonsäure, wie Ameisensäure, Essi.gsaure_ oder 65 ,st ^ν™™™*?_η?\^ Epoxyd, d.h. das

Mischungen derselben, verwendetes können jedoch f'^f^2% ^Id III) Diese Reaktion erf Igt

^^ "SSSTJSTS SASSE S^SÄ* iL·^

S'

(II) mit einer Base in Anwesenheit eines mit Wasser Lösungsmittel, das gegenüber trockenem Bromwassermischbaren organischen Lösungsmittels. Geeignete, stoff praktisch inert ist, vorzugsweise einem praktisch mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel nichtpolaren organischen Lösungsmitte!! oder einer umfassen die niedrigen Alkohole, vorzugsweise ein- Lösungsmittelmischung, τ. B. einem aromatischen wertigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, Äther, 5 Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Dimethylsulfoxid, chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methybnchlorid, Dimethylformamid, Dimelhylacetamid usw. Die Base Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, kann zweckmäßig ein Alkali- oder Erdalkalimetall- Mischungen chlorierter Kohlenwasserstoffe mit Aihydroxid, -carbonat, -bicarbonat oder -acetat, vor- kanen, wie Pentan, Hexan oder Heptan, z. B. eine zugsweise eine Alkalimetallbase, wie Kalium- oder i₀ Mischung aus Chloroform und Hexan, dnem Äther, Natriumhydroxid, oder die Bicarbonate, Carbonate wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran usw., oder Acetate derselben sein. Die in dieser Reaktion sowie Mischungen der obigen Lösungsmittel, wie verwendete Menge an Base sollte zwischen etwa Toluol und Hexan, löst und die Lösung mit einem 2- und 25molaren Äquivalenten liegen. Gegebenenfalls molaren Äquivalent oder mehr wasserfreiem Bromkönnen auch größere Mengen an Base verwendet i₅ wasserstoff behandelt. Der Bromwassers!οT kann als werden, was gewöhnlich jedoch keine Vorteile mit Lösung in einem oder mehreren der obengenannten sich bringt. Die in der Reaktionsmischung anwesende Lösungsmittel zugefügt werden; er wird vorzugsweise Menge an Steroidmaterial sollte zwischen etwa 2 und jedoch in gasförmiger Form in das Reaklionssystem 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 20Gewichtsprozent, oder -medium eingeführt. Gewöhnlich wird eine bezogen auf die gesamte Reaktionsmischung, betragen. 20 Reaktionstemperatur zwischen etwa —10 ^ C oder weni-Die Reaktionstemperatur kann von etwa Zimmer- ger bis etwa 30 C, vorzugsweise zwischen etwa 15 und temperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwen- 25^rC, angewendet; gegebenenfalls können jedoch deten Lösungsmittels liegen. Diese Stufe ergibt eine auch höhere und niedrigere Temperaturen verwendet praktisch quantitative Ausbeute der gewünschten werden, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit ent-5/9,6/?-Oxido-Verbindung (III). 25 sprechend beeinflußt wird. Die Reaktion sollte Ist bei der Durchführung der zweiten Stufe in der fortgesetzt werden, bis keine weitere Bromwasserstoff-3-Stellung eine Estergruppe anwesend (II; R = Acyl- aufnahme mehr erfolgt. Die Durchführung der oxy), so wird die Estergruppe auf Grund der basischen Reaktion bei einer Temperatur von etwa 15 bis 25⁰C Reaktionsbedingungen in eine Hydroxylgruppe um- und die Einführung von trockenem Bromwasserstoff gewandelt. Das erhaltene 3ß-Hydroxy-5/?,6ß-oxido- 30 bei einer Geschwindigkeit von etwa 0,1 bis 1,0 l/min material kann in der nächsten Stufe des Verfahrens oder mehr erfordert gewöhnlich eine Reaktionszeit verwendet werden; vor der Durchführung der nächsten zwischen 10 und 60 Minuten für einen Ansatz von Stufe wird die Hydroxylgruppe jedoch zweckmäßig 100 g Steroid. Die Steroidkonzentraiion in der in eine Estergruppe umgewandelt. Diese Umwandlung Reaktionsmischung liegt zweckmäßig zwischen 2 und oder Veresterung erfolgt in üblicher Weise durch 35 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen etwa 5 und Behandlung des 3/9-Hydroxy-steroids mit einem Acyl- 20 Gewichtsprozent, der gesamten Reaktionsmischung. halogenid, vorzugsweise dem Chlorid, z. B. Benzoyl- Die obige Hydrobromierung verläuft mit ausgechlorid, oder einem Anhydrid einer Kohlenwasserstoff- zeichneter Ausbeute, d.h. etwa 90 bis 95% des gecarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, wünschten 5L-x-Brom-6/?-hydroxy-steroids (IV), das, z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Capronsäure- 40 z. B. durch Filtrieren, leicht gewonnen werden kann. anhydrid usw., in Anwesenheit von Pyridin, Collidin, Die Nebenprodukte dieser Reaktion, die hauptsächlich Lutidin usw. Es können Mischungen der obigen das entsprechende 5/?-Hydroxy-6.x-brom-steroid umLösungsmittel allein oder zusammen mit einem oder fassen, verbleiben in Lösung; durch Behandlung der mehreren anderen inerten, organischen Lösungsmitteln, Lösung (Mutterlauge aus der Hydrobromierung) mit wie Benzol, Toluol, Xylol usw., verwendet werden. 45 einer Base, vorzugsweise einer starken Base, wie Das Acylhalogenid oder Carbonsäureanhydrid sollte Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Anwesenheit eines in einer Menge von mindestens einem molaren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels, Äquivalent pro Mol des Steroids, vorzugsweise in z. B. Methanol, Äthanol usw., werden die Nebeneinem leichten Überschuß, anwesend sein. Diese produkte zwecks Rückführung in das Verfahren in das Reaktion erfolgt vorzugsweise in Pyridin unter 50 5/?,6/?-Oxido-steroid (III) zurückverwandelt. Die UmVerwendung von Essigsäureanhydrid. Die Reaktion Wandlung der Nebenprodukte erfolgt zweckmäßig kann bei einer Temperatur zwischen Zimmertempera- indem man die aus der Hydrobromierungsstufc tür oder darunter bis zur Rückflußtemperatur durch- erhaltenen Mutterlaugen konzentriert, dem Konzen geführt werden; die Reaktionszeit kann etwa 30 Mi- trat eine stark basische Lösung, z.B. eine 50°/,^( nuten bis etwa 15 Stunden oder mehr betragen. Die 55 Natriumhydroxidlösung und ein mit Wasser misch Konzentration des in der Reaktionsmischung an- bares, organisches Lösungsmittel, wie Methanol, zu wesenden Steroids kann beträchtlich variiert werden. fügt und für die Dauer von etwa 30 Minuten bi: Gewöhnlich wird eine Konzentration von 2 bis 15 Stunden oder mehr auf eine Temperatur oberhall 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 20 Gewichts- Zimmertemperatur erhitzt. Es kann eine Temperatu prozent, der gesamten Reaktionsmischung verwendet. 60 zwischen etwa Zimmertemperatur bis zur Rückfluß In der nächsten Stufe des erfindungsgemäßen temperatur des verwendeten Lösungsmittels angewen Verfahrens wird das 5/?,6/?-Oxido-steroid (111) einer det werden. Die Menge der verwendeten, starken Bas Hydrobromierung unterworfen. Diese Stufe erfolgt in bezug auf die Mutterlauge aus der Hydrobromieruni durch Behandlung des Steroids mit Bromwasserstoff sollte zwischen etwa 0,5 :150 und etwa 4:150 Ge in einem inerten Lösungsmittelmedium zur Umwand- 65 wichtsteilen, vorzugsweise etwa 1:150, liegen. Ir lung des Epoxyds in das gewünschte 5\-Brom- allgemeinen sollte die Menge des mit Wasser misch 6/?-hydroxy-steroid (IV). Diese Reaktion wird durch- baren, organischen Lösungsmittels in bezug auf di eeführt. indem man das Steroid in einem organischen Mutterlauge aus deir Hydrobromierung vor de

7 8

Konzentration dieser Mutterlauge zwischen etwa Teil des restlichen Lösungsmittels wurde dann abge-

0,5: 20 und etwa 4: 20 Gewichtsteile betragen. dampft und ICO ecm Benzol zugefügt. Die erhaltene

Erfindungsgemäß geeignete Ausgangsmaterialien Mischung wurde abgekühlt (auf etwa 20⁰C), und es

lind die z!⁵-Steroide, d.h. ein mono-ungesättigtes, wurden 100g Wasser zugefügt. Dann wurde die nicht konjugiertes Steroid mit einer äthylenisch 5 Mischung filtriert, und das zurückgewonnene Zink

ungesättigten Bindung zwischen dem Kohlenstoff in wurde mit etwa 50 ecm Benzol gewaschen. Die wäßrige

5- und 6-Stellung, Die hier verwendete Bezeichnung Phase wurde vom Filtrat abgetrennt und verworfen.

»d⁶-Si:eroid« umfaßt solche der Androstan-, Pregnan-, Die verbleibende organische Phase wurde mit Wasser

Sa^-genin- und Alkaloid-Reihe, z. B. die Acylate, gewaschen, abgetrennt und auf ein kleines Volumen vorzugsweise die Acetate. Typische 3/3-Acyloxy- 10 eingedampft. Das kleine Volumen des Konzentrates

/!'-steroide sind z. B. 3/?-Acetoxyandrost-5-en-17-on, wurde dann in ICO ecm Methanol aufgenommen und

3/?,17/?-DihydroxyandiOSt-5-en-3-acetat-17-benzoat, die erhaltene Mischung auf ein kleines Volumen

38 n/J-Diacetoxyandrost-S-en, Sß-Acetoxypregn-S-en- eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wurde an-

20-on, das Acylat, vorzugsweise das Acetat von Campe- schließend in etwa 80 ecm Methanol gelöst, die erhalsterol, /5-Sitosterol, Clionasteriol, α-Sitosterol, und die 15 tene Lösung bis zur Sättigung konzentriert, auf

AcyU.te, vorzugsweise das Acetat, von/1⁶-Sapogeninen, etwa 20⁵C gekühlt und filtriert. Das erhaltene feste

z. B. Diosgenin, Yamogenin, Ruscogenin, Betogenin Pro iukt wurde mit Methanol gewaschen und lieferte

usw., und von J^s-Alkaloiden, wie Sklanidin, Solasodin, 3ß Acetoxyandrost-S-en-H-on mit einem F. von

Rubijervin, Isorubijervin usw. Andere, als erfindungs- 168,5 bis 170⁰C. Eine zweite Ausbeute des obigen gemäCe Ausgangsmaterialien geeignete ^-Steroide 20 /1⁶-S.eroids wurde erhalten, indem die Mutterlauge

umfassen die 3-Desoxy-J⁵-, 3-Halogen-^l⁵- und 3-Hy- ei igedampft, abgekühlt, filtriert und gewaschen wurde;

droxy-^-steroide, wie 3-Desoxyandrost-5-en-17-on, dhse Ausbeute hatte einen F. von 164,5 bis 167°C. 3j3-Chloroandrost-5-en-17-on, S/S-Hydroxandrost-S-en-

17-ori, 3-Desoxypregn-5-en-20-on usw. Beispiel 2

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vor- 25

liegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Eine Mischung aus 100 g 3/9,17/S-Diacetoxyandrost-

5-en, 60 g N-Bromsuccinimid und 300 ecm wasser-

Beispiel 1 freier Essigsäure wurde unter Rühren etwa 70 Mi-

Zu 187 g Ameisensäure (90%ig) wurden 113 g nuten bei Zimmertemperatur (20 bis 25°C) gehalten. Essigsäureanhydrid zugegeben, wobei die Temperatur 30 Dann wurde die Reaktionsmischung in 11 Wasser, etwa 10 Minuten auf etwa 55 bis 65°C gehalten wurde. das etwa 12 g Natriumbisulfit enthielt, gegossen und Dann wurde die Mischung auf etwa 2O⁰C abgekühlt, die erhaltene Mischung filtriert. Das feste Produkt und unter Rühren wurden 100 g 3/3-Acetoxyandrost- wurde mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid 5-en-17-on zugefügt. Anschließend wurden 59 g gelöst, und die organische Phase wurde abgetrennt N-Bromsuccinimid zugegeben, wobei die Temperatur 35 und zur Trockne konzentriert. So wurde Sa-Brommittels eines Eisbades auf etwa 20 bis 25⁰C gehalten 3/5,6/9,17/9-triacetoxyandrostan erhalten, das gegebenenwurcle. Dann wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde falls wie in Beispiel 1 weiter gereinigt werden kann, gerührt, wobei die Temperatur auf 20 bis 25⁰C

gehalten wurde. Anschließend wurden etwa 10g Beispiel3
Natriumbisulfit in 50 ecm Wasser gegossen, gerührt 40

und filtriert; so wurde eine Mischung des 6/9-Acetats Durch Wiederholung von Beispiel 1 unter Ver- und 6/S-Formiates von 5«-Brom-3/9,6/9-dihydroxy- Wendung von SyS-Acetoxy-ll/S-benzoxyandrost-S-en, androstan-n-on-3-acetat erhalten, die wie folgt ge- 30-Acetoxypregn-5-en und S/S-Acetoxypregn-S-enreinigt wurde. Die rohen gemischten Ester wurden mit 20-on als Ausgangsmaterial wurde eine Mischung Wasser gewaschen und dann in 700 ecm Methylen- 45 des entsprechenden 5«-Brom-6/3-formiates und ό/3-Acechlorid gelöst; die wäßrige Schicht wurde abgetrennt tats jedes der obengenannten Δ «-Steroide erhalten, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Beispiel 4
Phasen wurden dann vereinigt und bei atmosphärischem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Zu einer Mischung aus 10 g 3/3-Acetoxyandrost-600 ecm Methanol aufgenommen und die Lösung unter 5° 5-en-17-on und 10 ecm 97°/_piger Ameisensäure wurden vermindertem Druck destilliert, bis das Volumen auf 6,24 g N-Bromsuccinimid, in 20 ecm Methylenchlorid 400 ecm verringert war. Die erhaltene Lösung wurde suspendiert, zugefügt. Dann wurde die erhaltene auf etwa 15 bis 20°C abgekühlt und dann filtriert. Mischung etwa 1 Stunde und 50 Minuten bei 15 bis Der Niederschlag wurde mit 150 ecm Methanol 20° C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde etwa gewaschen und lieferte eine reine Mischung des 55 1 g Natriumbisulfit in 50 ecm Wasser zugefügt, die 6/S-Acetats und 6Ö-Formiates des 5a-Brom-3j3,6/3-di- dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. hydroxyandrostan-n-on-S-acetats. Durch Wieder- Die organischen Extrakte wurden dann mit Wasser holung des obigen Verfahrens unter Verwendung von gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; N-Chlorsuccinimid an Stelle von N-Bromsuccinimid so wurde S/S-Acetoxy-Sa-brom-oß-formoxyandrostanwurden die entsprechenden Sa-Chlorverbindungen 60 17-on mit einem F. von 210 bis 212°C erhalten.

erhalten. Beispiel5

Die aus der Reinigung der gemischten Ester aus .

der obigen Reaktion erhaltenen Mutterlaugen (ver- Zu einer Losung aus 500 ecm Methanol und den m

einigtes Filtrat und Waschwasser), 5 g Zinkpulver und Beispiel 1 erhaltenen, gemischten Estern (60-Formiat

50 «Essigsäure wurden auf etwa 85 bis 90⁰C erhitzt. 6₅ und 60-Acetat von 5*-Brom-3^6^dihydroxyandro-

Dann wurden weitere 5 g Zinkpulver zugegeben und stan-n-on-S-acetat) wurden 100 g waßnge Natnum-

die Reaktionsmischung etwa 1 Stunde auf einem hydroxidlosung (50^e/„ig) zugegeben wöbe, die Tem-

Wasserdamrfbad (85 bis 95°C) erhitzt. Der größte peratur auf etwa 34 bis 45C gehalten wurde. Dann

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5λ-Βγογπ-6/?-hydroxy-steroiden der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe, dadurch gekennzeichnet, diß man ein entsprechendes Zl⁵-Steroid mit mindestens einem molaren Äquivalent eines positiven Chlor oder Brom freisetzend η Mittels in einem praktisch wasserfreien Kohlenvasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium wobei die Säure weniger als 12 Kohlenstoff atome enthält, umsetzt, das erhaltene 5a-Halogen-6/?-acyloxysteroid mit einer Base in einem mit Wasser mischbiren organischen Lösungsn.ittelmedium behandelt ui d das erhaltene 5/?,6/?-Oxidoderivat des 5a-HaJogen-6/?-acy]oxy-steroids mit trockenem Bromwasserstcff in einem organischen Lösungsmittelmedium in an sich bekannter Weise umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als positives Chlor oder Brom freisetzendes Mittel N-Chloracetamid oder N-Bromsuccinimid verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Säurereaktionsmedium Ameisensäure, Essigsäure oder Mischungen derselben verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Säurereaktionsmedium eine Mischung aus einer Hauptmenge Ameisensäure und einer geringeren Menge Essigsäure verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium mit bis zu 60 Volumprozent, bezogen auf das gesamte Reaktionsmedium, eines organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels verdünnt ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3/9-Acetoxyandrost-5-en-17-on als Ausgangsverbindung verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das positive Halogen freisetzende Mittel in einer Menge von 1- bis etwa 10-, vorzugsweise 1- bis 3mollaren Äquivalenten pro Mol des ^"-Steroids anwesend ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das. ^-Steroid in einer Menge von etwa 2 bis 50 Gewichtsprozent der gesamten Reaktionsmischung anwesend ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und 40⁰C für die Dauer von etwa 15 Minuten bis zu etwa 120 Minuten, vorzugsweise 60 bis 120 Minuten, durchgeführt wird.

55 USA.-Patentschriften 30 33 862,32 06 460 und 32 35 574 beschrieben sind, in wertvo.ie 19-ncr-Steroide umgewandelt werden.

Bisher wurden 5a-Brom-6/S-hydroxy-steroide hergestellt, indem man ein /J^s-Steroid mit unterbromiger Säure oder einem unterbromige Säure liefernden Mittel in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure als Katalysator, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., in einem wäßrigen organischen Lösungsmittelmedium, wie z. B. wäßrigem Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan, aliphatische Äther, Äthylacetat, tertiäre Alkohole usw., umsetzte. Die bekannten Verfahren waren schwer zu handhaben oder durchzuführen und lieferten ein Produkt, das erhebliche, schwierig zu entfernende Nebenprodukte enthielt. Weiterhin lieferten die bekannten Verfahren eine niedrige Ausbeute an reinem 5a-Brom-6/?-hydroxysteroid, d. h. etwa 60 bis 65%.

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 5«-Brom-6/9-hydroxy-steroiden der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe, das die obigen Nachteile überwindet. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 5ci-Brom-6/?-hydroxysteroiden kann weiterhin bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, ist einfach in der Handhabung, liefert eine hohe Ausbeute des gewünschten 5a-Brom-6/3-hydroxy-steroids und ergibt ein Minimum an Nebenprodukten.

Erfindungsgemäß werden die 5<x-Brom-6/?-hydroxysteroide nach einem Verfahren hergestellt, das wie folgt dargestellt werden kann, wobei nur die entscheidenden Ringe A und B des entsprechenden Steroidkernes gezeigt werden: