DE1146877B - Verfahren zur Herstellung von 3'-Keto-?-cyclopenteno-(1', 2':16, 17)-derivaten der Androsten- und 5ª‰-Androstanreihe - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

F31434IVb/12o

ANMELDETAG: 11. JUNI 1960

BEKANNTMACHUN G
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 11. APRIL 1963

Es wurde gefunden, daß man 3'-Keto-/l^4/-cyclopenteno-(l',2' : 16,17)-derivate der Androsten- und 5/3-Androstanreihe erhält, wenn man in an sich bekannter Weise ein 16-Acetyl-20-keto-derivat oder ein 16-Acyloxyacetyl-20-keto-derivat der Pregnen- oder Pregnanreihe, welches außer der Ketogruppe in 20-Stellung noch Hydroxy- und bzw. oder weitere Ketogruppen enthalten kann und in welchem eine 3-ständige Hydroxygruppe auch acyliert sein kann, mit einem basischen Kondensationsmittel in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels behandelt und gegebenenfalls em so erhaltenes 3-Hydroxy-[3'-keto-<d⁴'-cyclopenteno- (V,2' : 16,17)]-derivat der Androsten- oder 5/?-Αη-drostanreihe in 3-Stellung nach der Methode von Oppenauer oxydiert.

Geht man z. B. von einem lo-Acetyl^O-ketoderivat oder von einem lo-Acyloxyacetyl^O-ketoderivat der Pregnenreihe aus, so verläuft die Umsetzung im Sinne des nachstehenden Formelschemas: ao Verfahren zur Herstellung von 3'-Ketozl⁴'-cyclopenteno-(l ',2': 16,17)-derivaten der Androsten- und 5/3-Androstanreihe

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M.

Dr. Werner Fritsch, Neuenhain (Taunus), und

Dr. Erhard Daase, Kelkheim (Taunus)-Münster,

sind als Erfinder genannt worden

HO

CH₂X'

CH₂X'

Ib

In den Formeln steht der Substituent X entweder für Wasserstoff oder für eine Acyloxygruppe, der Substituent X' für Wasserstoff bzw. die Hydroxygruppe.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen z. B. folgende Verbindungen in Betracht: 16-Acetyl-/l⁵-pregnen-3^-ol-20-on, 16 - Acetyl - Δ^Α - pregnen - 3,20 - dion, 16 - Acetylpregnan-3,20-dion. Darüber hinaus eignen sich auch die entsprechenden 16-Acyloxyacetyl-20-keto-derivate der Pregnen- oder Pregnanreihe, wobei insbesondere 16-Oxyacetyl-,d⁵-pregnen-3_jÖ-ol-20-ondiformiät und 16-Oxyacetyl-/l⁵-pregnen-3/?-ol-20-ondibenzoat genannt seien. Die Ausgangsstoffe können entsprechend den in der Patentanmeldung F 31092 IVb/12 ο angegebenen Vorschriften hergestelltwerden. Die Ringschlußreaktion zur Bildung der entsprechenden Derivate der 16,17-Cyclopenteno-androsten- bzw. -5/S-androstanreihe wird in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels und unter Verwendung eines geeigneten Lösungs- oder Verteilungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und

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10O⁰C, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des jeweils eingesetzten Lösungsmittels, durchgeführt. Bei mittleren Ansätzen ist die Reaktion im allgemeinen nach etwa 2 Stunden beendet. Als basische Kondensationsmittel kommen z. B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate oder Alkalialkoholate, z. B. Natriumäthylat, in Betracht. Als Lösungsmittel sind Alkohole oder Ketone sowie andere mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel geeignet. Vorteilhaft verwendet man niedrigmolekulare Alkohole, wie Methanol oder Äthanol. Das Gelingen der Umsetzung wird von der Struktur der eingesetzten 16-Acetyl-20-keto-derivate bzw. 16-Acyloxyacetyl-20-keto-derivate der genannten Steroidreihen praktisch nicht beeinflußt, d. h., die eingesetzten Steroide können z. B. in 3-Stellung eine Hydroxy- oder Ketogruppe tragen, der Ring A kann gesättigt oder ungesättigt sein. Die eingesetzten Steroide können darüber hinaus noch weitere Hydroxy- und/oder Ketogruppen im Steroidgerüst enthalten. In 3- und 16-Stellung vorhandene acylierte Hydroxylgruppen werden im Verlauf der Reaktion der Verseifung unterworfen.

Enthalten die Verfahrenserzeugnisse in 3-Stellung Hydroxygruppen, so können diese unter den Bedingungen der Oppenauer-Oxydation in die entsprechenden 3-Ketoderivate übergeführt werden. Zu diesem Zweck werden die Verfahrenserzeugnisse zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, Xylol oder vorteilhaft Toluol, mit einem Aluminiumalkoholat, wie Aluminiumisopropylat oder -butylat, und in Gegenwart von Ketonen, wie Aceton oder Cyclohexanon, umgesetzt, wobei als Reaktionstemperatur zweckmäßig die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels gewählt wird. Die Oppenauer-Oxydation erfolgt im allgemeinen sehr rasch und ist bei kleineren Ansätzen meist nach etwa einer Stunde beendet.

Die erhaltenen Verfahrenserzeugnisse stellen neue Verbindungen dar, welche das bisher unbekannte Grundgerüst eines Cyclopenteno-androstens bzw. -5/S-androstans mit der pharmakologisch interessanten Gruppierung eines α,/3-ungesättigten Ketons enthalten. Die Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und besitzen insbesondere diuretische sowie sedative und narkotische Eigenschaften. Darüber hinaus stellen sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung interessanter Folgeverbindungen dar.

Beispiel 1

5'-Methyl-3'-keto-zl^4/-cyclopenteno-(l',2' : 16,17)-zl⁵-androsten-30-ol

a) 8 g 16-Acetyl-J⁵-pregnen-3/3-ol-20-on-3-formiat werden in 200 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 8 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Wasser versetzt. Nach 2stündigem Kochen wird ein Drittel des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 1000 ml Wasser eingerührt. Es wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und von farblosen Kristallen abgesaugt. Man erhält 7 g 5' - Methyl - 3' - keto - Δ^ν - cyclopenteno-(l',2' : 16,17) - Δ⁵ - androsten - 3ß - öl vom Schmelzpunkt 228 bis 230⁰C. Das UV-Maximum hegt bei 243 ma (in Methanol).

b) 1 g 16-Acetyl-J⁵-pregnen-3jS-ol-20-on wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 3 ml einer Natriummethylatlösung, die 69 mg Natrium pro Milliliter enthält, 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält 0,8 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 190⁰C, die nach der Umkristallisation aus Aceton bei 230⁰C schmilzt. Eine Probe der Substanz zeigte mit der nach Beispiel 1, a) hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 2

S'-Methyl-S'-keto-^'-cyclopenteno-(l',2' : 16,17)-zl⁴-androsten-3-on

a) Aus 16-Acetyl-/l⁴-pregnen-3,20-dion

2 g 16-Acetyl-/l⁴-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 172° C werden in 6OmI Methanol gelöst und mit einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt. Nach 30minütigem Kochen unter

ao Rückfluß wird abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und in 300 ml Wasser eingerührt. Man erhält 1,7 g 5'-Methyl-3' - keto - Δ⁴' - cyclopentene - (V,!' : 16,17) - /I⁴ - andrösten-3-on vom Schmelzpunkt 200⁰C, das nach

as dem Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 236 bis 238 ⁰C (auf der Kofler-Schmelzbank 245 ⁰C) zeigt. Das UV-Maximum liegt bei 237,5 ΐημ (in Methanol).

b) Aus 5'-Methyl-3'-keto-zl⁴'-cyclopenteno-

(l',2' : 16,17)-^⁵-androsten-3/S-ol durch Oxydation nach Oppenauer

6,3 g 5' - Methyl - 3' - keto - Δ⁴' - cyciopenteno- (V,2' : 16,17) -Δ⁵ - androsten - 3β - öl (erhalten entsprechend den im Beispiel 1 angegebenen Vorschriften) werden in 200 ml Toluol und 60 ml Cyclohexanon gelöst und dann 30 ml des Lösungsmittelgemisches abdestilliert. Nach Zugabe von 10 g frisch destilliertem Aluminiumisopropylat in 50 ml Toluol wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird so lange mit Wasserdampf destilliert, bis klares Wasser übergeht. Die wäßrige Suspension wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand dreimal mit je 200 ml Aceton und dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels werden 5,1 g des Verfahrenserzeugnisses vom Schmelzpunkt 245⁰C (Kofler- Schmelzbank) erhalten, das mit der nach Beispiel 2,a) erhaltenen Verbindung keine Schmelzpunktsdepression ergibt.

Beispiel 3

5'-Methyl-3'-keto-^⁴'-cyclopenteno- (V,!' : 16,17)-5,ß-androstan-3-on

5 g 16-Acetyl-5/S-pregnan-3,20-dion werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 5 g · Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird mit 2 η-Salzsäure angesäuert und das Reaktionsgemisch in 11 kaltes Wasser eingerührt. Nach dem Absaugen erhält man 4,2 g 5'-Methyl-3'-keto-il^4/-cyclopenteno-(l',2' : 16,17)-5j8-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 220⁰C. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 220 bis 230⁰C. Das UV-Maximum liegt bei 234 πΐμ (in Methanol).

Beispiel 4

5'-Hydroxymethyl-3'-keto-zl⁴'-cyclopenteno-
(V,2' : 16,17)-zl⁵-androsten-3_/S-ol

9,7 g 16-Hydroxyacetyl-zJ⁵-pregnen-3ß-ol-20-ondibenzoat werden in 300 ml absolutem Methanol gelöst und mit 100 ml Natriummethylatlösung versetzt. Der Ansatz wird unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 n-Salzsäure angesäuert und in 1,21 Wasser eingerührt. Die Suspension wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und von der braunen Substanz abgesaugt. Man erhält 5,7'g 5'-Hydroxymethyl - 3' - keto - Δ⁴' - cyclopenteno - (V,2' : 16,17)-zJ⁵-androsten-3y3-ol vom Schmelzpunkt 180⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 245° C. Auf der Kofler-Schmelzbank bestimmt, beträgt der Schmelzpunkt 252⁰C.

Beispiel 5

5'-Hydroxymethyl-3'-keto-zl⁴'-cyclopenteno-(V,2': 16,17)-zl⁴-androsten-3-on

8,5 g 16 - Hydroxyacetyl - Δ⁴ - pregnen- 3,20 - dionacetat werden in 200 ml Methanol gelöst und 60 ml einer 3 n-Natriummethylatlösung dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wird I¹Jz Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Essigsäure neutralisiert und in Wasser eingerührt. Es werden 6,4 g

5' - Hydroxymethyl - 3' - keto - Δ⁴' - cyclopenteno- (V,2' : 16,17)-zl⁴-androsten-3-on in Form einer farblosen Substanz erhalten, die nach Umkristallisation aus Aceton bei 275 ⁰C schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 3'-Keto-zl ^-cyclopentene) - (V,2' : 16,17) - derivaten der Androsten- und 5/?-Androstanreihe, dadurch gekenn zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 16-Acetyl-20-keto-derivat oder ein 16-Acyloxyacetyl-20-keto-derivat der Pregnen- oder Pregnanreihe, welches außer der Ketogruppe in 20-Stellung noch Hydroxy- und bzw. oder weitere Ketogruppen enthalten kann und in welchem eine 3-ständige Hydroxygruppe auch acyliert sein kann, mit einem basischen Kondensationsmittel in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels behandelt und gegebenenfalls ein so erhaltenes 3-Hydroxy-[3'-keto- Δ⁴' - cyclopenteno - (V,2' : 16,17)] - derivat der Androsten- oder 5jS-Androstanreihe in 3-Stellung nach der Methode von Oppenauer oxydiert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   USA.-Patentschrift Nr. 2 387 587;
   Journ. Chem. Soc, Bd. 1952, S. 1127 bis 1133; Berichte der Deutschen Chem. Gesellschaft, Bd. 75 Π942), S. 455 bis 460.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen