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Verfahren zur Herstellung von 17-Äthinylverbindungen der Androstanreihe
und ihrer Stereoisomeren Zur Einführung einer vom Kohlenstoffatom i7 ausgehenden
Seitenkette in Steroide kann man bekanntlich mit Vorteil von der Umsetzung von i7-Ketosteroiden,entwedermit
Grignard-Verbindungen oder mit Acetylenen in Gegenwart von Alkalimetallen Gebrauch
machen. Geht man bei Umsetzungen der letztgenannten Art von solchen i7-Ketonen der
Androstanreihe aus, die in 3-Stellung noch eine Hydroxylgruppe tragen, so gelangt
man zu i7-Alkinyl-3, i7-diolen der Androstanreihe, die durch Oxydation ihrer sekundären
Hydroxylgruppe zur Ketogruppe leicht in die weit stärker wirksamen 3-Ketoverbindungen
überführt werden können. So gelangt man z. B., ausgehend vom d 5,"-Androstenol-(3)-on-(i7),
durch Umsetzung mit Acetylen zum i7-Äthinyl-d5,`'-androstendiol-(3, i7), das durch
Oxydation in i7-Äthinyl-d 4,5-androstenol-(i7)-on-(3) übergeführt wird, eine Substanz,
die bekanntlich bei peroraler Verabreichung die Wirkung des Corpusluteum-Hormons
besitzt. Derartige durch Umsetzung mit Acetylen gewonnene Verbindungen können in
anderer Nomenklatur auch als Verbindungen der Pregnanreihe (mit Einbeziehung der
stereomeren Abwandlungen dieser Reihe) bezeichnet werden, im vorliegenden Falle
also z. B. als i7-Iso-d 5,8-pregnenin-(20, 2i)-diol-(3, 17) bzw. i7-1s0-d5'-pregnenin-(2o,2i)
-ol-(i7)-on-(3);
wobei die Bezifferungen der Kürze halber häufig weggelassen werden, so daß die letztgenannte
Verbindung dann kurzweg als Pregneninolon erscheint. Daneben ist für die gleiche
Verbindung noch der Name i7a-Äthinyltestosteron oder kurzweg Äthinyltestosteton
gebräuchlich, der die Verbindung als Substitutionsprodukt des Testosterons auffaßt,
obwohl sie bisher auf solchem Wege nicht erhalten werden kann.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu den gleichen i7-Allkinyl-i7-ol-3-onen
der Androstanreihe wie die eben erläuterten auch gelangen kann, indem man von gesättigten
oder ungesättigten 3, i7-Diketonen der Androstanreihe und ihren Stereoisomeren ausgeht,
diese in gegen alkalische Mittel beständige 3-Ketoderivate, insbesondere die 3-Enoläther
und die 3-Acetale überführt, darauf an die i7-Ketogruppe Acetylene anlagert und
hiernach erforderlichenfalls die 3-Ketogruppe wiederherstellt.
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Die Darstellung der gegen alkalische Mittel beständigen 3-Ketoderivate
der Androstanreihe und ihrer Stereoisomeren ist z. B. im Patent-75237i beschrieben.
So kann die Acetalisierung und bzw. oder Enolisierung derAusgangsketone in derWeise
erfolgen, daß manl'diese mit Alkoholen, zweckmäßig unter Wasserausschluß, gegebenenfalls
in Gegenwart von die Acetalisierung bzw. Verätherung fördernden Stoffen erhitzt.
An Stelle der Alkohole kann man auch die entsprechenden Alkylhalogenide zur Anwendung
bringen. Besonders bewährt hat sich die Umsetzung mit Orthoameisensäureestern, in
Gegenwart von die Reaktion beschleunigenden Katalysatoren, z. B. Mineralsäure. Man
kann aber auch die Diketone mit anderen Acetalen, wie Acetondiäthylacetal u. dgl.,
umsetzen, wobei vorzugsweise in Gegenwart von die Umacetalisierung beschleunigenden
Katalysatoren gearbeitet wird.
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Die Anlagerung von Acetylenen an die i7-Ketogruppe erfolgt zweckmäßig
nach dem Verfahren des Patentes 681869. Die Kondensation wird in Gegenwart
von Alkalimetallen, wie Kalium, Natrium, Lithium u. dgl., oder von Alkalimetallverbindungen,
wie Alkaliamiden, Alkoholaten u. dgl., durchgeführt. Man arbeitet zweckmäßig in,
einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, Dioxan u. dgl.
Besonders bewährt hat sich dabei der Zusatz von flüssigem Ammoniak. Man geht vorzugsweise
so vor, daß man z. B. metallisches Kalium in flüssigem Ammoniak löst, in diese Lösung
Acetylen bis zur Entfärbung einleitet und dann eine Lösung des zu kondensierenden
Steroidketons in einem organischen Lösungsmittel zufügt: Die Abspaltung der Enol-
bzw. Acetalgruppe wird zweckmäßig durch Behandlung mit Mineralsäuren, vorzugsweise
in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen, bewerkstelligt.
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Die Erfindung sei an Hand folgender Ausführungsbeispiele näher erläutert:
Beispiel i 3 g Androsten-dion-3, 17 werden in io ccm Benzol gelöst und mit i,8 g
Orthoameisensäureäthylester, 1,5 g absolutem Alkohol und ii Tropfen etwa 8%iger
alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach zweistündigem Erhitzen auf 75° wird abgekühlt,
mit alkoholischer Natronlauge alkalisch gemacht, in Wasser gegossen und mit Äther
extrahiert; die ätherische Lösung wird mit Wasser mehrmals gewaschen, getrocknet
und verdampft. Der Rückstand wird aus pyridinhaltigem Alkohol umkristallisiert.
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Eine Lösung von i g des Androstendion-3-enoläthyläthers in einem Gemisch
von 5o ccm Benzol und 50 cein Äther wird zu einer Lösung von Kaliumacetylid
in flüssigem Ammoniak (bereitet durch Auflösen von 2 g Kalium in 50 ccm flüssigem
Ammoniak und Einleiten von Acetylen bis zur Entfärbung) fließen gelassen. Nach dem
Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch nach Zusatz von mehr Benzol in -Wasser
gegossen, die Benzol-Äther-Schicht mehrfach mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen
im Vakuum verdampft.
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Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in 50 ccm Alkohol
gelöst und die Mischung nach Zugabe von 2o ccm 2 n-wäßriger Salzsäure etwa 2o Minuten
auf dem Wasserbade erhitzt. Das nach dem Einengen und Abkühlen auskristallisierte
Pregneninolon (Äthinyl-testosteron) wird abgesaugt und einmal mit Chloroform-Alkohol
umkristallisiert. Man erhält 8oo mg reines Pregneninolon vom F. = 26¢ bis 66°. Beispiel
e Zu 5o ccm mit trocknem Acetylengas gesättigtem trockenem Äther werden unter Rühren
die Lösungen von i g Kalium in 15 ccm trocknem, tertiärem Amylalkohol und z g Androstendion-3-enol-äthyläther
in einem Gemisch von 5o ccm Äther und 50 ccm Benzol während i/2 Stunde zugetropft
und durch die Reaktionslösung während weiterer 6 Stunden Acetylengas unter Rühren
geleitet.
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Die Benzol-Äther-Schicht wird nun mehrfach mit Wasser gewaschen und
nach dem Klären im Vakuum zur Trockne verdampft.
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Der Rückstand wird ohne weiteres in 50 ccm Alkohol gelöst und
die Mischung nach Zugabe von 2o ccm io°/oiger wäßriger Salzsäure etwa 15 Minuten
auf dem Wasserbade erwärmt. Das nach dem Einengen im Vakuum und Abkühlen auskristallisierte
Pregneninolon wird abgesaugt und einmal aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert.
Man erhält 8oo mg reines Pregneninoli7-on-3 vom F. = 265 bis 267° (unkorr.).