<B>verfahren zur Herstellung von</B> a-chlorierten Keto-steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein technisch wichtiges Verfahren zur Chlo- rierung von 3-Keto-steroiden in a-Stellung- zur Ketogiaippe, das dadurch gekennzeichnet ist, class man a15 ChlorierLingsmittel ein organi- sclies llypoehlorit,
vorzugsweise ein Alkyl- hy-poehlorit, verwendet.
N7aeli diesem Verfahren gelingt. es, 3-Keto- steroide mit. hohen Ausbeuten zu -1-Chlor-3- keto-steroiden zu chlorieren.
-1-Chlor-3-keto-steroicle sind wertvolle Zwi schenprodukte für die lIerstellung physiolo- giseli aktiver Steroide. So kann zum Beispiel das durch Chlorieren von 17a-Oxy-?1-acetoxy- pre;
-nan-3,11,20-trion erhältlielie 4-Chlor-17a- oxy =21-acetoxy-pregnan - 3',11g'0 - tr ion in be kannter Weise durch Halogenwasserstoffab- slia.ltung in Cortisonaeetat. umgewandelt wer- (len. E, zeigte sieh, dass die 4=Chlor-3-keto- steroide sehr stabile Verbindungen sind, die lange Zeit.
ohne merkliche Zersetzung aufbe wahrt werden können. Da. die meisten physio- losniseli aktiven Hormon- und hormonähnlichen Steroide eine ,-1-3-Ketowruppierung besitzen, ist ein Verfahren, das ohne besondere Schwie rigkeit oder die -Notwendigkeit sorgfältiger Einhaltung bestimmter Bedingungen zu 3- Keto--l-ehlor-steroiden führt,
von besonderer Bedeutung.
hin Vorteil des Verfahrens gemäss der Erfindung liegt. in der Tatsache, dass die Chlorierüng ohne Verwendung von Chlorgas erfolgt, während die Chlorierung von Ste- roiden mit Chlorgas so unbequem und müh sam ist, dass sie nur von geringer Bedeutung ist.
Ferner kann das Verfahren gemäss der Erfindung bei: Zimmertemperatur durchge führt werden, dass heisst zwischen. ungefähr 20 bis 30 C, und zwar gewöhnlich ohne äussere Erwärmung oder Kühlung, was der Einfach heit und Wirtschaftlichkeit des Verfahrens zugute kommt..
Das Verfahren gemäss der Erfindung bietet besonders auch dann Vorteile, wenn es dar auf ankommt, die halogenierten Ketosteroide beinahe in theoretischer Ausbeute zu erhalten (vgl. Beispiel T). Die erhaltenen a-halogenier- ten Ketosteroide sind für die meisten Zwecke genügend rein und brauchen deshalb in der Regel nicht. gereinigt zu werden.
Als Ausgangsverbindungen benutzt man vorzugsweise 3-Keto-steroide mit normaler Konfiguration am Kohlenstoffatom 5, die in 4-Stellung nicht. substituiert sind, die gesättigt sind (das heisst keine Doppel- und Dreifa.ch- bindungen enthalten) und die keine unsubsti- tuierten, primären oder sekundären Hydroxyl- gruppen erhalten, da.
ungesättigte Bindungen sowieHydroxylgruppen 'häufig mit organischen Hypoehloriten ebenfalls reagieren. Immerhin können die Steroide z. B. eine 11ia- oder @--lIy- droxylgruppe enthalten;
die 11a-Hydroxyl- gruppe wird gewöhnlich von Alkyl-Hypochlori- ten überhaupt nicht angegriffen, während die 11f-,Hydroxyl,gruppe erst bei Verwendung von überschüssigem Alkyl-Hy-poehlorit in eine 11.- Ket:ogruppe umgewandelt wird.
Wenn Me'hr- fachbindungen (zum Beispiel in der :Seiten kette) oder Substituenten vorhanden sind, die mit dem Alkylhypoehlorit unter bestimmten Reaktionsbedingungen reagieren, so kann man sie vorübergehend schützen. Doppelbindungen kann man durch Anlagerung von zwei Brom atomen schützen und nachher durch Be handlung mit Zink regenerieren, während Hydroxydgrzppen zum Beispiel durch Ester- oder Ätherbildung geschützt und nachher durch Hydrolyse regeneriert werden können.
In einigen Fällen findet. die Chlorierung nicht in 4-Stellung, sondern, zum Beispiel bei Verwendung von 3-Keto-allosteroiden, in 2 Stellung statt.
Besonders bevorzugte Ausgangsstoffe sind die normalen 3-Keto-steroide folgender Striik-
EMI0002.0028
In dieser Formel bedeutet R, Wasserstoff, c- Hydroxyl oder eine a-Acyloxygruppe, ins besondere eine niedere Alkanoyloxygrappe, zum Beispiel Formyloxy, Acetoxy, Benzoyl- oxy, Propionoxy, Butyryloxy,
@Taleryloxy, Hexanoyloxy, Phenylacetoxy, Octanayloxy-, ss-Hydroxyl oder eine Ketogruppe, R.z '\'iTasser- stoff oder Hydroxyl und R,?, Acetyl oder Aey l- oxyacetyl, zum Beispiel Acetoxyacetyl, Pro- pionoxyacetyl,
Butyryloxyacetyl, Oeta.noyl- oxyacetyl, Benzoyloxyacetyl, insbesondere AeyloxyacetylgrLippen, in denen die Aeyl- gruppe eine niedrige Alkanoylgruppe ist, oder Halogenacetyl, zum Beispiel Bromaeetyl, Chloracetyl.
Die Chlorierung erfolgt. am besten in Ge- genwart von Wasser, und zwar genügen bis weilen schon Spuren von W asser. Man kann aber auch zum Beispiel bis zu ?0 Q/o Wasser, berechnet auf das Gesamto@ewicht des Reak tionsgemisches, verwenden. In der Regel wird die Umsetzung in Gegenwart eines organi schen Lösungsmittels, zum Beispiel von ter tiärem Butylalkohol, tertiärem Amylalkohol, Chloroform, Äthy lendichlorid usw., durchge führt.
Die Temperatur liegt gewöhnlich zwi schen etwa. -10 und 50 -C, normalerweise bei Zimmertemperatur, das heisst zwischen 20 und 30 C, während die Reaktionszeit 10 Mi nuten bis ?.l Standen dauert.
Man kann an sieh beliebige organische Hypoehlorite verwenden, am besten jedoch Alkylhypochlorite. Die sekundären Alkylhypo- chlorite sind jedoch verhältnismässig unstabil und deshalb wenig geeignet. Methylhypochlo- rit ist. äusserst labil und unter gewissen Um ständen sogar explosiv und kommt aus die sem (Trund nicht in Betracht.
Die tertiären Alliylhypoehlorzte sind besonders geeignet, sehr stabile .Substanzen; insbesondere das tertiäreButylhypoelilorit wurde wiederholt mit gutem Erfolg verwendet und wird daher be vorzugt.
Die beste Ausbeute an 1-C.hlor-3- keto-steroid erhält man bei Verwendung von Alkylhypochlorit in einem Verhältnis von mindestens 1,0, vorzugsweise etwa. 1,2 bis 1,5. Mol, pro Mol 3-Keto-steroid. Grosse Über schüsse an Alky lhypoehlorit bieten keine Vor teile und sind unter bestimmten Umständen sogar nachteilig. Wie gesagt, wird in der Re gel am besten bei Zimmertemperatur gear beitet.
Zuweilen jedoch, nämlich wenn erheb liche unerwünschte Nebenreaktionen die Um setzung begleiten, erhöht eine etwas unter Zimmertemperatur liegende. Reaktionstempe ratur die Ausbeute. Temperaturen über Zim mertemperatur sind gewöhnlich unzweck mässig. In einzelnen Fällen kann man jedoch auch bei Temperaturen unterhalb -10 C und über 50 C arbeiten.
Es zeigte sich, dass tertiäre Alkanole aus gezeichnete Lösungsmittel sind; besonders ge eignet ist tertiärer Butylalkohol. Andere ge eignete Lösungsmittel sind zum Beispiel ter- tiärer Amylalkohol, Chloroform, ÄthyUndi- chlorid, Pentan, Ilexan usw. Die Wahl des Lösungsmittels hängt. zum Teil von der Lös lichkeit des Steroids ab.
Wenn kein Wasser vorhanden ist., ist die Reaktionsgeschwindigkeit klein und die Ausbeute bleibt unter der optimalen, und wenn mehr als 20 Gewichtsprozent Wasser verwendet wird, ist die Umsetzung träg und ,dauert lang. In der Regel erhält man mit 2 bis 6 GewiehtsprozentWasser die beste Aus beute.
Es wurde auch gefunden, dass durch Zu fügen einer starken Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, besonders aber :Salzsäure, die Reaktionsgeseliwindigkeit. gesteigert und die Ausbeute erhöht wird. Die geeignete Menge beträgt etwa 0,5 bis 5 Mol Salzsäure pro Mol Steroid. Die Umsetzung kann im Licht oder im Dunkeln stattfinden.
Das Endprodukt isoliert man zum Bei spiel durch Abdestillieren der flüchtigen Be standteile aus dem R.eaktionsgemiseh bei ver- niindertem. Druck, wobei das Steroid in dem Destillationsrückst.and zurückbleibt. Häufig kristallisiert das Endprodukt, besonders bei Verwendung von tertiärem But.ylalkohol als Lösungsmittel, in sehr reinem Zustand aus, so dass keine weitere Reinigung vorgenommen werden muss.
Zusätzliche Mengen erhält man durch Konzentration des Filtrats oder durch Verdünnung mit Wasser. Das Endprodukt kann gewünschtenfalls durch Umkrist.allisie- rang, zum Beispiel aus Methanol, Äthanol, Äther, Chloroform, hlethylendichlorid, oder durch Adsorption und Eluierung nach be kannten Verfahren in einer chromatographi- sehen Säule gereinigt. werden.
Der Chlorierungsverlauf kann leicht durch jodometrisehe Titration einer von Zeit zu Zeit dem Reaktionsgemisch entnommenen Probe verfolgt werden. Wenn kein Alkylh5-po- ehloizt mehr umgesetzt. wird, oder wenn die theoretische Menge Hypochlorit verbraucht worden ist, ist. die Umsetzung meistens voll ständig und kann unterbrochen werden. <I>Beispiel 1</I> Einer Lösung aus 2 g p7 -Oxy=2,1-acetoxy- pregnan-3,11,20-ti-ion [-Sarett, J.
Am. Chem. Soe. 71., 21143 (194',9)], 3 em3 Wasser; 0,8 em3 konzentrierter Salzsäure, 1,1'3 cm3 tertiärem Butyl.hypochlorit, setzt man tertiären Butyl- alkohol zu, bis das Gesamtvolumen 100 eins beträgt, und rührt während 19 Stunden bei etwa 30 C.
Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile erhält man in beinahe quantitativer Ausbeute einen festen Rück stand, der mit dem in Beispiel 2 beschrie benen 4-Chlor -17a - oxy - 2!1-acetoxy-pregnan- 3,11,20-trion identisch ist.
Man erhält daraus durch Halogenwasserstoffabspaitung mit Col- lidin Cortisonacetat. Beispiel <I>2</I> Es wird in genau gleicher Weise wie in Beispiel 1 vorgegangen, lediglich mit dem Un terschied, dass das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren isoliert wird. Das Produkt wiegt 1,14 g; Schmelzpunkt 240, bis 243" C; [a] D = -I-102 (in Aceton).
Durch Verdün nen des Filtrates mit Wasser erhält man eine zweite, 0,42. g wiegende Kristallfraktion und durch Abdestillieren des Lösungsmittels wei tere 0,4 g festes 4=Chlor-17a-oxy-2il-acetoxy- pregnan-3,11,20-trion. Die Gesamtausbeute beträgt 95 1/o der Theorie, In gleicher Weise,.
wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben, kann man andere 4-Chlor-17a- oxy-'21-acyloxy-pregnan-3,11,20@-trione aus den entsprechenden 17a-Oxy-2,1-acyloxy-pregnan- 3;11;
20-trionen herstellen, zum Beispiel die Formyloxy-, Propionoxy-, Valeryloxy-, Octa- noyloxy- und die Benzoyloxy-Verbindung. Beispiel <I>3</I> Zu einer Suspension von 28,07 g 17a-Oxy- pregnan-3,11,20-ti-ion [Kritchevsky und Mit arbeiter, J.
Am. Chem. .Soc., 74, 483 (1952], suspendiert in '510 cin3 tert. Butylalkohol, gibt man nacheinander 1-6,8 cm3 Wasser, 11 en-13 tert. Butylhypochlorit und 10, em3 konzen trierte Salzsäure.
Die so entstandene Mischung wird im Dunkeln bei etwa 12P C während etwa
EMI0004.0001
\?1 <SEP> Stunden <SEP> (Beendigung <SEP> der <SEP> Reaktion <SEP> durch
<tb> jodometrische <SEP> Titration <SEP> einer <SEP> Probe <SEP> bestimmt)
<tb> gerührt, <SEP> nach <SEP> welcher <SEP> Zeit <SEP> das <SEP> aktive <SEP> Halogen
<tb> vollständig <SEP> verbraucht <SEP> ist. <SEP> Die <SEP> Mischung <SEP> wird
<tb> darauf <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> bis <SEP> auf <SEP> ein <SEP> Volumen <SEP> von
<tb> 2 <SEP> Liter <SEP> verdünnt <SEP> und <SEP> im <SEP> Eisbad <SEP> gekühlt.
<tb> Das <SEP> sich <SEP> ausscheidende <SEP> 4-Chlor-17u <SEP> oxy-pre gnan-3,11,20-ti-ion <SEP> wird <SEP> abfiltriert. <SEP> Die <SEP> Aus beute <SEP> beträgt <SEP> 2:7,.1c) <SEP> g <SEP> oder <SEP> <B>90:
0/9</B> <SEP> der <SEP> Theorie,
<tb> wenn <SEP> das <SEP> Gewicht <SEP> der <SEP> während <SEP> der <SEP> Reaktion
<tb> entnommenen <SEP> Proben <SEP> mitgerechnet. <SEP> wird.
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 220 <SEP> bis <SEP> 2?9 <SEP> C'; <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> +89
<tb> (in <SEP> Aceton). <SEP> Durch <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus
<tb> wässerigem <SEP> Aceton <SEP> ohne <SEP> Rücksicht <SEP> auf <SEP> Mate rialverluste <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 20g63 <SEP> g <SEP> hochreines <SEP> 4- Chlor <SEP> <I>-17a <SEP> -</I> <SEP> oxy <SEP> - <SEP> pregnan <SEP> - <SEP> 3,11,2:0 <SEP> - <SEP> trion <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 234 <SEP> bis <SEP> ?38 <SEP> C-; <SEP> [a] <SEP> = <SEP> +96
<tb> D
<tb> (in <SEP> Aceton).
<tb>
Analyse: <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C<B><I>.</I></B>
<tb>
-,H-,)04C1 <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 9,31
<tb> gefunden:. <SEP> Cl <SEP> 9,3-1.
EMI0004.0002
<I>Beispiel.</I>
<tb> In <SEP> genau <SEP> gleicher <SEP> Weise: <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 3
<tb> werden <SEP> 1,4 <SEP> g <SEP> 17a-Oxy-pregnan-3,11;20-trion
<tb> mit <SEP> 0,57 <SEP> cms <SEP> tert. <SEP> Amylhypochlorit <SEP> behan delt. <SEP> Nach <SEP> Beendigung <SEP> der <SEP> Umsetzung <SEP> wer den <SEP> die <SEP> flüchtigen <SEP> Bestandteile <SEP> aus <SEP> dem <SEP> Re aktionsgemisch <SEP> abdestilliert, <SEP> und <SEP> es <SEP> bleibt <SEP> das
<tb> mit <SEP> dein <SEP> Produkt <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> 3 <SEP> identiselien
<tb> 4-Chlor-ra-oxy <SEP> - <SEP> pregnan <SEP> - <SEP> 3,11,')0 <SEP> - <SEP> trion <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 22:
1 <SEP> bis <SEP> 230 <SEP> C <SEP> in <SEP> fast <SEP> theore tischen <SEP> Mengen <SEP> zurück. <SEP> Das <SEP> Produkt. <SEP> ist. <SEP> sehr
<tb> stabil <SEP> und <SEP> kann <SEP> während <SEP> langer <SEP> Zeit. <SEP> ohne
<tb> merkliche <SEP> Zersetzung <SEP> gelagert. <SEP> werden. <SEP> Durch
<tb> Behandlung <SEP> des <SEP> 4-Chlor <SEP> -17a <SEP> - <SEP> oxy <SEP> - <SEP> preanan 3,11,20-trions <SEP> mit <SEP> Semicarbaziclhydroclilorid
<tb> und <SEP> darauf <SEP> mit <SEP> Brenztraubensä.ure <SEP> erhält
<tb> man <SEP> das <SEP> bekannte <SEP> 17a-Oxy <SEP> 4-pregnen-31,11, <SEP> 20 trion <SEP> und <SEP> durch <SEP> Behandlung <SEP> mit.
<SEP> Brom <SEP> in
<tb> Essigsäure <SEP> das <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Produkt <SEP> des <SEP> Beispiels
<tb> 5 <SEP> identische <SEP> 4-Chlor-17a-oxy-2.1-brom-pregnau 3,11,20-trion, <SEP> das <SEP> durch <SEP> Halogenwasserstoff abspaltung <SEP> mit <SEP> Semicarbazidhydroclilorid <SEP> und
<tb> Brenztraubensäure <SEP> und <SEP> Ersetzuno, <SEP> des <SEP> Brom atoms <SEP> in <SEP> 21-Stellung <SEP> durch <SEP> die <SEP> Aeetoxygruppe
<tb> (mit <SEP> Kaliuma.cetat <SEP> in <SEP> Aceton) <SEP> in <SEP> Cortison acetat <SEP> übergeht.
EMI0004.0003
<I>Beispiel. <SEP> 5</I>
<tb> 17a-Oxy-2-1-brom <SEP> - <SEP> pre,nan <SEP> - <SEP> 3,11,20 <SEP> - <SEP> t.rion
<tb> [Kritehevsky <SEP> et <SEP> a1., <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soc., <SEP> 74,
<tb> 484 <SEP> (1952)] <SEP> wird <SEP> gemäss <SEP> dem <SEP> Verfahren <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> 1 <SEP> mit <SEP> tert.. <SEP> Butylht-poehlorit <SEP> behau delt, <SEP> \ach <SEP> Beendigung <SEP> der <SEP> Umsetzung <SEP> werden
<tb> die <SEP> flüchtigen <SEP> Bestandteile <SEP> aus <SEP> dem <SEP> Reaktions gemisch <SEP> abdestilliert, <SEP> und <SEP> es <SEP> bleibt. <SEP> festes <SEP> -1 Cblor-17a-oxy <SEP> -,-#1-brom-pregnan- <SEP> 3,11, <SEP> 20 <SEP> - <SEP> trion
<tb> in <SEP> fast. <SEP> quantitativer <SEP> Ausbeute <SEP> zurück.
EMI0004.0004
Analyse: <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C<U>.#</U>iH@$C1Br04:
<tb> Gesamtwasserstoff <SEP> 25,10
EMI0004.0005
gefunden: <SEP> Gesamtwasserstoff <SEP> 24,8?.
EMI0004.0006
<I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb> Durch <SEP> Umsetzung <SEP> von <SEP> <B>'au,</B> <SEP> 17a <SEP> - <SEP> Dioxv pregnan-11,20-dion <SEP> [Sarett, <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem.
<tb> Soe., <SEP> <B>70,</B> <SEP> 1454 <SEP> (1948) <SEP> ] <SEP> mit <SEP> Chlor <SEP> in <SEP> Essiä
<tb> säure <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 3a.,17 <SEP> a <SEP> - <SEP> -Dioxy <SEP> - <SEP> 21- <SEP> ehlor pregnan <SEP> -11, <SEP> 20 <SEP> - <SEP> dion, <SEP> das <SEP> durch <SEP> Behand lung <SEP> mit <SEP> \-Chlor-aeetamid <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> @-on
<tb> wasserfreiem <SEP> tert.
<SEP> Butanol <SEP> in <SEP> 17a-Ox#v='?1 chlor-pregnan-3,11,20-trion <SEP> übergeführt. <SEP> wird.
<tb>
Das <SEP> 17a-Oxy-2.1-chlor-pregnan-3,11,20-trion
<tb> wird <SEP> in <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> 1Nie <SEP> die <SEP> entsprechende
<tb> ?1=Bromverbindung <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> in <SEP> 4,21-Di ehlor-17a-oxv-pregnan-3,11,20-trion <SEP> umgewan delt, <SEP> das <SEP> durch <SEP> Halogenei <SEP> asserstoffabspaltung
<tb> und <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> Kaliumaeetat. <SEP> C.ortison aeetat <SEP> ergibt.
<tb>
<I>Beispiel. <SEP> i</I>
<tb> lla-Oxy-progesteron <SEP> [Peterson <SEP> und <SEP> llur ray, <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soe., <SEP> 74, <SEP> 1871 <SEP> (1952) <SEP> ] <SEP> wird
<tb> mit <SEP> Wasserstoff <SEP> bei <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> '2 <SEP> Atm. <SEP> Druck <SEP> unter
<tb> Verwendung <SEP> eines <SEP> 30prozentigen
<tb> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> Äthanol
<tb> und <SEP> Spuren <SEP> Triäthy <SEP> lamin <SEP> reduziert, <SEP> wobei
<tb> 11a-Oxy-pregnan-3,20@-dion <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 85 <SEP> bis <SEP> 90 <SEP> C <SEP> entsteht.
<tb>
Durch <SEP> Chlorierung <SEP> mit <SEP> tert. <SEP> Butylhypo ehlorit. <SEP> nach <SEP> der <SEP> Arbeitsweise <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> 3
<tb> wird <SEP> das <SEP> 1.lcz-Oxy <SEP> - <SEP> pi,egnan <SEP> - <SEP> 3,2,0-dion <SEP> in <SEP> 4 Chlor-lla-oxy-pregnan-3i;?0-dion <SEP> übergeführt,
<tb> das <SEP> durch <SEP> Halogenwasserstoffabspaltung <SEP> mit
<tb> Pyridin <SEP> zti <SEP> einem <SEP> mit. <SEP> dem <SEP> bekannten <SEP> 1.1,a Oxy-progest.eron <SEP> identischen <SEP> Produkt <SEP> -Lunge setzt <SEP> werden <SEP> kann.
EMI0005.0001
In <SEP> der <SEP> gleichen <SEP> Weise <SEP> erhält <SEP> man-, <SEP> aus <SEP> 11if Oxy-progesteron <SEP> [R.eiehstein <SEP> und <SEP> Fuchs <SEP> Helv.
<tb> Clrini. <SEP> Aeta, <SEP> 214, <SEP> 3'51 <SEP> (1'9-11)] <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> 180 <SEP> bis <SEP> 1'ä5 <SEP> C <SEP> 11 <SEP> ss-Oxy-pre,nan.-3,20 dion, <SEP> das, <SEP> durch <SEP> Chlorierung <SEP> mit <SEP> 2,5 <SEP> Moläqui valenten <SEP> tert. <SEP> Btttylhypochlorit-4-Chlor-pre < ,nan-3,11.,20-trion <SEP> und <SEP> durch <SEP> Halogenwasser stoffabspaltunmit <SEP> g <SEP> Collidin-4- <SEP> Pregnen 3,11,20-trion <SEP> liefert.
EMI0005.0002
<I>Beispiel <SEP> 8</I>
<tb> 1la-Oxy-pro,esteron <SEP> wird <SEP> zur <SEP> Bildung <SEP> von
<tb> 1.1u-Aeeto_zy <SEP> - <SEP> progesteron <SEP> vorn <SEP> .Schmelzpunkt
<tb> 175 <SEP> bis <SEP> 177 <SEP> C <SEP> mit <SEP> Essigsäureanhydrid <SEP> unter
<tb> Verwendung <SEP> von <SEP> Pyridin <SEP> verestert <SEP> und <SEP> durch
<tb> Reduktion <SEP> mit <SEP> Wasserstoff <SEP> unter <SEP> Verwendung
<tb> eines <SEP> 30prozentigen <SEP> Palla@dium.-Kohle-Kataly sators <SEP> in <SEP> 11a-Aeetoxy-pregman,3,20-dion <SEP> über geführt.
<tb>
llan <SEP> führt <SEP> (nach <SEP> der <SEP> Arbeitsweise <SEP> gemäss
<tb> Beispiel <SEP> 1) <SEP> das <SEP> 11cu-Acetoxy-pregnan-3,20-dion
<tb> mit <SEP> tert. <SEP> Butyllrypochlorit <SEP> in <SEP> 4-Chlor-lla a.eetoxy <SEP> - <SEP> pregnan <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 20 <SEP> - <SEP> dion <SEP> über, <SEP> das <SEP> durch
<tb> Halogenwasserstoffabspaltung <SEP> 11a <SEP> - <SEP> Acetoxy progesteron <SEP> vom <SEP> @Sehmelzpunkt <SEP> 1'7:1 <SEP> bis <SEP> 177 <SEP> C
<tb> und <SEP> durch <SEP> darauffolgende <SEP> Hydrolyse <SEP> mit. <SEP> Na triumhydroxyd <SEP> in <SEP> Methanol <SEP> 11ca-Oxy-progP steron <SEP> vom. <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 166 <SEP> bis <SEP> 116'7 <SEP> C <SEP> er gibt,
<tb> :
Nach <SEP> der <SEP> gleichen <SEP> Methode <SEP> kann <SEP> man <SEP> auch
<tb> andere <SEP> lla-Acyloxy-pregnan <SEP> - <SEP> <B>3,20</B> <SEP> - <SEP> dione <SEP> mit
<tb> einem <SEP> organischen <SEP> Hypoehlorit <SEP> zu <SEP> den <SEP> @ent spreelienden4-Chlor-1'1:.a <SEP> aeyloxy-pregnan-3,20 dionen <SEP> ehlorieren, <SEP> zum <SEP> Beispiel. <SEP> die <SEP> Formyl oxy-, <SEP> Propionoxy-, <SEP> Hexanoyloxy-, <SEP> Ben7oyl oxy- <SEP> und <SEP> Octanoyloxy-Verbindiing.
EMI0005.0003
<I>Beispiel <SEP> 9</I>
<tb> 1 <SEP> g <SEP> Pr#eg-iian-3,".0-dion <SEP> wird <SEP> in <SEP> 50 <SEP> enr <SEP> teil.
<tb> Butylalkohol <SEP> gelöst. <SEP> und <SEP> 1,55 <SEP> em3 <SEP> Wasser,
<tb> 0,429 <SEP> cm3 <SEP> tert.. <SEP> Butylhypochlorzt <SEP> sowie <SEP> 0,45 <SEP> ein konzentrierte <SEP> Salzsäure <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> zuge füg<B>n</B>.. <SEP> Nach <SEP> etwa <SEP> 2. <SEP> Stunden <SEP> ist <SEP> die:
<SEP> Umsetzung
<tb> zu <SEP> Ende, <SEP> was <SEP> durch <SEP> iodometrische <SEP> T'itration
<tb> einer <SEP> Probe <SEP> bestimmt <SEP> werden <SEP> kann. <SEP> Das <SEP> Pro dukt <SEP> beginnt <SEP> sich <SEP> aus <SEP> der <SEP> Lösung, <SEP> auszusehei den. <SEP> Wenn <SEP> sich <SEP> das <SEP> 4-Chlor-pregnan-3;2@0-dion
<tb> vollständig <SEP> ausgeschieden <SEP> hat, <SEP> wird <SEP> es <SEP> abfil-
EMI0005.0004
triert. <SEP> Ausbeute: <SEP> 0,.1 <SEP> g; <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 17'3 <SEP> bis
<tb> 183 <SEP> C. <SEP> Durch <SEP> Verdünnen <SEP> des <SEP> Filtrats <SEP> mit
<tb> Wasser <SEP> erhält <SEP> man <SEP> eine <SEP> zweite, <SEP> 0;513 <SEP> g <SEP> wie gende <SEP> Kristallfraktion. <SEP> Die <SEP> Gesamtausbeute
<tb> beträgt <SEP> 90 <SEP> % <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> den <SEP> Beispielen
<tb> 1 <SEP> bis <SEP> 9 <SEP> lassen <SEP> sich <SEP> auch <SEP> andere <SEP> a-Chlor-keto steroide <SEP> atis <SEP> den <SEP> entsprechenden <SEP> Ketosteroiden,
<tb> unter <SEP> Verwendung <SEP> zum <SEP> Beispiel <SEP> von <SEP> tert.
<tb> Biityl-, <SEP> tert. <SEP> Amyl-, <SEP> Propyl-, <SEP> Hexyl-, <SEP> Oetyl hypochlorit <SEP> herstellen, <SEP> Beispiele <SEP> von <SEP> derart
<tb> erhältlichen <SEP> a@Chlor-3-keto-steroiden, <SEP> die <SEP> durch
<tb> Halogenwasserstoffabspaltung <SEP> in <SEP> 44-3-Keto steroide <SEP> übergeführt <SEP> werden <SEP> können, <SEP> sind
<tb> 4-Chlor-lla,17a-dioxy-pregnan-3"20-dion <SEP> (aus
<tb> lla,17a-Dioxy-pregnan-3"'2'0-dion), <SEP> das <SEP> durch
<tb> milde <SEP> Oxydation <SEP> mit <SEP> Chromsäure.
<SEP> in <SEP> Essig säure <SEP> das <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Produkt <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> 3
<tb> identische <SEP> 4-'Chlor-17a <SEP> - <SEP> oxy <SEP> - <SEP> pregnan-3,11,20 trzon <SEP> ergibt; <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Chlor <SEP> - <SEP> cholestan <SEP> -:3 <SEP> - <SEP> an <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 115 <SEP> bis <SEP> 1'30 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Gholestan 3-on) <SEP> ; <SEP> 4-Chlor-coprostan-3-on <SEP> (aus <SEP> Coprostan 3-on) <SEP> ; <SEP> -l-Chlor-1-7a-oxy-21-brom-pregnan-3,20 dion <SEP> (aus <SEP> 17a-oxy-21-brorn-pregnanJ3,20=dion),
<tb> das <SEP> durch <SEP> Halogenwasserstoffabspaltung <SEP> und
<tb> Behandlung <SEP> mit. <SEP> Kaliumacetat <SEP> das <SEP> physiolo gisch <SEP> aktive <SEP> 17a-Oxy-desoxy-corticosteron-21 a.cetat <SEP> ergibt;
<SEP> 4-Chlor <SEP> - <SEP> 2'1- <SEP> acetoxy <SEP> - <SEP> pregnari 3,11,20-trion <SEP> (aus <SEP> 21-Acetoxy-pregnan-3,11,20 trion), <SEP> das <SEP> durch <SEP> Halogenwasserstoffabspal tung <SEP> das <SEP> physiologisch <SEP> aktive <SEP> 11-Dehydro corticosteronacetat <SEP> ergibt; <SEP> 4 <SEP> - <SEP> Chlor-lla-acet oxy-1'7a-oxy <SEP> - <SEP> pregnan-3,20-dion; <SEP> 4-Chlor-lla octanoyl-oxy-17a-oxy-pregnan <SEP> - <SEP> 3,20 <SEP> - <SEP> dion; <SEP> 4 Chlor-:21-broru <SEP> -11a,,17p) <SEP> - <SEP> dioxy <SEP> - <SEP> pregnan-3,20 dion; <SEP> 4-Chlor <SEP> - <SEP> 21- <SEP> brom-ll -acetoxy-17a-oxy pregnan-3,20-dion; <SEP> 4,21-Dichlor-11ca,17a-dioxy pr <SEP> egnan-3,20-dion; <SEP> 4JChlor <SEP> 21-acetoxy-11a,17a dioxy-pregnan <SEP> - <SEP> 3,20 <SEP> - <SEP> dion; <SEP> 4=Clilo.r-11a-2l-di acetoxy-17a-pregnan <SEP> - <SEP> 3,24 <SEP> - <SEP> dion;
<SEP> 4-Chlor-lla formyloxy <SEP> -17a <SEP> - <SEP> oxy-2:1-acetoxy-pregnan-3,20 dion.