AT266333B

AT266333B - Verfahren zur Herstellung von 17α-Halogenäthinyl-17β-hydroxy-östra-4,9(10)-dien-3-on-Verbindungen

Info

Publication number: AT266333B
Application number: AT717664A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1964-08-19
Filing date: 1964-08-19
Publication date: 1968-11-11

Description

Verfahren zur Herstellung von 17&alpha;-Halogenäthinyl-17ss-hydroxy-östra-4,9(10)-dien-3-on-Verbindungen
EMI1.1
9 (10) -dien -3 -on-Verbindungen17a -Äthinylsteroiden der Östranreihe ab.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden :
EMI1.2
worin X ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt.

Es wurde gefunden, dass die progestative Wirkung von 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxy-östra-4,9(10)-dien- - 3-on durch Ersatz des Wasserstoffatoms der Äthinylgruppe durch ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor oder Brom, verbessert wird. Die Äthinylverbindung kann durch Umsetzung des entsprechenden Östradien-3, 17-dions mit einem Metallacetylid in flüssigem Ammoniak, beispielsweise einem Alkalioder Erdalkaliacetylid, geeigneterweise Natrium-, Kalium-oder Kalziumacetylid, hergestellt werden.

Beim erfindungsgemässen Verfahren zum Ersatz des Wasserstoffatoms der 17a-Äthinylgruppe durch ein Halogenatom wird von einer Verbindung des 17ct-Äthinyl-17ss-hydroxy-östra-4, 9 (10)-dien-3-ons ausgegangen, die an der 3-Stellung durch eine leicht entfernbare Gruppe geschützt ist, beispielsweise von einem entsprechenden Ketal, einem Enoläther oder einem Pyrrolidinderivat. Dieses eine geschützte 3-Stellung aufweisende Derivat wird in einem 17ss-Äther, beispielsweise einen Tetrahydropyranyläther, übergeführt. Die erhaltene Verbindung wird dann in ein Äthinylanion übergeführt, das mit positivem Halogen umgesetzt wird.

Der Ablauf der Reaktionen kann wie folgt veranschaulicht werden :

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In dem obigen Formelschema bedeutet THP einen Tetrahydropyranylrest, X hat die früher ange- gebene Bedeutung.

Die Gewinnung von als Ausgangsmaterial verwendbaren 3-Alkylenoxyverbindungen kann leicht durch Umsetzung mit niederen Alkylendiolen bewirkt werden. Das Äthylendioxyderivat ist durch Um- setzung des Steroids mit überschüssigem Äthylenglykol in einem gegenüber der Reaktion inerten niedri- gen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie beispielsweise
Benzol, Toluol oder Äthylendichlorid. in Gegenwart von sauren Katalysatoren, erhältlich. Es können organische Säuren oder anorganische Säuren, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Schwefel- säure, verwendet werden. Das bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildete Wasser wird kontinuierlich entfernt.

Zur Gewinnung von Ausgangsmaterial mit geschützter 3-Ketogruppe kann auch ein Dioxolan, wie beispielsweise 2-Äthyl-2-methy1-1, 3-dioxolan. an Stelle von Äthylenglykol verwendet werden. Unter entsprechenden Reaktionsbedingungen wird das Nebenprodukt, das durch Zersetzung des Dioxolans ge- bildete Keton, beispielsweise Butanon, auf ähnliche Weise kontinuierlich entfernt.

Andere Ketale, wie beispielsweise niedere Alkylendioxyketale, die bis zu 7 Kohlenstoffatome ent- halten, werden entsprechend hergestellt.

Enolätherderivate können durch Zugabe von Alkylorthoformiaten, wie beispielsweise Äthylortho- formiat, und einem sauren Katalysator, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, zu einer Lösung des
Steroids in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, und Be- wegen für etwa 1 bis etwa 3 h bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 350C gewonnen werden.

N-Pyrrolidinderivate sind durch Erhitzen eines Gemisches des Steroids mit Pyrrolidin, vorzugsweise einem leichten Überschuss desselben, in einem niederen Alkanollösungsmittel, das bis zu 5 Kohlen- stoffatome enthält, erhältlich. Zweckmässigerweise wird das Gemisch in. einem Alkanol, wie beispiels- weise Methanol, etwa 1 bis 3 h zum Rückfluss erhitzt.

Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die 17ss-Stellung durch Überführung in einen Äther, zweck- mässig einen Tetrahydropyranyläther, geschützt. Dies kann durch Vermischen des Steroids und von Dihydropyran, entweder in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel oder in überschüssigem Dihydropyran, und Stehenlassen des Gemisches bei etwa 20 bis etwa 350C für etwa 10 bis etwa 20 h in Gegenwart eines sauren Katalysators bewirkt werden. Zu geeigneten Katalysatoren gehören p-Toluol- sulfony1chlorid und 2, 4-Dinitrobenzolsulfonylchlorid.

Bei einer Modifikation der oben angegebenen Base-Halogenfolge wird das Steroid, d. h. das in 3-Stellung und 17-Stellung geschützte Steroid, in ein Alkalisalz, zweckmässig ein Natrium- oder Kaliumsalz, übergeführt und dieses wird mit einem N-Halogenacylimid, wie beispielsweise N-Bromoder N -Chlorsuccinimid umgesetzt. Das Salz kann durch Zugabe von Alkalimetall zu flüssigem Ammoniak, das eine Spur Ferrisalz, wie beispielsweise Ferrichlorid, enthält und anschliessende Zugabe einer Lösung des Steroids in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Die Reaktion wird durch beispielsweise etwa l-bis 3stündiges Rühren beendet.

Das Ammoniak wird dann verdampfen gelassen und eine Lösung des gewählten N-Halogenacylimids in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wird zugegeben. Das Gemisch wird, vorzugsweise unter Rühren, für etwa 12 bis etwa 18 h zur Beendigung der Reaktion stehen gelassen. Das Produkt kann auf jede übliche Weise isoliert werden. Bei einer Arbeitsweise wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit wässeriger Base und dann mit Wasser gewaschen und über einem wasserfreien Trocknungsmittel, beispielsweise wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet. Das Trockenmittel wird entfernt und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand hinterbleibt. Es kann chromatographisch gereinigt werden.

Als Altemativweg zur tatsächlichen Herstellung eines Alkalisalze können das Steroid und eine Suspension eines Alkaliamids, beispielsweise Natriumamid, in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, geeigneterweise Benzol oder Toluol und einem schwachen Überschuss von Sulfonylhalogenid, vorzugsweise unter Stickstoff, bei etwa 80 bis etwa 100 C für etwa 1 bis etwa 4 h erhitzt werden. Ein bevorzugtes Sulfonylhalogenid ist p-ToluolsuIfonylchlorid.

Das Produkt kann aus dem organischen Lösungsmittel auf die gleiche Weise isoliert werden, wie dies für die Isolierung des gleichen Produktes oben angegeben ist.

Beide Reaktionen können im Prinzip als Reaktionen des Steroids mit einer Quelle für positives Halogen in Gegenwart einer starken Base bezeichnet werden.

Beispiel. A :, l g 3-Äthyendioxy-17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxy-5(10),9(11)-östradien wird in 5 ml frisch destilliertem 2, 3-Dihydropyran aufgelöst und mit 0, 1g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch bleibt 14h bei Zimmertemperatur stehen. Danach werden 100 ml Äther eingetragen und das Gemisch mit wässeriger n-Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält praktisch reinen 3-Äthy-
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(10), 9 (11)-östradien-17ss-tetrahydropyranyläther.droxy-3, 5 (10), 9 (11)-östratrien.

Beispiel B : a) 30 ml flüssiges Ammoniak werden in einen Dreihalskolben, der in trockenem Eis abgekühlt und mit einem Rührwerk, einem Zuleitungsrohr und einem Ableitungsrohr versehen war, eingetragen. 78 mg Kalium werden in kleinen Stücken zugesetzt. Kristallines Ferrichlorid wird spurenweise eingetragen und das Gemisch wird bis zum Verschwinden des blauen Farbtons gerührt. 788 mg
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werden eingetragen. Das Gemisch wird 3 h gerührt. Das Ammoniak lässt man über Nacht unter einem langsamen Stickstoffstrom verdampfen, wobei auf völligen Ausschluss von Feuchtigkeit und Sauerstoff genau zu achten ist. 50 ml trockenes Tetrahydrofuran werden dann eingetragen und das Gemisch wird
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dropyranyläther-Kaliumsalzes bildet, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Wenn man bei der obigen Arbeitsweise von Lithium, Natrium und Calcium an Stelle von Kalium ausgeht, erhält man die entsprechenden Lithium-, Natrium- oder Calciumsalze.
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chlorid ein. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 18 h gerührt, dann insgesamt in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Aluminiumoxyd filtriert. Dabei fällt eine ölige Substanz an, die an aktivierter alkalischer Tonerde chromatographiert wird. Bei der Elution erhält man 3-Äthoxy-17&alpha;-chloräthinyl-3,5(10),9(11)-östratrien-17ss-tetrahydroxyranyläther.

Wenn man bei der obigen Arbeitsweise N-Bromsuccinimid an Stelle von N-Chlorsuccinimid ver-
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5 (10), 9 (I1)-östratrien-178-tetrahydropyranyl-(0, 2 Mol) wird unter lebhaftem Rühren in eine Suspension von 0, 2 Mol Natriumamid in Benzol eingetragen und mit einer Lösung von 41, 9 g (0, 22 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 100 ml Benzol langsam versetzt.

Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt. Dieser wird durch Aluminiumoxyd filtriert, wobei sich eine ölige Substanz bildet, die an aktivierter alkalischer Tonerde chromatographiert wird. Bei der Elution erhält man 3-Äthoxy-17&alpha;-chloräthinyl-3,5(10),9(11)-östratrien-17ss-tetrahydroxyranyläther.

Wenn man bei der obigen Arbeitsweise p-Toluolsulfonylbromid an Stelle von p-Toluolsulfonyl-

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5 (I0), 9 (I1)-bstratrien-17ss-tetrahydro-das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur. Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Sodann wird Wasser zugesetzt und das gebildete Gemisch ausgeäthert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne
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9-östradien-3-on.7, 5 ml Äthylenglykol zusammen mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird am Rückflusskühler mit einem Wasserabscheider 20 h erhitzt, danach abgekühlt, mit einer Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über
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-17ss-hydroxy-5 (10),9(11)-östradien.

B) 3 ml Pyrrolidin werden in eine Lösung von 2, 7 g 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxy-4,9-östradien-3-on in 30 ml Methanol eingetragen. Die Lösung wird am Rückflusskühler im Stickstoffstrom 1 h erhitzt und darauf im Vakuum eingeengt, wobei auf Feuchtigkeitsausschluss zu achten ist. Das Produkt kristallisiert
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(N-Py-17ss-hydroxy-3,5(10),9(11)-östratrien.

C) Ein Gemisch von 1 g &alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxy-4,9-ötradien-3-on, 100 mg p-toluolsulfin- säuremonohydrat und 20 ml 2-Äthyl-2-methyl-1,3-dioxolan wird erhitz. Das in Freiheit gesetzte Butanon destilliert mit Dioxolan langsam durch eine kleine Claisen-Vigreux-Kolonne bei Normaldruck in 5 h über. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Benzol verdünnt, nacheinander mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. 3-Äthylendioxy-17&alpha;-äthihyl-17ss-hydroxy-5(10),9(11)-östradien kristallisiert aus.

D) In eine Lösung von 100 mg 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxy-4,9-östradien-3-in in 3 ml Dioxan werden 2 ml Äthylorthoformiat sowie 10 mg 2, 4-Dinitrobenzolsulfonsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 3 h gerührt und mit 1 ml Pyridin und darauf tropfenweise mit 5 ml Wasser versetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Benzol extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, bis das Waschwasser neutral ist, ausgewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3-Äthoxy-17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxy-3,5(10),9(11)-östradien.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : EMI6.5 bindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die 178-Hydroxygruppe eines 170 : -Äthinyl- -17ss-hydroxy-östra-4,9-dien-3-ons mit geschützter 3-Ketogruppe, vorzugsweise durch Umsetzung mit Dihydropyran, veräthert, den erhaltenen 17ss-Äther, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, in ein Äthinylanion überführt, das erhaltene Äthinylanion mit posi- <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 sondere ein 3-Äthylendioxyderivat, einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 17a-Äthinyl- -17ss-hydroxy-östra-4,9-dien-4,9-dien-3-on mitgeschütztes 3-Ketogruppe einen 3-Enoläther, insbesondere einen 3-Äthoxyenoläther, einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 17a-Äthinyl- -17ss-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on mit geschützter 3-Ketogruppe eine 3-(N-Pyrrolidinyl)-verbindung einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als N-Halogenacylimid, N-Brom-oder N-Chlorsuccinimid einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den Steroidäther zur Bildung der 17a- Halogenäthinylverbindung mit einem Alkaliamid, insbesondere Natriumamid und einem Sulfonylhalogenid, insbesondere p - Toluolsulfonylchlorid, zur Umsetzung bringt.