DE2108467C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ↑4↑↑,↑↑6↑-steroiden - Google Patents

Description

3-Oxo-<4⁴⁶-steroide sind durch wertvolle pharmakologi· sehe Eigenschaften gekennzeichnet, so beispielsweise durch eine anabolische, androgene, progestationale und antimineralocorticoide Wirksamkeit. Ferner dienen die 3-Oxö-4⁴»-steroide als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Ein typisches Beispiel für die pharmakologische Brauchbarkeil der Diene ist die Fähigkeit des 3-(170-Hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-dien-17«-yl)-propionsäurelacton [das beispielsweise in der US-PS 29 00J83 beschrieben ist} die Wirkung von

J(I

35

Die Erfindung beu ifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4⁴⁶-steroiden, wobei man

(A) ein 3-Hydroxy-<d⁵-steroid mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.

(B) das erhaltene Dihalogenderivat mit Chromtrioxid oxidiert, und

(C) das erhaltene 3-Oxo-5,6-dihalogenderivat mit
Magnesiumoxid,

Lithiumcarbonat,
Caiciumcarbonat oder

einem tertiären Amin oder einem behinderten sekundären oder primären Amin mit einem Siedepunkt unter normalen Bedingungen von wenigstens 130° C, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid, als Dehydrohalogeniderungsmittel behandelt,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Halogenierungsmittel in Stufe (A) ein N-Bromalkanamid oder N-Bromimid zusammen mit einer Chlorwasserstoffquelle einsetzt.

Die Ringe A und B der herzustellenden Steroide besitzen die allgemeine Formel

Desoxycorticosteronacetat auf Harnnatrium und -kalium zu blockieren; ein Beispiel für die Brauchbarkeit als Zwischenprodukt ist dagegen die Tatsache, daß

3-(17jJ-Hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-dien-17Ä-yl)-propionsäurelacton mkThioessigsäure zu 3-(7«-AcetyIthio-17/?-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17«-yl)-propionsäurelacton reagiert [das beispielsweise in der US-PS 30 13 012 beschrieben ist], das ein im Handel weitverbreitetes Antirnineralocorticoid ist Ein weiteres Beispie! für die Brauchbarkeit von 3-Oxo-4^⁶-steoriden als Zwischenprodukte ist die Tatsache, das 3-(17/?-hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-dien-l 7«-yl)-propionsäurelacton mit Kaliumhydroxid zu der entsprechenden Verbindung der folgenden Formel reagiert:

das ebenfalls ein wirksames mineralocorticoides antagonistisches Mittel ist [wie in der FR-PS 85 CAM beschrieben wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von den Verfahren der bisherigen Technik in einer oder mehreren der nachstehenden Besonderheiten:

(1) Es werden verhältnismäßig preiswerte und leicht erhältliche 3-Oxovl⁵-steroide als Ausgangsmaterialien verwendet.

(2) Aus dem Gesamtverfahren werden hohe Ausbeuten erhalten.

(3) Es ist verhältnismäßig frei von unerwünschten Nebenreaktionen, insbesondere Reaktionen, die die Doppelbindung an der 5-Stellung betreffen.

Von den verschiedenen bisherigen Verfahren zur Herstellung von 3-0xo-/J⁴⁶-steroiden wird bei einem früheren Verfahren ein 3-Hydroxy-zl Asteroid mit Mangandioxyd in Kontakt gebracht. Dieses Verfahren, das in |. Am. Chem. Soc, 5932 (1953) beschrieben wird, ist jedoch wegen der niedrigen Ausbeuten (beispielsweise im Bereich von 30%) und der Anfälligkeit von üblichen Substituenten. wie beispielsweise einer 17/?-HydiOxyl- oder einer sekundären Hydroxylgruppe in einer beliebigen Position, gegenüber einer Zersetzung unter den Reaktionsbedingungen häufig unerwünscht.

Ein weiteres, in einer Stufe ablaufendes Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-/)^4t)-steroiden ist die sogenannte Wettstein-Oppenauer-Oxidation von 3-Hydroxy-4⁵-stcroiden mit einem Benzochinon und einem Aluminiumalki'holat. Dieses Verfahren, das in Organic Reactions, VoI Vl, Seiten 229-230 beschrieben wird, weist die gleichen beiden Nachteile auf, die das Mangandioxidverfahren kennzeichneten, d. h. niedrige Ausbeuten (im Bereich von 40-50% unter optimalen Bedingungen) und Nebenreaktionen (beispielsweise die Bildung von teerartigem Material, die der Verwendung von Benzo-

chinon zugeschrieben wird).

Bei einem, in der US-PS 34 13 289 beschriebenen mehrstufigen Verfahren zur Herstellung von 3-0x0-4«- steroiden wird Brom an ein 3-Hydroxy-4⁵-steroid angelagert, die erhaltene S-Hydroxy-S.S-dibromverbindung wird mit Chromtrioxyd zu dem entsprechenden 3-Oxoderivat oxydiert, und anschließend wird dehydrobromiert Dieses Verfahren ist wegen Nebenreaktionen, beispielsweise (a) nichtselektiver Bromierung der anwesenden Doppelbindungen und (b) Teerbildung während der Dehydrobromierung unerwünscht Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens und ähnlicher Verfahren, die über eine 5,6-Dibroinverbindung verlaufen, besteht in der Tatsache, daß leicht eine Entbromierung eintreten und sich damit die Menge des für die Dehydrobromierung zur Verfügung stehenden Materials verringern kann, so daß die Gesamtausbeute des Produkts herabgesetzt wird. Ferner sind die durch Verfahren dieser Art unter Verwendung von Brom erhaltenen Diene mit bromhaltigen Verunreinigungen verschmutzt Ira Fall von 3-(17,S-Hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-dien-17a-v1)-propionsäurelacton wurde dies seinen Wert als Zwischenprodukt bei der Herstellung von 3-(7«-Acetylthio-1 70-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17α-yl)propionsäurelacton verringern.

Bromanlagerung und Bromwasserstoffabspaltung spielen ferner bei einem weiteren, einstufigen Verfahren zur Herstellung von S-Oxo-Zl^-steroiden, das in der US-PS 32 70 008 beschrieben wird, eine Rolle. Bei diesem Verfahren wird ein 3-Hydroxy-4^ä-steroid mit Brom (4,4 Grammatom pro Mol Steroid) und einem Bromwasserstoffakzeptor, wie beispielsweise Magnesiumoxid oder Lithiumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel erhitzt. Die -Bromai^agerung, Oxidation der 3-Hydroxygruppe und Biomwasserstoffabspaltung finden also in einem einzigen Reak· onsgemisch statt. Außer der Tatsache, daß das Verfahren in einer einzigen Stufe durchgeführt wird, hat dieses Verfahren den weiteren Vorteil, daß man 3-Oxo-4⁴⁶-steroide in Ausbeuten von 75 bis 80% erhält. Dieses Verfahren weist jedoch den gleichen Nachteil wie andere Verfahren, bei denen Brom verwendet wird, insofern auf, als das Endprodukt bromhaltige Verunreinigungen enthält, die schwer zu entfernen sind. Die Reinheit des Produkts beträgt etwa 72-77%.

Bei anderen mehrstufigen Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-/d⁴⁶-steroiden, die in Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. I₁ Seiten 234. 284, 306 und 319 und in Organic Reactions. Vol. VI, Tabelle II, Seiten 246 bis 253 beschrieben sind, ist die Verwendung eines 3-Oxo-,d⁴-Zwischenprodukts erforderlich, das durch Oxidieren eines 3-Hydroxy-zl⁵-steroids mit einem Aluminiumalkoholat unter Oppenauer-Bedingungen hergestellt wird. Das 3-Oxo-zl⁴-Zwischenprodukt wird dann nach einer Vielzahl von Verfahren, beispielsweise durch Chloranil- oder Mangandioxid-Dehydrierung oder Sromierung und anschließende Dehydrobrornierung, in ein S-Oxo-^-steroid umgewandelt. Da man bei der Oppenauer-Oxidation Ausbeuten von etwa 80% erhält, und da die Ausbeuten bei bekannten Verfahren zur Umwandlung von 3-Oxo-zl⁴-Zwischenprodukten in 3-0xo-4⁴⁶-steroide gewöhnlich unter 80% liegen, sind die Gesamtausbeuten selten höher als 60%. Außerdem sind derartige Mehrstufenverfahren mit niedriger Ausbeute, insoweit als eine Benzochinon-(z. B. Chloranil-) oder Mangandioxid-Dehydrierung, eine Bromierung und/oder Dehydrobromierung vorgenommen wird, den schädlichen Nebenreaktionen unterworfen.

die, wie vorstehend beschrieben wurde, kennzeichnend für diese Verfahren sind.

Es wurde nun gefunden, daß das gewünschte Dien in ausgezeichneter Ausbeute hergestellt werden kann, wenn man eine S-Hxdroxy-S.e-chlorbromverbindung als Zwischenprodukt verwendet Dieses Zwischenprodukt wird dann zu dem entsprechenden 3-Keton oxidiert, das schließlich zum Dien dehydrohalogeniert wird. Die Verwendung von Chlorbromverbindungen als Zwi-

K) schenprodukte hat den Vorteil, daß nur eine geringe oder gar keine Neigung zu einer Enthalogenierung besteht und das Endprodukt lediglich mit sehr geringen Mengen an halogenhaltigen Materialien verunreinigt ist.

Im einzelnen wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein 3-Hydroxy-4⁵-steroid mit einem N-Bromalkanamid oder einem N-Bromimid als Bromoniumionenquelle und einer Chlorwasserstoffquelle in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, so daß man das 5,6-Chlorbromid erhält N-Bromacetamid und N-Bromsuccinimid sind besonders wertvoll zur Herstellung des Chlorbromids. obgleich auch andere ähnliche Verbindungen verwendet werden können, so beispielsweise l,3-Dibrom-5,5-dirnethylhydantoin.

r> Für die Herstellung der Chlorbromverbindung sind geeignete Chlorwasserstoffquellen Chlorwasserstoff per se sowie Stoffe, die leicht Chlorwasserstoff abgeben, wie beispielsweise A5>inhydrochloride. Besonders wertvoll in dieser Hinsicht sind die Hydrochloridsalze von

jn schwachen heterocyclischen Aminen, wie beispielsweise Pyridin und Picolin.

Eine Vielzahl inerter Lösungsmittel kann bei der Umsetzung verwendet werden. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind N,N-Dimethy!formamid, Chloro-

j3 form und Aceton. Unter den besonderen Reaktionsbedingungen unterliegt das Aceton keiner Bromierung.

Die aus der Umsetzung erhaltene Chlorbromverbindung ist vorwiegend die 5«,6/?-Dihalogenverbindung, obgleich geringe Mengen an 5/?- und 6«-HaIogeniden auch gebildet werden können. Bei de·-· Hauptprodukten können die Mengenanteile der dabei erhaltenen 5«-Chlor-6/?-brom- und 5«-Brom-e/?-chIorverbindungen je nach der besonderen Natur der bei der Herstellung der Verbindung verwendeten Reagentien

4-, und Lösungsmittel schwanken. Dies hat jedoch keine bedeutsame Wirkung auf das Gesamtverfahren, und es braucht kein Versuch zur Trennung irgendeines Isomerengemischs unternommen zu werden. Das Gemisch, welches erhalten wird, wird also direkt bei den

Vi anschließenden Verfahrensstufen verwendet.

Bei der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Chlorbromverbindung oder das Gemisch von Chlorbromverbindungen zu dem entsprechenden 3-Keton oxidiert. Das bei diesem Verfahren

>5 eingesetzte Reagenz ist Chromtrioxid. Für diese Stufe ist es wünschenswert, daß die als Zwischenprodukt erhaltene Chlorbromverbindung wenig oder kein Wasser enthält, da Wasser das Chromtrioxid verdünnen und damit seine Kraft vermindern und die Ausbeute

si! dieser besonderen Verfahrensstufe herabsetzen würde.

Bei der Endstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens

wird das 3-Keto-5,6-dihalogenid dehydrohalogeniert, so

daß man das 4,6-Dien erhält. Geeignet Dehydrohaloge-

nierungsmittel für diesen Zweck sind Kaliumcarbonat

v5 und Lithiumcarbonat. Es können jedoch auch tertiäre aliphatische Amine als Dehydrohalogenierungsmittel bei dieser Stufe verwendet werden. Die Amine sollten einen Siedepunkt von etwa 130° C oder höher haben, um

die besten Bedingungen für die Dehydrohalogenierung zu schaffen. Einige bevorzugte Amine dieses Typs sind Äthyldiibopropylamin, Collidin, Dicyclohexylamin und tert-Octylamin. Besonders bevorzugte Dehydrohalogenierungsmittel sind Magnesium und tri-n-Butylamin.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 3-(3β,\7β-Ώ\- hydroxyandrost-5-en-17oc-yr)-propionsäurelacton mit N-Bromsuccinimid und Ä-Picolin-hydrochlorid in Aceton umgesetzt, wobei man die 5,6-Chlorbromverbindung erhalt, die dann mit Chromtrioxid zu dem 3-K.eto-5,6-chlorbromid oxidiert wird, welches schließlich mit tri-n-Butylamin in Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid zu 3-(17/?-Hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-dien-17«-yI)-propionsäurelacton dehydrohalogeniert wird.

Die in dem vorstehenden Absatz erwähnten neuen Chlorbromid-Zwischenprodukte können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

H₃C

H₃C

in der X einen Carbonyl- oder 0-Hydroxymethylenrest bedeutet

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Wo in den Beispielen die spezifische Stellung und Konfiguration der Chlor- und Bromsubstituenten an den 5- und 6-Stellungen nicht gekennzeichnet wird, ist das in Frage stehende Produkt ein Gemisch der möglichen Isomeren. Selbst wenn Stellung und Konfiguration gekennzeichnet sind, schließt dies nicht die mögliche Anwesenheit geringer Mengen der anderen Isomeren aus. Physikalische Angaben werden daher in den Beispielen lediglich dann gemacht, wenn es von Bedeutung ist. In den Beispielen werden die Mengen in Gewichfsteilen angeführt, wenn nicht Volumenteile angegeben werden; die Temperaturen werden in "C aufgeführt. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche, wie es zwischen Gramm und Millilitern besteht. Das in den Beispielen verwendete Jones-Reagenz wird dadurch hergestellt, daß man 134,6 Teile Chromoxid in 370 Teilen Wasser löst und die Lösung dann in einem Eisbad periodisch kühlt, während 210 Teile konzentrierte Schwefelsäure zugegeben werden. Konzentrierte Schwefelsäure wird als eine Lösung von 96 Gew.-% Schwefelsäure in Wasser definiert; konzentrierte Salzsäure wird als eine Lösung von 36Gew.-% Chlorwasserstoff in Wasser definiert. Der in den Beispielen verwendete Begriff »Salzlösung« bezieht sich auf eine gesättigte Natriumchloridlösung bei 25⁰G.

Beispiel 1

A. Es wurde eine Lösung von 113 Teilen Λ-Picolin in 1 200 Teilen Aceton hergestellt und auf 5° C gekühlt.

Die Temperatur wurde nun unter 1O⁰C gehalten, wahrend 43,f! Teile Chlorwasserstoffgas während eines Zeitraums von einer Stunde durch ein Einlaßrohr eingeführt wurde, das das Gas gerade über der Oberfläche der Flüssigkeit ausließ. Da ein leichter PicoHnüberschuß vorhanden sein muß, wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wurde das Gemisch auf einen Picolingeruch hin untersucht oder ob es feuchtes Indikator-Papier orange färbte (pH-Wert=etwa 5—6). War das Ergebnis negativ, so wurde eine kleine Picolinmenge zugegeben.

Anschließend wurden 204,6 Teile 3-{3/M7/?-Dihydroxyandrost-5-en-17«-y!)-propionsäurelacton zu der Lösung gegeben, und die erhaltene Suspension wurde auf etwa 5° C gekühlt Nun wurden in das gerührte Gemisch 117,6 Teile N-Bromsuccinimid auf einmal gegeben und

mit zusätzlichem Aceton hineingespült Das Reaktionsgemisch wurde orange, der Feststoff löste sich schnell, und die Temperatur stieg auf etwa 12—14°C. Das Kühlbad wurde nun entfernt und das Gemisch wurde weitere 20 Minuten gerührt, während es sich auf etwa 20⁰C erwärmte. Dann wurde eine kalte Salzsäurelösung (die durch Zugabe von 250 Teilen konzentrierter Salzsäure zu 200 Teilen Eis *nd 190 Teilen kaltem Wasser hergestellt wurde) zu der» Reaktionsgemisch gegeben, während die Temperatur unter 30" C gehalten wurde. Ein Feststoff setzte sich ab, 1 200 Teile kaltes Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt

Das Gemisch wurde nun zum Abdestillieren des Acetons auf einem Dampfbad unter verringertem Druck erhitzt Die Temperatur des Gemischs sollte während dieser Destillation 50° C nicht überschreiten. Nach der vollständigen Destillation des Acetons wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde abfiltriert. Es wurde sorgfältig mit kaltem Wasser gewaschen und so trocken als möglich im Vakuum eingedampft, bevor er bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet wurde. Das auf diese Weise erhaltene Produkt war ein Gemisch von 3-(5«-Brom-6j3-chlor-3j3,l 7j?-dihydroxyandrostan-17«-yl)propion-

säurelactonundS-iSa-Chlor-eß-brom-Jß.^ji-dihydroxyandrostan-17«-yl)-propionsäurelacton mit einem Schmelzpunkt bei etwa 155—158°C unter Zersetzung; Ausbeute 98,4%.

B. Das rohe, in Beispiel IA erhaltene Gemisch von Chlorbromverbindungen wurde mit 1 *50 Teilen Aceton gemischt und die dabei erhaltene Suspension wurde auf 5° C gekühlt Während das Gemisch gerührt und gekühlt wurde, gab man innerhalb eines Zeitraums von etwa 20 Minuten 210 Volumenteile Jones-Reagenz zu.

Die Temperatur der Lösung der Chlorbromverbindungen wurde fast bis zu Abschluß der Zugabe auf unter 10⁰C gehalten. Während der Oxidation wurde das Gemisch dick, wurde jedoch anschließend wieder dünner und konnte ohne Schwierigkeit gerührt werden.

Mach vollständiger Zugabc wurde das Kühlbad entfernt, weitere 60 Volumenteile Jones-Reagenz wurden zugegeben und dat, Gemisch wurde 40 Minuten gerührt. Die Temperatur stieg während dieses Zeitraums etwas. 95 Teile 2-Propanol wurden zu dem Gemisch gegeben, um

den Überschuß an Jones-Reagenz zu reduzieren, und das Gemisch wurde unter verringertem Druck destilliert, um gleichzeitig etwa Aceton zu entfernen. Die Destillation wurde nun unter Erhitzung auf einem Dampfbad fortgesetzt, bis etwa die Hälfte des Acetons entfernt war. Anschließend wurde allmählich 2 000 Teilt Wasser zugegeben, während das restliche Aceton destilliert wurde. Als das gesamte Aceton entfernt worden war, wurde das Gemisch gekühlt und mit

weiteren I 000 Teilen kaltem Wasser verdünn!. Der suspendierte Feststoff wurde nun abfiltriert und gut mit kaltem Wasser gewaschen. Das Material wurde anschließend auf einem Brett ausgebreitet und über Nacht an der Luft getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Material war ein Gemisch von 3-(5<x-Brom-6/?-chlor-17/?-hydroxy-3-oxo-androstan-17-(X-yl)-propionsäurelacton und 3-(5«-Chlor-6/?-brom-17ß-

hydroxy-3-oxoandrostan-l7a-yl)-propionsäurelacton mit einem Schmelzpunkt bei etwa 108—I1O°C unter Zersetzung; Ausbeute: 98.6%.

C. Ts wurde ein Gemisch aus 32 Teilen l.ithiumbromid. 152 Teilen tri-n-Butylamin und I 235 Teilen N.N-Dimethylformamid unter Stickstoff hergestellt und bei 25 C mit 183 Teilen des in Beispiel 1 B erhaltenen Chlorbromketongemischs versetzt, wobei weitere 285 Teile N.N-Dimethylformamid verwendet wurden, um die Ketonzugabe zu erleichtern. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Stickstoff gerührt: während dieser Zen erwärmte es sun auf eiwa 30"C. Nun wurde es schnell auf Rückflußtemperatur erhitzt und 90 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Der größte Teil des N.N-Dimethylformamids wurde unter verringertem Druck abdestilliert, während die Temperatur unter 100 C gehalten wurde. Das als Rückstand erhaltene öl wurde leicht gekühlt und mit 480Teilen Aceton versetzt. Der Rückstand löste sich vollständig, und die Lösung wurde mit 400 Teilen Wasser verdünnt, die 19 Teile konzentrierte Salzsäure enthielten. Die Lösung wurde auf 25' C gekühlt und etwa 15 Minuten lang gerührt. Ein großer Teil des Produktes kristallisierte während dieser Zeit, und weitere 600 Teile Wasser wurden zugegeben. Das Aceton wurde unter verringertem Druck abdcstilliert und weitere 1 000 Teile Wasser wurden zu dem gerührten Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde anschließend auf 25" C gekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt war 3-(l7/?-Hydroxy-3-oxoandrosta-4.6-dien-1 7 λ ylj-propionsäurelacton mit einem Schmelzpunkt bei etwa 150—I6O^CC; Ausbeute: 96% der Theorie. UV-Analysenwerte: 92,4%, Halogen: O⁰O: Gesamtausbeute aus den drei Stufen (Beispiel 1 A-C): 86,7%.

Beispiel 2

A. Ein Gemisch von 12.2 Teilen Pyridin und 75 Teilen Chloroform wurde gerührt, auf 5— 10'C gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nun wurden weitere 12 Teile Pyridin zu dem auf 0—5'C gekühlten Gemisch gegeben. Anschließend wurde das Gemisch mit 34,4 Teilen 3-(3^,l 7^-Dihydroxyandrost-5-en-17«-yl)-propionsäurelacton un.i dann mit 32 Teilen Dichlormethan versetzt. Nun wurden 19.6 Teile N-Bromsuccinimid während 3—4 Minuten zu dem kalten gerührten Gemisch gegeben. Die Temperatur stieg auf etwa 10° C, und der Feststoff löste sich schnell. Das Gemisch wurde 20—25 Minuten bei !5"C gerührt, und 1 Teile Cyclohexan wurde zum Absorbieren des überschüssigen N-Bromsuccinimids zugegeben. Das Gemisch wurde zu 37 Teilen konzentrierter Schwefelsäure, die mit einem Eisüberschuß gemischt waren, gegeben. Es folgte ein weiteres Verdünnen mit Wasser, und dann wurde das Gemisch mit einem Äthylacetat-Dichlormethan-Gernisch im Verhältnis 1 : 1 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser, einmal mit 5-gewichtsprozentiger Kaliumcarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde

unter verringertem Druck entfernt, und der feste Rückstand wurde eine Stunde lang unter 0,1 mm Druck bei 25°C getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Produkt bestand vorwiegend aus 3-(5«-Brom-60-chlor-3/?,l7/?-dihydroxyandrostan-l7a-yl)-propionsäurelacton und hatte einen Schmelzpunkt von etwa 171 —t74°C; Ausbeute: 100%.

B. Das in Beispiel 2A erhaltene Chlorbromid wurde nach der in Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise mit Jones-Reagenz oxidiert, und man erhielt 3-(5«-Brom-6/?- chlor-1 /jä-hydroxy-S-oxoandrostan-17«-yl)-propionsäurelacton. Die 3-Oxoverbindung wurde zu einem Gemisch von 330 Teilen Dimethylformamid, 20 Teilen l.ithiumbromid und 20 Teilen Magnesiumoxid gegeben, das auf I3O^CC erhitzt und gerührt wurde. 50 Teile Ν,Ν-Dimethylformamid wurden verwendet, um die Zugabe des Ketons zu erleichtern. Das Reaktionsgemisch wurde schnell auf Rückflußtemperatur erhitzt und 75 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Anschlie-Dend wurde es auf Raumtemperatur gekühlt und zu FJs gegeben, das mit 85 Teilen konzentrierter Salzsäure vermischt war. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, 5-gewichtsprozentiger Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit Holzkohle behandelt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand verfestigt sich und wurde bei I mm Druck getrocknet, so daß man 3-(17/?-Hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-dien-I7t-yl)-propionsäurelacton erhielt; Ausbeute: 95.8%. UV-Analysenwerte: 95,3%, Halogen: 0.27% Br, 0% Cl; Gesamtausbeute aus allen drei Stufen (Beispiele 2A-B): 89%.

Beispiel 3

In ein Gemisch aus 16 Teilen Pyridin und 200 Teilen Aceton wurden 7,3 Teile Chlorwasserstoffgas eingeführt, während die Temperatur bei etwa 10°C gehalten wurde. Das Gemisch dampfte während dieser Zugabe, jedoch hörte das Dampfen abrupt auf, als die letzte Gasmenge zugeführt wurde: dies war ein Zeichen dafür, daß ein leichter Überschuß an Chlorwasserstoff vorhanden war. Weitere 2 Teile Pyridin wurden zugegeben, um einen Überschuß dieser Base zu gewährleisten. Nun wurden 34,4 Teile 3-(30,17/J-Dihydroxyandrost-5-en-17«-yl)-propionsäurelacton zugegeben, wobei 50 Teile Aceton verwendet wurden, um die Zugabe zu erleichern. Das Gemisch wurde auf 3° C gekühlt und 19,6 Teile N-Bromsuccinimid wurden auf einmal zugegeben, während das Gemisch gerührt und in einem Eisbad gekühlt wurde. Man ließ sich das Geniisch auf 13° C erwärmen und versetzte es mit etwa 25 Teilen Wasser, um den Feststoff, der sich gebildet hatte, zu lösen. Dann wurden 42 Teile konzentrierte Salzsäure in 70 Teilen Wasser zugegeben, während das Gemisch unter 20° C gehalten wurde. Weitere 350 Teile Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 20° C gerührt Das Produkt wurde nach der im letzten Abschnitt des Beispiels IA beschriebenen Arbeitsweise aus diesem Gemisch isoliert Das Produkt war ein Gemisch der Sa-Brom-öß-chlor- und der Sa-Chior-e^-bromverbindungen, wie nach Beispiel IA; Ausbeute: 95.4%.

Beispiel 4

Es wurde ein Gemisch aus 330 Teilen N.N-Dimethylformamid. 8.0 Teilen Lithiumbromid und 35.0 Teilen

Äthyldiisopropylamin hergestellt und auf 100⁰C erhitzt. Dieses Gemisch wurde mit 43,7 Teilen des in Beispiel I B erhaltenen Chlorbromketongemischs versetzt, wobei 50 Teile Ν,Ν-Dimethylformamid verwendet wurden, um die Zugabe zu erleichtern. Das Gemisch wurde schnell auf Rückflußtemperatur erhitzt und 90 Minuten dabei gehalten. Anschließend wurde des gekühlt und das Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter verringertem Druck abdestilliert, während die Temperatur unter 95° C genalten wurde. Der dabei erhaltene Rückstand wurde gekühlt und in 120 Teilen Aceton gelöst; 100 Teile Wasser wurden zusammen mit 25 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde auf 25°C gekühlt. Das Aceton wurde unter verringertem Druck abdestilliert und weitere 250 Teile Wasser wurden zugegeben. Als das gesamte Aceton entfernt worden war, wurde das dabei erhaltene Gemisch filtriert, um das Produkt aufzufangen, das gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Dieses Produkt war

j (17/>-Hy(lroxy-3oxoaiidrosta-4,6-dien-17d-yl)-propionsäurelacton; Ausbeute: 92,3%. UV-Analysenwertc:

92,3%. _n . ...

Beispiel 3

In 95 Teile gekühltes N.N-Üimeth.ylformamid wurden 22 Teile Chlorwasserstoffgas eingeleitet, während die Temperatur bei 5— 10°C gehalten wurde. Diese Lösung wurde mit 34,5Teilen 3-(3/?,l 7/?-Dihydroxyandrost-5-en-I7i-yl)-propionsäuielacton und dann mit weiteren 48 Teilen N.N-Dimethylformarnid versetzt. Das Gemisch wurde auf 8~C gekühlt und eine Lösung von 15,2 Teilen N-Bromacetamid in 48 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid wurde während eines Zeitraums von 5 Minuten zugegeben, wonach eine Zugabe von weiteren 88 Teilen N.N-Dimethylformamid erfolgte. Die Temperatur des Gemischs wurde während dieser Zugaben unter 15°C gehalten. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei 10—12⁰C gerührt und dann zu 500 Teilen Eis gegeben. Anschließend wurden 500 Teile Wasser zusammen mit einer geringen Menge Natriumsulfit zugegeben, um überschüssiges N-Bromacetamid zu reduzieren. Das Reaktionsgemisch wurde nun mit einem Gemisch von 530 Teilen Dichlormethan und 540 Teilen Äthylacetat extrahiert. Das Gemisch wurde zum Brechen der Emulsionen filtriert, die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde erneut mit einem Dichlormethan-Äthylacetat-Gemisch im Verhältnis 1:1 und anschließend mit 180 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, einmal mit kaltem Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei die Temperatur unter 40⁰C gehalten wurde. Der Rückstand wurde mit 240 Teilen Aceton (in dem es sich nicht vollständig löste) gerührt, und die dabei erhaltene Suspension wurde mit 350 Teilen Wasser verdünnt und 30 Minuten gerührt Das feste Material wurde abfiltriert und getrocknet und man erhielt ein Gemisch von 3-(5*-Brom,-60-chIor-30,160-dihydroxy-androstan-17xyl)-propionsäurelacton und 3-(5ot-Chlor-6/?-brom-3/?. 17|3-dihydroxyandrostan-17a:-yl)-propionsäurelacton:
Ausbeute: 82.8%, UV-Anaiysenwerte: 74.8%.

Das vorstehend erhaltene Gemisch von Chlorbromverbindungen wurde mit Jones-Reagenz oxidiert und anschließend enthydrohalogeniert, wobei tri-n-Butylamin verwendet und die in den Beispielen 1 B und 1 C beschriebenen Arbeitsweisen angewandt wurden; man

Beispiel 6

propionsäurelacton.

Eine Lösung aus 34,4 Teilen 3-(3/},!7/?-Dihydroxy-androst-5-en-17<ic-yl)-propionsäurelacton und 400 Teilen -, Dichlormethan wurde auf 5°C gekühlt und bei oder unter dieser Temperatur gehalten, während 7,3 Teile Chlorwasserstoffgas zugeführt wurden. Anschließend wurde während 5 Minuten eine Lösung von 15,2 Teilen N-Bromacetamid in 500 Teilen Dichlormethan zugege-

Ki ben. Die Reaktion war exotherm, jedoch wurde die Temperatur durch ein Eisbad unter 15'C gehalten. Das Gemisch wurde aus dem Eisbad entfernt und 75 Minuten gerührt. Hin Niederschlag, niimlich Acetamidhydrochlorid. wurde abfiltriert und die Dichlormethan

ι , lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische .Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck aus dem Filier abgedampft. Der feste Rückstand wurde mit 120 Teilen Aceton gerührt

.•ο und 1 50 Teile Wasser wurden allmählich zugegeben. Die kristalline Dispersion wurde weiter durch eine /.iigabe von 200 Teilen kaltem Wasser verdünnt, der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet: man erhielt ein Produkt, das zum

:, größten Teil J-(5\-Brom-6^-chlor--V.I7/J-dihydroxyandrostan-17\-yl)-propionsäurehicton war. Nach Zerreiben dieses Materials mit Äthylacetat erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 171-174 f.

κι Nach Oxidation des vorstehenden Produkts mit |ones-Reagenz nach der in Beispiel I B beschriebenen Arbeitsweise und anschließender Dehydrohalogenierung nach der in Beispiel I C beschriebenen Arbeitsweise erhielt man 3-(17/J-Hydroxy-4-oxoandrosta-4.6-dien-

n 17<*-y!)-propionsäurelacton in einer Gesamtausbeute von 84% aus allen drei Stufen: UV-Analysenwerte: 88,2%.

Beispiel 7

4Ii Nach der Arbeitsweise des Beispiels I A wurden 4.0 Teile !X-Picolin in 50 Teilen Aceton in das Hydrochloride salz umgewandelt. Zi: dieser Lösung wurden 8.3 T.'!Ie 22<x-Spirost-5-en-3/i-ol und anschließend 4.0 Teile N-Bromsuccinimid gegeben. Die Arbeitsweise war die

j-, gleiche wie in Beispiel IA mit der Abweichung, daß 40 Teile Dichlormethan zum besseren Lösen zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurden. Das Endprodukt war ein Gemisch von 5Ä-Brom-6pi-chIor-22«-spirostan-3/?-ol und 5«-Chlor-6^-brom-22A-spirostan-3,i-ol.

->n Das nach der im vorstehenden Abschnitt beschriebenen Arbeitsweise erhaltene Gemisch von Chlorbromverbindungen wurde mit 8.5 Volumenteilen Jones-Reagenz in 32 Teilen Aceton nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 B oxidiert und man erhielt ein Gemisch von 5a-Brom-6^-chlor-22Ä-spirostan-3-on und 5Ä-Chlor-6^- brom-22a-spirostan-3-on.

Das in dem vorstehenden Abschnitt erhaltene Gemisch von Chiorbromketonen wurde zu einem gerührten Gemisch von 72 Teilen Ν,Ν-DiMethylformamid, 1,5 Teilen Lithiumbromid und 3.7 Teilen Magnesiumoxid gegeben und auf i20^cC erhitzt. Das Gemisch wurde nun schnell auf Rückflußtemperatur erhitzt und 90 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde es gekühlt und das Lösungsmittel wurde unter Erwärmung auf einem Dampfbad und unter verringertem Druck abdestilliert: der Rückstand wurde mit 300 Teilen Wasser, 180 Teilen Äthyiacetat und 12 Teilen konzentrierter Salzsäure verdünnt Das Gemisch

Il

würde in Äthylacetat extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden dreimal mit Wasser, einmal mit 5-gewichtsprozentiger Kaliumcarbonatlösung und zweimal mit Salzlösung gewaschen, bevor sie über Natriumsulfat getrocknet wurden. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck aus dem Filtrat verdampft. Der Rückstund wurde bei 0,1 mm Druck und etwa 50°C getrocknet, und man erhielt 22«-Spirosta-4,6-dien-3-on; Ausbeute: 78,9%, UV-Ana!ysenwerte: 87,1%, Gesamtausbeute: 68,7%. Nach der Kristallisation aus einem Aceton-Dichlormethan-Gemisch hatte dieses Produkt einen Schmelzpunkt von etwa 210 bis 212"C.

Beispiel 8

Die Arbeitsweise des Beispiels IA wurde wiederholt, wobei 8.7 Teile 3/?-Hydroxyandrost-5-en-17-on. 6,0 Teile vPicolin. 2,2 Teile Chlorwasserstoffgas. 72 Teile Aceton sowie 5,9 Teile N-Bromsuccinimid verwendet wurden. Das dabei erhaltene Produkt war ein Gemisch von txvBrom-b/i-chior- Jp-hydroxy-androstan- i 7-on und 5ίvChlor-6/^brom-3^-hydroxyandrostan-l7-on.

Der vorstehend erhaltene Alkohol wurde in 67 Teilen Aceton unter Verwendung von !2.6 Volumenteilen lones-Reagenz oxidiert. Das erhaltene Produkt war ein Gemisch von 5«-Brom-6/?-chlorendrostan-J,17-dion und 5«-Chlor-6/?-brom-androstan-3,l 7-dion.

Das vorstehend erhaltene Gemisch von Chlorbromdionen wurde nach der im zweiten Abschnitt des Beispiels 7 beschriebenen Arbeitsweise dehydrohalogeniert und man erhielt Androsta-4,6-dien-3,l 7-dion; Ausbeute: 80.5%, UV-Analysenwerte: 92,0%.

Beispiel 9

Die Arbeitsweise des Beispiels IA wurde wiederholt, wobei 9,1 Teile ^«-Methylandrost-S-enO/J.nß-diol. 6,0 Teile «-Picolin. 2,2 Teile Chlorwasserstoffgas, 72 Teile Aceton sowie 5,9 Teile N-Bromsuccinimid verwendet wurden. Ferner wurden 12 Teile Dichlormethan zur Verbesserung der Löslichkeit zugegeben. Das erhaltene Produkt war ein Gemisch von 5dt-Broni-6^-chlor-l7«- methylandrostan-3/?, l7/?-diol und 5A-Chlor-6j3-broml7«-methylandro?'an-3/i,17/?-diol. Das dabei erhaltene Gemisch von Chlorbromverbindungen wurde in 67 Teilen Aceton unier Verwendung von 7,7 Volumenteilen Jones-Reagenz oxidiert. Das so erhaltene Produkt war ein Gemisch von 5«-Brom-6/?-chlor-l7/?-hydroxy-17«-methyl-androstan-3-on und 5«-Chlor-6j3-brom-17ßhydroxy-17«-methylandrosian-3-on.

Die Dehydrohalogenierung des Gemischs von Chlorbromketonen wurde nach der in Beispiel IC beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt und man erhielt 1 7/Mlydroxy-17,\-methylandrosta-4.6-dien-3-on; Ausbeute: 82%, UV-A na Iy se η wer te: 88%.

Beispiel 10

42."5 Teile des nach der Arbeitsweise der Beispiele 3 mit 1B erhaltenen Chlorbromketongemischs wurden mit 335 Teilen N.N-Dimethylformamid, 48,4 Teilen Collidin und 8.0 Teilen Lithiumbromid gemischt, gerührt Lind auf 120'C erhitzt. Nach vorliegender Zugabe wurde das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt und 90 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wurde nach der in Beispiel IC beschriebenen Arbeitsweise aus einem Aceton-Wasser-Gemisch isoliert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt war 3-(l7/?-Hydroxy-

3-oxoandrosta-4.6-dien-1 7rn-yl)-propionsäurelacton;
Ausbeute: 91.1%. UV-Analysenwerte: 87,9%.

E e i s ρ i eI 11

Die in den Beispielen IA-C beschriebenen Arbeitsweisen wurden mit der Abweichung wiederholt, daß bei der Endstufe (Beispiel IC) äquivalente Mengen tert.-Octylamin. N.N-Diisop'opyläthanolamin und Dicyclohexylamin jeweils ansteile des in Beispiel IC verwendeten tri-n-Butylamins verwendet wurden. Die Ausbeute an

3-( 17ß- Hydroxy^-oxoandrosta^.ö-dien-17^-yl)-propionsäurelacton aus dem 3-(3/?,17f?-Dihydroxyandrost-5-en-17<x-yl)-propionsäurelacton betrug insgesamt etwa 83-85.6% für alle drei Fälle.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4■'■'-steroiden, wobei man s

   (A) ein 3-Hydroxy-4⁵-steroid mit einem Halogenierungsmittel umsetzt,

   (B) das erhaltene Dihalogenderivat mit Chromtrioxid oxidiert, und

   (C) das erhaltene 3-Oxo-5,6-dihalogenderivat mit ι ο Magnesiumoxid,

   Lithiumcarbonat,
   Caiciumcarbonat oder

   einem tertiären Amin oder einem behinderten sekundären oder primären Amin mit einem Siedepunkt unter normalen Bedingungen von wenigstens 130° C, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid, als Dehydrohalogeniderungsmittel behandelt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel in Stufe (A) ein N-Bromalkanamid oder N-Bromid zusammen mit einer Chlorwasserstoffquelle einsetzt.