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Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-4,6-dienen der Androstan-
und Pregnanreihe Die 3-Oxo-6-methyl-d 4-verbindungen der Androstan-und Pregnanreihe
sind wegen ihrer biologischen Eigenschaften von Bedeutung.
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Es wurde festgestellt, daß dies für die bisher nicht bekannten entsprechenden
6-Methyl-3-oxo-4,6-diene in hohem Maße gilt und daß diese Steroide auch als Zwischenprodukte
bei der Herstellung von anderen 6-methylierten Verbindungen, wie z. B. von 6-Methylandrostanolon,
von Bedeutung sind.
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Es wurde die überraschende Feststellung gemacht, daß die 6-Methyl-6-dehydroderivate
der entsprechenden 3-Oxo-d 4-steroide hormonal aktiver sein können als die 3-Oxo-4,6-diene
oder die 3-Oxo-d4-verbindungen der Androstan- und Pregnanreihe.
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So weist das 6-Methyl-6-dehydroderivat des Athisterons (17a-Äthylen-d
4-androstan-17-ol-3-on) bei oraler Verabreichung etwa eine zweimal so starke progestationale
Wirkung auf wie das Äthisteron selbst.
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Das Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-4,6-dienen der Androstan-und
Pregnanreihe entsprechend der nachstehenden Formel
besteht darin, daß man in entsprechendes 3ß-Hydroxy-oder 3ß-Acyloxy-5a-hydroxy-6-oxo-steroid
der allgemeinen Formel
in bekannter Weise mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt, das erhaltene 6-Methyl-3ß,5a,6-trihydroxysteroid
der nachstehenden Formel
nach bekannten Methoden zu dem entsprechenden 5a,6-Dihydroxy-6-methyl-3-oxo-steroid
der nachfolgenden Strukturformel
oxydiert und das gewonnene 5a,6-Dihydroxy-6-methyl-3-oxo-steroid in ebenfalls bekannter
Weise dehydratisiert.
Die als Ausgangsverbindungen angewandten 3ß-Hydroxy-oder3ß-Acyloxy-5a-hydroxy-6-oxo-steroide
können auf verschiedene Weise gewonnen werden, z. B. durch Oxydation der entsprechenden
3ß-Acyloxy-5a,6ß-dihydroxy-steroide, welche wiederum aus den 3ß-Acyloxy-5,6-epoxy-steroiden
durch hydrolytische Epoxydspaltung hergestellt werden. Derartige Verfahren sind
in der Chemie bekannt und in der Literatur beschrieben.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Lösung
der Verbindung II (R = H oder Acyl) in einem Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder
Butyläther oder einer Mischung von Benzol und Äther, in üblicher Weise zu einem
Überschuß eines Methylmagnesiumhalogenids, vorzugsweise des Bromids oder Iodids,
gegeben, die Mischung unter Rückfluß erhitzt und danach bei Zimmertemperatur mehrere
Stunden stehengelassen. Die gebildete Komplexverbindung wird zersetzt und das erhaltene
Steroid extrahiert: Das Reaktionsprodukt besteht je nach den Bedingungen und der
Zeit der Grignardschen Reaktion aus einem Gemisch des 6-Methyl-3ß,5a,6-trihydroxy-steroids
(III) und seinem 3ß-Acyloxyderivat. Es ist daher zweckmäßig, das gesamte Reaktionsprodukt
zu verseifen.
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Zur Überführung des Steroids der Formel (III) in das entsprechende
3-Oxo-steroid der Formel (IV) verwendet man solche Oxydationsmittel, welche für
die Oxydation einer sekundären Alkoholgruppe in eine entsprechende Ketongruppe bekanntgeworden
sind. Geeignete Oxydationsmittel sind Chromtrioxyd in Essigsäure oder in Pyridin.
Im übrigen richtet sich die Art des Oxydationsmittels nach den Substituenten, welche
zusätzlich in dem 6-Methyl-3ß,5a,6-trihydroxy-steroid (III) vorhanden sind.
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Zur Wasserabspaltung behandelt man eine Lösung der Verbindung der
Formel (IV) in einem Lösungsmittel mit einem Mittel, welches Wasserstoffionen enthält,
wie z. B. mit Chlorwasserstoff, bei etwa 0° C. Man kann aber auch eine Lösung des
3-Oxo-steroids (IV) in einem aliphatischen Alkohol, der bis zu 5 Kohlenstoffatome
enthält, wie z. B. Methanol oder Äthanol, welcher außerdem Spuren konzentrierter
Salzsäure enthält, am Rückfluß erhitzen.
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Als Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung können
3ß-Acyloxy- oder 3ß-Hydroxy-5a-hydroxy-6-oxo-steroide der Androstan- und Pregnanreihe
verwendet werden, z. B. ein 3ß-Acyloxy-5a-hydroxyandrostan-6-on, welches zusätzlich
am Kohlenstoffatom 17 durch eine Hydroxylgruppe und gegebenenfalls eine Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkynylgruppe, sofern diese nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten,
substituiert ist; ferner ein 3ß-Acyloxy-5a-hydroxypregnan-6-on, welches am Kohlenstoffatom
20 durch eine Acyloxy- oder Hydroxygruppe und an den Kohlenstoffatomen 17 oder 21
durch eine Acyloxy- oder Alkylgruppe mit nicht weniger als 5 Kohlenstoffatomen substituiert
sein kann.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 17a-Äthynyl-17ß-hydroxy-6-methylandrost-4,6-dien-3-on
10,5 g - 3ß-Acetoxy-17a-äthynylandrostan-5a.17ß-äiol-6-on (Schmelzpunkt 245 bis
247°C; in Chloroform) in einer Mischung von 100
ml trockenem Tetrahydrofuran und 100 ml Äther werden zu einem aus 5,4 g Magnesium
und 15 ml Methyliodid in 190 ml Äther hergestellten Grignard-Reagenz gegeben. Die
Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man sie weitere 18
Stunden stehenläßt. Nach Behandlung mit verdünnter Schwefelsäure wird die gebildete
organische Schicht abgetrennt und neutral gewaschen. Es wird getrocknet, und das
Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird 30 Minuten mit 100 ml 2 °/oigem
methylalkoholischem Kaliumhydroxyd am Rückfluß erhitzt. Das durch Zugabe von Wasser
erhaltene Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, und man erhält 17a-Äthynyl-6-methylandrostan-3ß,5a,6,17ß-tetrol
in Form von Nadeln, Schmelzpunkt 254 bis 255°C;
(c = 1,01, in Äthanol).
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4 g des genannten Tetrols in 40 ml Pyridin werden zu einer Lösung
von 4 g Chromtrioxyd in 40 ml Pyridin gegeben. Die Mischung läßt man über Nacht
stehen. Das Produkt wird mit Äther isoliert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert.
Es besteht aus 17a-Äthynyl-6-methylandrostan-5a,6,17ß-diol-3-on in Form von Nadeln,
Schmelzpunkt 246 bis 248°C;
(c = 1,02, in Äthanol).
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1 g der vorgenannten Verbindung in 25 ml Äthanol, welches 2 Tropfen
konzentrierte Salzsäure enthält, wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Produkt
wird mit Äther isoliert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene
17a-Äthynyl-17ß-hydroxy-6-methylandrost-4,6-dien-3-on besitzt die Form von Nadeln,
Schmelzpunkt 200 bis 201°C;
(c = 1,03, in Chloroform); Am", 290 m#t (log s = 4,36). Beispiel 2 6-Methylpregna-4,6-dien-3,20-dion
4,3 g 3ß,20-Diacetoxypregnan-5a-ol-6-on (Schmelzpunkt 224 bis 225°C; [a]-1)1-48',
in Chloroform) in 200 ml Benzol werden unter Rühren einer Lösung von Methylmagnesiumjodid
zugegeben, welche aus 4,3 g Magnesium und 12 ml Methyljodid in 100 ml trockenem
Äther hergestellt wurde. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und mit eiskaltem Ammoniumchlorid behandelt. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton-Hexan
umkristallisiert. Die Kristalle bestehen aus 6-Methylpregnan-3ß,5a,6,20-tetrol in
Form von Nadeln, Schmelzpunkt 220 bis 224°C; (c = 0,24, in Chloroform).
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1,5 g des vorgenannten Tetrols in 15 ml Pyridin werden zu 3 g Chromtrioxyd
in 30 ml Pyridin gegeben. Man läßt die Mischung über Nacht stehen. Es wird
filtriert.
Die Rückstände werden mit 600 ml heißem Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate
und Waschmittel werden nacheinander mit verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumcarbonat
und Wasser gewaschen, daraufhin wird getrocknet und die Flüssigkeit durch eine kurze
Kolonne von Tonerde laufen gelassen. Eine Elution mit Äther ergibt 6-Methylpregnan-5a,6-diol-3,20-dion,
welches aus Aceton-Hexan in Form von Nadeln kristallisiert, Schmelzpunkt 247 bis
249°C, 300 mg der vorgenannten Verbindung in 50 ml
(c = 0,39, in Chloroform). Methanol, welches zwei Tropfen konzentrierte Salzsäure
enthält, werden 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird in ein verhältnismäßig
großes Volumen von Wasser gegossen, die ausgefällten Feststoffe werden gesammelt,
gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Hexan erhält man 6-Methyl-4,6-dien-3,20-dion
in Form von Plättchen, Schmelzpunkt 152 bis 154'C;
(c = 0,56, in Chloroform) Am", 228,5 m#t (log a = 4,37). Beispiel 3 6,17a-Dimethyl-17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on
6,5 g 3ß-Acetoxy-5a,17ß-dihydroxy-17a-methylandrostän-6-on, Schmelzpunkt 207 bis
208°C, [a]" -98° (Chloroform), in 300 ml Äther werden einem aus 6,5 g Magnesium,
42 g Methyljodid in einer Mischung von 300 ml Äther und 200 ml Benzol hergestellten
Grignard-Reagenz zugegeben. Die Mischung wird 3'-/2 Stunden am Rückfluß erhitzt,
abgekühlt und mit wäßrigem Ammoniumchlorid behandelt. Der Feststoff wird gesammelt
und gewaschen. Es wird durch 1stündiges Erhitzen am Rückfluß mit 4 g Kaliumcarbonat
in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser verseift. Die Lösungsmittel werden entfernt,
und der Rückstand wird mit heißem Aceton extrahiert. Durch Zusatz von Hexan erhält
man 6,17a-Dimethylandrostan-3ß,5a,6,17ß-tetrol in Form von Nadeln, Schmelzpunkt
233 bis 234°C;
(c =0,55, in Äthanol).
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1,8 g des vorgenannten Tetrols in 18 ml Pyridin werden einer Lösung
von 1,8 g Chromtrioxyd in 18 ml Pyridin zugegeben. Man läßt über Nacht stehen. Das
mit Benzol isolierte Produkt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und besteht
aus 6,17a-Dimethylandrostan-5a,6,17ß-triol-3-on in Form von Nadeln, Schmelzpunkt
223 bis 224°C, (c = 0,53, in Chloroform).
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1,85 g der genannten
Verbindung in 20 ml Methanol, welches 0,3 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird
1 Stunde am Rückfluß behandelt. Das mit Äther isolierte Produkt wird aus Aceton-Hexan
gereinigt. Das so erhaltene 6,17a-Dimethyl-17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on besitzt
einen Schmelzpunkt von 157 bis 158°C;
(c = 0,52, in Chloroform) ; Zmax 290 mp. (log s = 4,37). Beispiel 4 6-Methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion
4 g 3ß,17ß-Diacetoxy-5a-hydroxyandrostan-6-on in 250 ml Benzol werden einem aus
4 g Magnesium und 25 ml Methyljodid in 50 ml Äther hergestellten Grignard-Reagenz
zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit wäßrigem
Ammoniumchlorid behandelt. Die gewonnenen Feststoffe werden mit wäßrigem, methylalkoholischem
Kaliumcarbonat verseift und das so erhaltene 6-Methylandrostan-3ß,5a,6,17ß-tetrol
aus Aceton umkristallisiert; Nadeln vom Schmelzpunkt 195 bis 205°C; (c = 0,25, in
Äthanol).
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3,3 g der vorgenannten
Verbindung in 33 ml Pyridin werden einer Lösung von 6,6 g Chromtrioxyd in 66 ml
Pyridin zugegeben. Man läßt über Nacht stehen. Das Produkt wird mit Benzol isoliert,
auf chromatographischem Wege gereinigt. Es kristallisiert aus wäßrigem Aceton und
besteht aus 5a,6-Dihydroxy-6-methylandrostan-3,17-dion in Form von Nadeln, Schmelzpunkt
242 bis 244°C; (c = 0,57, in Chloroform).
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0,5 g der genannten
Verbindung in 20 ml Methanol, welches zwei Tropfen konzentrierter Salzsäure enthält,
wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Feststoff wird nach Zugabe von
Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene
6-Methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion bildet Nadeln vom Schmelzpunkt 164°C;
(c = 0,51, in Chloroform); 1m". 287 mt. (log e = 4,37).