AT271758B

AT271758B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2β-Methylensteroiden

Info

Publication number: AT271758B
Application number: AT1064367A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1964-03-26
Filing date: 1965-03-25
Publication date: 1969-06-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2ss-Methylensteroiden
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falls nach Schutz der Ketogruppe in 3-Stellung durch Ketalisierung in an sich bekannter Weise und/oder

Oxydation einer 17ss-Hydroxygruppe zur Ketogruppe in 17-Stellung mittels Grignardierung oder mit Hilfe einesAlkalimetallalkyls bzw. Alkalimetallalkinylids eine niedere Alkyl-oder Alkinylgruppe einführt und gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge die Ketalgruppe in 3-Stellung mit Säuren zur Ketogruppe umsetzt, eine Hydroxygruppe in 3-Stellung in an sich bekannter Weise zur Ketogruppe oxydiert und/oder in 3- und/oder 17-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppen verseift oder freie Hydroxygruppen verestert.

Bei den oben angegebenen Alkyl-, Alkinyl- und Acylresten handelt es sich um die in der Steroidchemie gebräuchlichen. Bevorzugte Alkyl- bzw. Alkinylreste sind Methyl, Äther bzw. Äthinyl und Propinyl. Unter Acylresten sollen vorzugsweise die Reste folgender Säuren verstanden werden : Gesättigte und ungesättigte, aliphatische und aromatische, gerad- oder verzweigtkettige, unsubstituierte und substituierte Mono- und Dicarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Mono- und Dichloressigsäure, weiterhin die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z.

B. Schwefel-und Phosphorsäure.
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"niedere" sind bei denen der 3-ständige Substituent X mit dem Grignardreagens nicht in unerwünschter Weise reagieren kann, also z. B, 3ss-Hydroxy- oder 3ss-Acyloxyverbindungen, die man gewünschtenfalls erst nach erfolgter Grignardierung zu den entsprechenden 3-Ketonen oxydiert. Man kann aber auch eine 3-Ketoverbindung in 17-Stellung alkylieren, vorausgesetzt, dass die 3-Ketogruppe während der Grignardierung intermediär geschützt ist, zweckmässig durch Ketalisierung.

Das lässt sich besonders vorteilhaft bei den 1, 2B-Methylen-17B-hydroxy-3-ketosteroiden bewerkstelligen, deren 17ss-Hydroxygruppe man in diesemFalleerst nach eingeführtem Ketalschutz der 3-Ketogruppe in die zu grignardierende 17-Ketogruppe umwandelt.
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aber auch wertvolle Variationen des Wirkungsspektrums aufzeigen, als Heilmittel Verwendung finden.

Die neuen Steroide zeigen anabolische, androgene, gestagene sowie ovulations-und hypophysenhemmende Wirksamkeiten.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen können erhalten werden, indem man aktives Methylen, bereitet aus Methylenjodid und verkupfertem Zink, an Al¯3ss-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel
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anlagert, worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und indem man, je nach dem gewünschten Endprodukt, anschliessend in den primär entstandenen 1, 2B-Methylensteroiden in beliebiger Reihenfolge gegebenenfalls die 3ss-ständige Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise zur 3-Ketogruppe oxydiert und bzw. oder veresterte Hydroxylgruppen verseift und bzw.

oder freie oder nachträglich freigesetzte Hydroxylgruppenin an sich bekannter Weise mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat verestert, Beispiel l : (a) Zu einer gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 2, 24 g Magnesiumspänen in 25 ml absolutem Äther und 5, 8 ml Methyljodid in 16, 2 ml absolutem Äther werden 2, 3 g 1, 2ss-Me- thylen-5a-androstan-3ss-ol-17-on in 70 ml absolutem Benzol zugetropft und 4 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird unter Aussenkühlung mit Eis vorsichtig konzentrierte wässerige Ammoniumchloridlösung zugesetzt ; es wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und mit Äther extrahiert.

Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1, 65 g l, 2B-Methylen-17a-me-

thyl-5a-androstan-3B, 17B-diol vom F. 205 bis 2070C. b) 1, 8 g 1, 2ss-Methylen-17a-methyl-5cc-androstan-38, 17ss-diol werden mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 6 ml absolutem Pyridin über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in eiskalte Kochsalzlösung eingerührt, Der Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert.

Nach dem Chromatographieren und Umkristallisieren aus Pentan erhält man 0,9 g 1, 2B-Methy- len-17a-methyl-5a-androstan-3ss, 17ss-diol-3-acetat vom F. 122 bis 122, 5 C. cl) 550 mg 1, 2ss-Methylen-17a-methyl-5a-androstan-3ss, 17ss-diol werden in 21, 5 ml Aceton gelöst und mit 119 mg Chrom- (VI)-oxyd in 0, 45 ml 8n-Schwefelsäure unter Rühren versetzt. Man rührt noch 5 min, zerstört das überschüssige Oxydationsmittel mit etwas Methanol und giesst dann die Reaktionslösung in eiskalte Kochsalzlösung. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und noch feucht in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird eingedampft.

Man
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2ss-Methylen-17a-methyl-5a-androstan-17ss-ol-3-on vom F. 200 bis 2010Ctropfenweise eine Lösung von 500 mg 1,2ss-Methylen-17a-methyl-5a-androstan-3ss,17ss-diol in 15 ml Pyridin und rührt noch 7 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird im Vakuum bei 400C eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft, Es hinterbleibt 1, 2ss-Methylen-17a-methyl-5a-androstan-17ol- - 3-on. c3) Aus der Lösung von 1 g 1,2ss-Methylen-17a-methyl-5a-androstan-3ss,17ss-diol und 10,5 ml Cyclohexanon in 48 ml absolutem Toluol wird durch azeotrope Destillation das Wasser entfernt.

Dann gibt man in etwa 15 min 0,55 g Aluminiumisopropylat in 5,5 ml absolutem Toluol gelöst hinzu und lässt noch 1 h abdestillieren. Die nach dem Erkalten mit Benzol verdünnte Reaktionslösung wird mit verdünnter Schwefelsäure, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschliessend mit Wasserdampf abdestilliert. Das in der wässerigen Phase ausgefallene Produkt wird mit Äther extrahiert.

Man erhält nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen des Ätherextraktes und Umkristallisieren
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l, 2ss-Methylen-17a-methyl-5a-androstan-17ss-ol-3-on.mit 2 mlAcetanhydrid und 2 ml absolutem Pyridin 3 h auf 130 bis 1400C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gefällt und der Niederschlag mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der mit Kohle behandelten Methylenchloridphase erhält man 310 mg 1,2ss-Methylen-17a-methyl-5a-androstan-17ss-ol-3-on-17-acetat,
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denen Tetrahydropyranyläthers wird dann mit Kaliumcarbonat und Wasser in Methanol verseift, worauf man die freigemachte 17ss-Hydroxylgruppe mit Chromsäure in Pyridin zur Ketogruppe oxydiert und schliesslich die Tetrahydropyranyläthergruppe sauer spaltet.

Man erhält #1-5&alpha;-Androsten-3ss-ol-17- - on (F. 169 bis 171 C aus Diisopropyläther/Methylenchlorid).

B) Zu einer siedenden Lösung von 28, 8g -5a-Androsten-3ss-ol-17-on in 675 ml absolutem
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5Chem. 24 [1959], S. 1825) in 10 Portionen in Abständen von 2 h gegeben. Nach dem Abkühlen wird vom Zink (Kupfer) abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und mehrmals mit Wasser gewaschen, Nach dem Trocknen und Eindampfen der Ätherlösung wird der Rückstand über Silicagel mit 9 Teilen Hexan und 1 Teil Essigester chromatographiert. Man erhält 2, 3gl, 2ss-Methylen-5a-androstan-3ss-ol-17-onvomF. 180, 5bisl81, 5 C (Diiso- propyläther).

Nah-IR : 1, 64 und 2, 22 Jl (l, 2B-Methylen).
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frisch destilliertem Äthylenglykol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure 6 h unter Rühren und Rückflusskühlung in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das entstehende Wasser wird laufend abgenommen. Nach dem Ab-

kühlen wird die Benzolphase abgetrennt und neutral gewaschen. Die Äthylenglykolphase wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird neutral gewaschen und mit der vorher abgetrennten Benzolphase vereinigt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Benzollösung wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.

Man erhielt 725 mg 1, 2B-Methylen-5cx- -androstan-17ss-ol-3-on-äthylenketal vom F. 177 bis 1780C (Diisopropyläther/Aceton).
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bis 215, 50C (mit Pentan verrieben). c) Zu einer gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 885 mg Magnesiumspänen in 10 ml absolutem Äther und 2, 28 ml Methyljodid in 6, 2 ml absolutem Äther, werden 705 mg 1, 2B-Methylen-5cx- - androstan-3, 17-dion-3-äthylenketal in 35 ml absolutem Benzol zugetropft und 4 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, Dann wird unter Aussenkühlung mit Eis vorsichtig konzentrierte wässerige Ammoniumchloridlösung zugesetzt ;

es wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und mit Äther extrahiert, Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert, Manerhältso495mgl, 28-Methylen-17 < x- - methyl-5ct-androstan-17B-ol-3-on-3-äthylenketal. d) 495 mg gemäss c) hergestelltes 1,2ss-Methylen-17&alpha;-methyl-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-3- - äthylenketal werden zur Ketalspaltung in 70 ml Methanol mit 7 ml piger (Vol./Vol.) Schwefelsäure 35 min unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf 1/4 des Anfangsvolumens eingeengt, mit Eiswasser verdünnt, vorsichtig mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert.

Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Abdampfen des Methylenchlorids
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Methanol werden mit 0,68 g Kaliumcarbonat in 1, 75 ml Wasser 90 min unter Stickstoff und Rückflusskühlung erhitzt. Anschliessend werden 0, 7 ml Eisessig zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt, Der Niederschlag wird abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Der weisse Rückstand besteht aus 1, 2B-Methylen-5a-androstan-17B-ol-3-on, das, aus Diisopropyläther
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lutem Tetrahydrofuran gegeben, durch das vorher 20 min lang Acetylen durchgeleitet worden ist. Dabei steigt die Temperatur auf 450C an. Es wird weiter Acetylen eingeleitet, bis die Temperatur wieder fällt.

Dann werden 3, 1 g analog Beispiel 2b) hergestelltes 1,2ss-Methylen-5&alpha;-androstan-3,17-dion-3- - äthylenketal in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft, Während des Zutropfens wird immer noch Acetylen eingeleitet, Dann wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und unter Rühren 21 h in einem 700C heissen Ölbad erhitzt. Danach wird unter Aussenkühlung mit Eis konzentrierte wässerige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und mit Äther extrahiert, Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase wird der Rückstand über Silicagel chromatographiert.

Durch Eluieren mit Tetrachlorkohlenstoff/Methylenchlorid (2 : 1) erhält man 1, 6 g 1,2ss-Methylen-17&alpha;-äthinyl-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-3-äthylenketal. b) Analog Beispiel 2d) wird 1, 0 g 1,2ss-Methylen-17&alpha;-äthinyl-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-äthyl-
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2ss-Methylen-17a-äthinyl-5a-androstan-1,2ss-Methylen-17&alpha;-äthinyl-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-17-acetat vom F. 182 bis 183, 50C (Pentan).

B e i s p i e l 4: a) Zu einer gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 1,67 g Magnesiumspänen in

15 ml absolutem Äther und 5 ml Methyljodid in 10 ml absolutem Äther, werden 500 mg l, Zss-Methy- len-19-nor-5a-androstan-3ss-ol-17-on in 35 ml absolutem Benzol zugetropft und 4 h bei Raumtemperatur gerührt, Nach der üblichen Aufarbeitung wird der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert.

Man erhält 370 mg 1, 2ss-Methylen-17ci-methyl-19-nor-5a-andrestan-3ss, 17ss-diol vom F. 200, 5 bis 201, 5 C. b) Aus der Lösung von 500 mg 1,2ss-Methylen-17&alpha;-methyl-19-nor-5&alpha;-androstan-3ss,17ss-diol und 8 ml Cyclohexanon in 38 ml absolutem Toluol wird durch azeotrope Destillation das Wasser ent- fernt. Dann gibt man in etwa 15 min 0, 44 g Aluminiumisopropylat in 4,4 ml absolutem Toluol gelöst hinzu und lässt noch 1 h abdestillieren.

Die nach dem Erkalten mit Benzol verdünnte Reaktionslösung wird mit verdünnter Schwefelsäure, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschliessend mit Wasserdampf destilliert. Das in der wässerigen Phase ausgefallene Produkt wird mit Äther extrahiert.

Man erhält nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen des Ätherextraktes und Umkristallisieren des Rückstandes aus Diisopropyläther 380 mg 1, 2B-Methylen-17a-methyl-19-nor-androstan-17B-ol- - 3-on vom F. 182 bis 1830C.

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel kann wie folgt erhalten werden :
A) 5gl9-Nor-A-5a-androsten-3ss, 17ss-diol-17-acetat (deutsche Patentschrift Nr. 1079040) wer-
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12Chem. 24 [1959], S. 1825) und 9, 84 ml Methylenjodid 15 h auf 400C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom Zink (Kupfer) abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und anschliessend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Pentan verrieben und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält nach dem Chromatographieren und Verreiben mit Pentan 2, 2 g 1,2ss-Methylen-19-nor-5&alpha;-androstan-3ss,17ss-diol-17-acetat vom F.162 bis 1630C.

B) Die 3-ständigeHydroxylgruppedes l, 2ss-Methylen-19-nor-5a-androstan-3ss, 17ss-diol-17-ace- tats wird mit Dihydropyran veräthert. Die 17-Acetoxygruppe des so erhaltenen Tetrahydropyranyläthers wird dann mit Kaliumcarbonat und Wasser in Methanol verseift, worauf man die freigesetzte 17ss-Hydroxylgruppe mit Chromsäure in Pyridin zur 17-Ketogruppe oxydiert und anschliessend die Tetrahydro- pyranyläthergruppe sauer spaltet. Man erhält 1,2ss-Methylen-19-nor-5&alpha;-androstan-3ss-ol-17-on vom F. 164 bis 1650C (Diisopropyläther/Pentan).

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 Ketals vorliegen kann, Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rl eine niedere Alkyl- oder Al- EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 Wasserstoffnach Schutz der Ketogruppein 3-Stellung durch Ketalisierung in an sich bekannter Weise und/oder Oxydation einer 17ss-Hydroxygruppe zur Ketogruppe in 17-Stellung mittels Grignardierung oder mit Hilfe eines Alkalimetallalkyls bzw. Alkalimetallalkinylids eine niedere Alkyl- oder Alkinylgruppe einführt EMI6.3