Im folgenden Reaktionsschema soll das neue Verfahren am Beispiel des
I'regtienolons nähererläutertwerden:
| In Gegenwart von sauren Katalysatoren greifen |
| die aromatischen Persäuren nur die 17ständige |
| -C O C H3 Gruppe an. Die Hydroxylgruppe in |
| 3-Steflung bleibt intakt. In dieser Weise gela#i4jt |
| man ausgehend y011 3-Oxy-2o-ketopregnanen inein- |
| heitLicher Reaktion zu 17-1lonoacetaten von Andro- |
| stan-3, 17-diolen. Enthält der Ausgangsstoff eine |
| Doppelbinidung, so gewinnt man unter deren vor- |
| übergehendem Schutz die entsprechenden Andro- |
| stetie. Gemäß obigem Reaktionsschema gelangt man |
| so, aus,ge'hend von Pregnenolon nach Schutz der |
| Doppelbindung Oxydation in Gegenwart von |
| sauren Katalysatoren und Wiedereinführung der |
| Doppelbindung reit ausgezeichneter .Ausbeute zum |
| 1'- 6-Androsten-3, 17-#ddio1-17-moiioacetat. Dieses |
| läßt sich nachträglich in bekannter Weise mittels |
| eines bletia'llalkohdlates oder -lylienolat@es u11(1 |
| Carbonylverbindungen (Austausch der Oxydations- |
| stufen), Chromtrioxyd oder Permanganaten u. (1";1. |
| zum 3-K@eto-_J4, 5-t 7-acetoxyandrosten (Testos,terott- |
| acetat) oxydieren. |
| «"irddiePersäureeinwirikuti.g auf 3-Oxy-2o-keto- |
| pregnane dagegen ohne Zusatz von sauren Kata- |
| lysatoren durchgeführt, so erhält man ein Gemisch |
| aus Oxydationsprodukten. F:s wird dabei haupt- |
| sä(#.h@lich die Hydroxylgrulipe in 3-St,elltt.ng oxydiert. |
| Gleichzeitig wird aber auch die 17ständige |
| -C O C H3-Gruppe in die Acetoxygruppe übergeführt. |
| Man .kann also, wie z. 11. im obigen lZe.a@ktions- |
| schema dargelegt ist, ausgeacn(1 y011 3-Oxv- |
| 1' 6-2o-ketoltregneit in einer Operation zum Testo- |
| steronacetat gelangen. Wird das gleichzeitig in,un- |
| gefähr gleicher Ausbeute gebildete 17-.\lotioacetat |
| des 45, 6-.'£ndirosten-3, 17-diols nachoxydiert, so |
| läßt sich die Ausbeute an Testosteronacetat nahezu |
| verdoppeln. Das dritte Otydationsprochi'kt stellt |
| das Progesteron dar. |
| Zur Reinidarstellun.g der eitizeltien Komponenten |
| des Oxydationsgemisches. (las bei der Persäure- |
| oxydation ohne Säurezusatz erhalten wird, kann |
| z. B. wie folgt vorgegangen "yerden. \1a11 trennt iii |
| bekannter Weise in 'ketonisclie und nichtketoni-sche |
| Anteile. Aus dem ketonisdhen Anteil ,gewinnt man |
| nach A'erseifung, Chrotnatographie und Kristallisa- |
| tion die Verbindungen voni Typus des Testosterons |
| und des Progesterons. Die iriclit'keton.isclien Anteile |
| liefern d'ie dem .J5, 6-An(ii-osten-3, 17-dio1-17-mono- |
| acetat entsprechenden Verbindungen. |
| Das erfind,utigsgemäß-e Verfahren wird in den |
| folgenden Beispielen beschrieben, wobei zwischen |
| Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung |
| besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. |
| Beispiel i |
| ,I,'-Androsteti-3 ß, 17 ß-diol-1 7-,monoacetat |
| Eiin eLösung vono,63Gewichtste,ilenPregne,nolon |
| in 3 `"o,lum-teilen Chloroform versetzt man: unter |
| Eisküblung mit o.32 Gewichtsteilen in 2 Volum- |
| teilen Tetrachlorkohlenstoff gelöstem Brom. Nach |
| Entfärbung der Lösung wird im Vakuum bei 15° |
| eingedampft, mit 8,2 Volumteilen Chloroform, das |
| 1,2 Gewichtsteile Phthalomonopersäure enthält, und |
| m,it o,8 `'olumtei@len einer io 0/eigen Lösung von |
| lt-To:luolsulfonsätire in Chloroform versetzt. Die |
| Reaktionslösung läßt man vier Wochen bei o° im |
| Dunkeln stehen. Darauf versetzt man mit Wasser |
| und Äther, wäscht die ätherische Lösung mit |
| Natriutnl)icarlionatlösung und Wasser und ver- |
| dampft sie nach dem Trocknen. Dann wird mit |
| 6 Gew,ich,tisteilen Zinkstaub iwnd 2o Volumteilen |
| Eisessig entbromiert. Zur Abtrennnung von Aus- |
| gangsmaterial kocht man das Reaktionsprodukt mit |
| i Gewichtsteil Girard-Reagens P, 2,02 Gewichts- |
| teilen Eisessig und 2o Vdlumrt,eilen Methanol |
| i Stunde unter Rückfluß. Darauf wird in Eiswasser, |
| (las i,6 Gewichtsteile Soda enthält, gegossen und |
| mit Äther ausgeschüttelt. Den Rückstand der mit |
| Wasser gewaschenen, getrockneten urnd eingedampf- |
| ten ätherischen Lösung ohromatographiert man an |
| 2o Gewichtssteilen Aluminiumoxyd. Nach Um'lösen |
| der mit Benzol erhaltenen Fraiktionen aus Isopro- |
| hylä,ther-Petrölät!h,er wird das 45-Andros@ten-3 ß. |
| 17 ß-cliol-17-tnotioacetat vom F. = 146 bis 147° |
| erhalten; Ausbeute 63%. Beim Aufarbeiten der |
| wässerigen Lös@u.ng, die bei der Behandlung mit |
| Girard-Reagens P anfählt, kann noch Ausgangs- |
| Material ztirückgewotinen werden. |
| lieiSpiel 2 |
| Tes to s,te ron |
o,63 Gewichtsteile Pregnenolon oxydiert man, wie im Beispiel i beschrieben, mnit
o,915 Gewichtsteilen Benzopersäuire,in 5,1 Volumteilen Chloroform ohne Verwendung
vorn p-Toluolsulfonsäure als Katalysator. Die ketonisdhen Anteile, die nach der
Trennung mit Girard-Reagens P (Pyridiniumverbindung des Chloressigsäurehyd'razid@s,
Helvetica chimica Acta, 8d. 19, S. 1095, 1936) anfallen, werden zur Verseifung in
io Volumteilen Methanol gelöst und mit einer Lösung von o,o8 Gewichtsteilen Pottasche
iin i Volu mteil Wasser und 5 Volumteilen Methanol i Stunde unter Rückfluß gekocht.
Nach Verdünnen der Versaifungslösu.ng mit Äther wird die ätherische Lösung mit verdünnter
Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Ü'1 chromatographiert
man. an 2o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd. Mit Benzol werden nacheinander Progesteron,
Aluminiumoxyd. und Testosteron eruiert. Nach Umkristalliisieren aus Chloroform-Isopropyläther
und Sublimation im Hochvakuum schmilzt das Testosteron bei 149 bis i5o°; Ausbeute
15%. Die nichtketonischen Anteile geben nach Chromatographie an 6 Gewichtsteilen
Aluminiumoxydniach 45-Androsten-3ß, t7ß,diol-17-monoacetat ; Ausbeute 14 0/0.
0,825 Gewichtsteile 45, 6-t4-Allo-17-isapregn@en-3 ß-01-2o-on werden in
250 Volumtei'len Tetrach'lorkohlenitoff gelöst und bei 18° mit 20 Välumteilen
einer Bromtetrach'lorkdhilenstofflösung versetzit, de 0,418 Gewichtsteile Brom enthält.
Nach 2 Stunden wird der Tetrac'hlorkohlens-toff im Vakuium bei Zimmertemperatur
abgedampft, der Rückstand mit 34,5 Volumteilen einer Benzopersäure-Chloroformlösung
versetzt, die i,o8 Gewichtsteile Benzopersäure enthält, und drei Wochen bei Zimmertemperatur
im Dunkeln auflyewahrt. Das Reaktionsprodukt wird anschließend mit mehr Chloroform
verdünnt, mit Ferros.ulfatlösung, Wasser, NatriumbicarIbonatlösung und nochm@a'ls
mit Wasser g,-waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei Zimmertemperatur
eingedampft. Der amorphe Rückstand wird in 2o Volumteilen Eisessig gelöst, mit 4,8
Volumteilen einer Chrom-trioxydeisessiglösung, die o,i9Gewichtsteeile Chromtrioxyd
enthält, versetzt, und über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Der Überschuß
an Chromtrioxyd wird anschließend mit wenig Methanol zerstört, die Lösung in Wasser
eingerührt und das ausgeflockte Reaktionsprodukt @abfiltriert.. Die ätherische Lösung
dieses Produktes wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet
und @im Vakuum eingedampft. Zur Entbromung wird ,der Rückstand in einem Gemisch
aus 30 Volumteilen Eisessig und
30 Volumteilen Benzol' aufgenommen, mit i,o
Gewichtsteil Zinkstaub versetzt und anschließend 1r/2 Stunden auf dem Wasserbad
erwärmt. Vom Zinkstaub wird abfiltriert, die Lösung reit Äther verdünn>;, mit Wasser
und Natriumhicatibonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das
amorphe
| Rohprodukt wird zur Reinigung an ,3o Gewichts- |
| teilen Aluminiumoxyd adsorbiert. |
| Aus den Petrolätherbenzolfraktionen 4 : i erhält |
| man das 44.5-3-Keto-17a-acetoxy-i4-alloandrosten |
| vom F. = 14o bis 141° (Ausbeute 59%), das nach |
| einstündigem Erwärmen mit dier ioo fachen :Menge |
| i %iger methanolischer Kalilauge in das d 4. 5-3- |
| Keto-c7a-oxy-c4-alloandrosten (14-Allo-l7-epi- |
| testosteron) vom F. = 138 bis i39° und der Formel |
| übergeht. |
| Die Petrolätherbenzol-(i : i)-Fraktionen ent- |
| halten das 14-Al,lo-c7-isoprogesteron" welches nach |
Umkristallisieren aus Hexan bei to4 bis co5o schmilzt.