DE2238220A1 - Verfahren zur herstellung von 3-(3beta, 17beta-dihydroxyandrost-5-en17alpha-yl)-propionsaeure-gamma-lacton - Google Patents

Description

Ka/G

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. 0!PL-CHEM. WALTER BEIL

ALFRED HOtPPENER

DR. JUR. DIPL-CHSM. H.-J. VVOLFF ο h_uQ

DR. JUR. HANS CHR. BEIL ^{L y}"

623 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST

A0£LONSIRASS£ 5»

Unsere Nr. 18 028

G.· D. Searle & Co.
Skokie, Illinois, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 3-(3ßjl7ß-Dihydroxy-

- γ-lacton.

Zu den vielen Steroiden, die als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte für andere pharmakologisch wirksame Substanzen verbreitete Anwendung gefunden haben, gehört das 3-(3ß,17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17tt-y1)-propionsäure-γ-lacton. Diese Verbindung ist als solche pharmakologisch wirksam, kann jedoch zur Herstellung anderer Verbindungen, wie z.B. dem 3-(17ß-Hydroxy-3-oxoandrosta-4,6-dien-17«.-yl)-propionsaurelacton (s. DtPS 1 250 8l8), einer Verbindung, mit der sich die Wirkungen des Desoxycorticosteron- acetats auf Harnnatrium und -kalium blockieren lassen, weiter verwandt werden. Dieses Dien läßt sich mit Thio^ essigsäure zu 3-(7<*-Acetylthio-17ß-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17tt-yl)-propionsaurelacton (s. DtPS 1 121 610), einem Antimineralocorticoid, das auch als Spironolacton bekannt ist, weiter umsetzen.

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Gemäß einem Verfahren, das gegenwärtig zur Herstellung von 3-(3B,17ß-Dihydroxyandrost-5-en-l7 tt-yl)-propionsäure-γ-lacton verwandt wird, wird das Dehydroisoandrosteron mit Kaliumhydroxid und Acetylen behandelt, wobei die entsprechende 17ft-Äthinylverbindung erhalten wird. Es kann aber auch Äthiny!magnesiumchlorid zur Einführung der 17-Äthinylgruppe verwandt werden. Die entstandene 17-Äthinylverbindung wird dann mit Methylmagnesiumchlorid behandelt, wobei die entsprechende Steroid-äthinyl-Grignardverbindung erhalten wird.

Diese Verbindung wird dann mit Kohlendioxid behandelt, wobei Propiolsäure erhalten wird, die als Triäthylaminsalz isoliert wid. Schließlich wird die Propiolsäure mit Palladium auf Kohle reduziert und zum gewünschten 3-(3ßjl7ß~ Dihydroxyandrost-5-en-17tt"y1)-propionsäure-γ-lacton lactonisiert.

Obwohl das vorstehend genannte Verfahren zur Herstellung des gewünschten Lactons in technischem Maßstab verwandt wurde, ist es nicht völlig zufriedenstellend, da die bei der Synthese eingesetzten Verbindung zunächst in 3~Stellung und dann in 17-Stellung Hydroxygruppen enthalten. Im Verlauf der erforderlichen Reaktionen werden daher Metallalkoxide gebildet, die in den für die Reaktion verwendeten Lösungsmitteln nicht besonders gut löslich sind. Polglich wäre es wünschenswert, eine Schutzgruppe zu finden, die zur Verhinderung der Alkoxidbildung dient und die leicht sich in das Steroidmolekül einführen und aus ihm entfernen läßt. Es wurde nun gefunden, daß eine 1-Alkoxyäthylgruppe als Schutzgruppe für die Hydroxyfunktionen in dem vorstehend beschriebenen Reaktionsablauf besonders geeignet

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ist. Die Alkoxygruppen enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppen.

Die genannte Schutzgruppe ist insofern besonders vorteilhaft, als sie sich leicht durch Umsetzen eines Alkohols mit einem Vinyläther in Gegenwart einer Spur Säure bilden läßt. In diesen Äthern enthält die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome; Beispiele für geeignete Äther sind Methylvinylather, Äthylvinyläther, Butylvinylather und Isobutylvinyläther. Die erhaltenen Schutzverbindungen sind gemischte Acetale von Acetaldehyd, und die Schutzgruppe läßt sich gegebenenfalls leicht entfernen. Die genannten Zwischenprodukte sind weiterhin insofern vorteilhaft, als sie in den für die Reaktion verwandten Lösungsmitteln viel löslicher sind als die bisher verwandten Zwischenprodukte. Insbesondere wird die Löslichkeit durch die genannten Schutzgruppen mehrfach, maximal bis etwa um das Fünffache, erhöht. Es wurde weiterhin gefunden, daß die auf diese Weise geschützten Steroid-Zwischenprodukte insofern von Vorteil sind, als insgesamt höhere Ausbeuten erzielt werden und kürzere Reaktionszeiten möglich sind. Offensichtlich wird bei der erhöhten Löslichkeit der Zwischenprodukte auch weniger Lösungsmittel zur Durchführung des Verfahrens benötigt und das Volumen des zu handhabenden Materials bei gleichem Durchsatz an Steroiden wesentlich reduziert.

Insbesondere wird bei dem vorliegenden Verfahren Dehydroisoandrosteron unter leicht sauren Bedingungen mit einem Alkylvinyläther umgesetzt. Zu diesem Zweck ist die Methansulf onsäure besonders geeignet, obwohl andere Säuren ähnlicher Stärke, z.B. Schwefelsäure, Toluolschwefelsäure oder wasserfreie Salzsäure, ebenfalls verwandt werden können.

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Als Produkt wird dabei ein 3ß-(l-Alkoxyäthoxy)-androst-5-en-17-on erhalten. Diese Verbindung wird dann durch Verwendung von pulverisiertem Kaiiumhydroxid und Acetylen in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äthanol inl7-Stellung athinyliert. Dabei wird ein 3ß-(l-Alkoxyäthoxy)-17«-äthinylandrost-5-en-17ß-ol erhalten. Eine zweite 1-Alkoxyäthoxygruppe wird dann in der gleichen wie vorstehend beschriebenen Weise in die 17-Stellung eingeführt, wobei die entsprechende Bis-1-alkoxyäthoxyverbindung erhalten wird.

Die Bis-1-alkoxyäthoxyverbindung wird anschließend mit Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zur Steroid-Äthinyl-Grignardverbindung umgesetzt. Die Methyl-Grignardverbindung wird dem Steroid in Lösung bei *J5 - 60 ⁰C zugesetzt, und das Gemisch wird dann unter Rückfluß erhitzt, um die Reaktion zum Abschluß zu bringen. Die Grignardlösung wird dann auf -10 bis 25 ⁰C gekühlt; anschließend wird Kohlendioxid in die Lösung eingeblasen, wobei die Temperatur vorzugsweise auf 5 ~ 25 C gehalten wird. Die beiden Schutzgruppen werden dann entfernt, wobei man das Produkt mit einem leichten Überschuß an wäßriger Salzsäure oder einer ähnlich starken Säure, z.B. Schwefelsäure, behandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von 2-Methyl-2,4-pentandiol, das mit dem bei der Entfernung der Schutzgruppe freigewordenen Acetaldehyd leicht ein stabiles cyclisches Acetal bildet, durchgeführt. Auf diese Weise werden dann mögliche Nebenreaktionen mit dem Acetaldehyd vermieden. Auf diese Weise wird die 3-(3ß,17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17<*-yl)-propiolsäure als Produkt erhalten, die gewöhnlich zweckmäßigerweise als Triäthylaminealz isoliert wird. Die Säure wird dann unter Verwendung von Nickelborid als Katalysator hydriert. Als Propionsäure-

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verbindung läßt sich entweder das Triäthylaminsalz, das Lithiumsalz oder die freie Säure verwenden. Dabei wird die gewünschte Propionsäure erhalten, die dann durch Ansäuern leich lactonisiert wird. Es ist deshalb vorteilhaft, Nickelborid als Katalysator zu verwenden, weil es sich mehrmals wiederverwenden läßt, nichtpyrophor, billig, leicht herstellbar und ein im hohen Maße selektives Reduktionsmittel ist. Auf Grund dieser hohen Selektivität läßt sich die unerwünschte Reduktion .der 5»6-Doppelbindung vermeiden, weshalb das Nickelborid gegenüber anderen ähnlichen Katalysatoren von Vorteil ist.

Obwohl sich jeder Alkylvinylather, wie z.B. Äthylvinyläther, n-Butylvinyläther oder Isobutylvinylather, zur Einführung der Schutzgruppen in das vorstehend genannte Verfahren verwenden läßt, wird Butylvinyläther für diesen Zweck besonders bevorzugt, weil er leicht erhältlich ist und physikalische Eigenschaften besitzt, auf Grund deren seine Verwendung in diesem Verfahren besonders angebracht ist. Weiterhin ist zu bemerken, daß, obwohl es das Einfachste wäre, die gleiche Schutzgruppe für die in 3- und 17~Stellung befindlichen Hydroxygruppen zu verwenden, nichts dafür sp^cht, daß diese beiden Gruppen identisch sind, da sie gewöhnlich getrennt und zu verschiedenen Zeiten in das Steroidmolekül eingeführt werden.

Vorstehend wurde zwar ein besonders bevorzugter Reaktionsverlauf zur Durchführung des Verfahrens beschrieben, aber das vorliegende Gesamtverfahren soll nicht auf diesen Reaktxonsverlauf beschränkt sein. Polglich lassen sich auch andere bekannte Verfahren in den verschiedenen Stufen verwenden. Beispielsweise ist es möglich, die 17-Äthiny!gruppe

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mit Hilfe einer Grignardverbindung, wie Äthiny!magnesiumchlorid, oder des entsprechenden Lithiumderivats oder durch Verwendung von Natriumacetylid und flüssigem Ammoniak einzuführen. Darüber hinaus ist es möglich, das Lithiumderivat oder ein anderes Metallderivat des Xthinylstloids in dem Carboxylierungsverfahren zu verwenden. Schließlich ist es ebenfalls möglich, obwohl Nickelborid ein bevorzugter Katalysator bei der Reduktion des Propiolsäuresalzes ist, Raney-Nickel als Katalysator einzusetzen. Außerdem lassen sich in dieser speziellen Stufe Palladium auf Calciumcarbonat oder Palladium auf Holzkohle oder andere Edelmetallkatalysatoren entweder auf die freie Propiolsäure oder auf das entsprechende Propiolsäuresalz anwenden.

Eine weitere mögliche Variation des vorliegenden Verfahrens wäre, die Schutzgruppe aus der 3-Stellung nach/bschluß des Äthinylierungsverfahrens zu entfernen und sie gleichzeitig mit der Einführung der Schutzgruppe in die 17-Stellung wieder einzuführen.

Die nachstehenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen darstellen, dienen der Erläuterung der Erfindung, sollen die Erfindung aber nicht beschränken. In diesen Beispielen werden die Mengen, sofern nicht Volumenteile angegeben sind, in Gewichtsteilen und die Temperaturen in ⁰C ausgedrückt. Zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen liegt die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Milliliter vor. Die NMR-Spektren wurden mit einem 60 MHz-Gerät unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Bezugssystem bestimmt und in Hz (Schwingungen pro Sekunde) ausgedrückt. Als konzentrierte Salzsäure wurden etwa 38 Gev.-% Chlorwasserstoff in Wasser verwandt. Als konzentrierte Schwefelsäure wurden etwa 98 Gew.-% Schwefelsäure in Wasser verwandt.

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Beispiel 1

76,0 Teile Dehydroisoandrosteron wurden mit einer Lösung von 32,0 Teilen Butylvinylather in 66 Teilen Tetrahydro-furan versetzt, und anschließend wurden 0,5 Vol.-Teile einer Katalysatorlösung, die aus 0,2 Vol.-Teilen Methansulfonsäure und 1,8 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran hergestellt worden war, auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wurde insgesamt Ao Minuten gerührt und auf etwa 22⁰C gehalten. Die Methansulfonsäure wurde dann durch Zugabe von 0,4 Teilen Triäthylamin neutralisiert. Auf diese Weise wurde eine Tetrahydrofuranlösung des 3ß-(l-Bütoxyäthoxy)-androst-5-en-17-ons erhalten, die ohne Isolierung direkt in der nächsten Stufe verwandt wurde.

Beispiel 2

In einen unter Stickstoff gehaltenen Kolben wurden zunächst 80 Teile Kaliumhydroxid und anschließend 185 Teile Tetrahydrofuran gebracht. Anschließend wurde das Gemisch gerührt und mit 16 Teilen Äthanol versetzt. Es entwickelte sich Wärme, die Temperatur stieg auf etwa 40⁰Cj, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 35 - ¹K)⁰C gerührt. Das Gemisch wurde dann auf etwa -10⁰C abgekühlt, und Acetylen wurde solange in die Lösung unter die Oberfläche der Flüssigkeit eingeblasen, bis das Gemisch nahezu mit dem Gas gesättigt war. Für diesen Vorgang wurden etwa 10 - 15 Minuten benötigt.

Dann wurde das Gemisch im Verlauf von 15 - 17 Minuten mit der in Beispiel 1 hergestellten Lösung von 3ß-(l-Butoxyäthoxy)-androst-5~en-17-on in Tetrahydrofuran versetzt. Um sicher zu gehen, daß die gesamte Butoxyäthoxyverbindung in das Reaktionsgemisch gespült worden war, wurden zusätzlich kleine Mengen Tetrahydrofuran verwandt. Anschließend wurde das Gemisch 90 Minuten lang bei etwa -10°C gerührt, wobei ein Aeetylenstrom langsam eingeblasen wurde, um sicher zu gehen, daß das Gemisch mit Acetylen gesättigt war. Während dieser Zeit wurde das Gemisch halbfest.

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Nach den genannten 90 Minuten wurde der Acetylenstrom unterbrochen und nochmals Stickstoff durch das System geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe eines Gemisches aus 75 Teilen Eisessig und 115 Teilen Wasser abgeschreckt. Dieses Gemisch wurde so nah wie möglich am Rührstab zugesetzt. Das Gemisch sprudelte und entwickelte Acetylen, und schließlich zersetzte und löste sich der Peststoff. Während dieser Zeit wurde gekühlt, um das Gemisch unter einer Temperatur von 10⁰C zu halten. Nach Beendigung der Säurezugabe wurden 80 Teile Hexan zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren auf 25 C erwärmt. Dann wurde die wäßrige Schicht von dem Gemisch abgetrennt und zweimal mit kleinen Portionen Tetrahydrofuran extrahiert. Diese Tetrahydrofuranextrakte wurden mit der Ausgangslösung vereinigt, die dann mit einer kleinen Menge wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet wurde. Anschließend wurde die Tetrahydrofuranlösung durch eine kleine Menge Diatomeenerde filtriert.

Das Lösungsmittel wurde dann bei Atmosphärendruck von dem Piltrat abdestilliert, und letzte Spuren des Lösungsmittels wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der verbliebene ölige Rückstand wurde, unter Rühren auf einmal in 200 Teilen Aceton gelöst und auf 25°C abgekühlt. Kurz nach Kristallisationsbeginn wurden 8G0 Teile Wasser zugesetzt, wobei die erste Portion langsam zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten lang vor dem Filtrieren auf 5 - 10 C abgekühlt; der abgetrennte Feststoff wurdejmit kaltem Wasser gründlich gewaschen und dann in einem Ofen bei 85 - 90 C getrocknet. Auf diese Weise wurden 106 - 109 Teile 3ß-(l-Butoxyäthoxy)-17 <x-äthinylandrost-5-en-17ß-ol erhalten, das bei etwa 115 ~ 121 C schmolz.

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Beispiel 3

Eine Lösung von 32 Teilen Butylvinyläther in 63 Teilen Tetrahydrofuran wurde in einem Kolben unter Stickstoff gesetzt und leicht gerührt. Diese Lösung wurde mit 109,1 Teilen 3ß-(l-Butoxyäthoxy)-17<a-äthinylandrost-5-en-17ß-ol versetzt, wobei 36 Teile Tetrahydrofuran verwandt wurden, um das gesamte Steroid einzuspülen. Dann wurden 0,6 VoI.-Teile einer Katalysatorlösung zugesetzt, die aus 0,2 VoI-Teilen Methansulfonsäure und 1,8 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran hergestellt worden war. Das Gemisch wurde dann 70 Minuten lang bei 20 - 22°C leicht gerührt. Während dieser Zeit löste sich das Steroid. Nach Ablauf dieser 70 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 0,4 Teilen Triäthylamin abgeschreckt. Die entstandene Lösung wurde dann mit weiteren 89 Teilen Tetrahydrofuran verdünnt, wobei eine Tetrahydrofttranlosung des 3ß,17ß"-Bis(l-butoxyäthoxy)-17<a-äthinylandrost-5-"ens in Form eines Öls erhalten wurde, das durch NMR-Peaks (gemessen in Deuterochloroform) bei etwa 53, 55, 62, 76, 81, 155, 287 (Quartett), 310 (Quartett) und 322 (breit) charakterisiert war.

Beispiel 4

Die in Beispiel 3 erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff gesetzt und dann unter Rühren auf 50 C erhitzt. Der Stickstoff strom und das Erhitzen wurde unterbrochen, als 133 Vol.-Teile einer 3m Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran innerhalb von 5 Minuten zugesetzt wurden. Die Temperatur der Lösung stieg währenadieser Zeit auf etwa 6O⁰C, wobei die Gasentwicklung kräftig war. Nachdem die Zugabe der Grignardverbindung beendet war, wurde das Gemisch 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, um eine völlige Umsetzung der Äthiny!verbindung zu gewährleisten. Dann wurde

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das Erhitzen des Gemisches unterbrochen, der Stickstoffstrom wurde wieder angestellt, und das Gemisch wurde in einem Eisbad auf 5⁰C gekühlt. Das Kohlendioxidgas, das durch Sublimation von festem Kohlendioxid in einem getrennten Gefäß erhalten worden war, wurde dann in das Reaktionsgemisch unterhalb seiner Oberfläche eingeleitet. Die Temperatur des Gemisches stieg allmählich von etwa 5°C bis etwa 25°C, während das Kohlendioxid absorbiert wurde. Um ein Ansteigen der Temperatur über 25°C zu verhindern, wurde ein Kühlbad verwendet, sobald jedoch die Temperatur anfing zu sinken, wurde das Gemisch durch Erhitzen von außen wieder auf 25°C erwärmt und 15 bis 20 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten, um eine völlige Carboxylierung zu gewährleisten.

Das Reaktionssystem wurde dann belüftet und mit 90 Vol.-Teilen 2-Methyl-2,4-pentandiol versetzt. Die Temperatur stieg auf 32 - 34°C,und innerhalb von 1 oder 2 Minuten fiel ein kristalliner Feststoff aus. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren mit einem Gemisch aus 48 Teilen konzentrierter Salzsäure und I¹IO Teilen Wasser versetzt. Die Zugabe erfolgte schnell, und die Lösung erwärmte sich rasch auf etwa JJO⁰C, nachdem der erste Teil der Säure zugesetzt worden war und blieb etwa bei dieser Temperatur. Kurz nach der Säurezugabe stieg die Temperatur wieder an und erreichte nun etwa 43 - 45°C. Die entstandene saure Lösung wurde 30 Minuten lang bei 35 - 45°C gehalten, wobei kräftig gerührt wurde, um die organische und die wäßrige Schicht in gut vermischtem Zustand zu halten. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und verworfen. Die Tetrahydrofuranschicht wurde mit 100 Vol.-Teilen einer gesättigten Natriumchloridlösung, die mit 20 Teilen Wasser verdünnt worden war, gewaschen. Die klare wäßrige Schicht wurde wiederum abgetrennt und verworfen, und dann wurde erneut mit einer frischen Waschlösung gewaschen. Die

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Tetrahydrofuranlösung wurde anschließend über einer kleinen Menge wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet₉ um das suspendierte V/asser zu entfernen. Die Lösung wurde dann mit einer kleinen Menge Diatomeenerde verrührt und durch Diatomeenerde filtriert, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde innerhalb von 20 - 25 Minuten^inter Rühren mit 35 Teilen Triäthylamin versetzt. Allmählich schied sich ein Feststoff ab, und das Gemisch wurde dick. Es wurde 15 Minuten lang gerührt, auf etwa 10⁰C abgekühlt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Der Feststoff wurde dann abfiltriert und gründlich mit . Tetrahydrofuran gewaschen. Er wurde schließlich über Nacht bei 85 - 90⁰C getrocknet, wobei 114 - 115 Teile des Triäthylaminsalzes der 3-(3ß>17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17tt-yl)-propiol· säure erhalten wurden, das bei etwa 238 ~ 245 C schmolz.

Beispiel 5A

Es wurde eine Lösung aus 115 Teilen des Triäthylaminsalzes der 3-(3ß,17ß-Dihydroxyandrost™5™en-17«i"yl)-propiolsäure und 412 Teilen Methanol, das 8₉4 Teile Triäthylamin enthielt, hergestellt. Die Lösung wurde zu 5,8 Teilen eines Katalysators aus 5 % Palladium auf Calciumcarbonat, der mit 41 Teilen Tetrahydrofuran befeuchtet worden war, zugesetzt. Die Lösung wurde in eine Hydrierbombe gebracht, die mit einer Kühlschlange aus rostfreiem Stahl versehen war, und der Wasserstoffdruck wurde während der Reduktion bei etwa

ρ
0,17 - 0,21 kg/cm gehalten. Bevor der Inhalt der Bombe zur Einleitung der Hydrierung gerührt wurde, wurde die Lösung auf 10 - 12°C abgekühlt, wobei Eiswasser durch die Kühlschlange geleitet wurde. Nach Absorption des ersten Mols Wasserstoff stellte man das Kühlwasser ab und ließ die Temperatur des Gemisches auf 25°C steigen, während das zweite Mol Wasserstoff absorbiert wurde. Der größte Teil des Wasserstoffs wurde im Verlauf von einer Stunde absorbiert; trotzdem wurde das Gemisch weitere zwei Stunden

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2 2 3 Π ? ? O

mit Wasserstoff verrührt, um eine völlige Reduktion zu gewährleisten. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und gründlich mit Methanol gespült. Das erhaltene Filtrat, dessen Volumen nicht ganz das Doppelte des ursprünglichen Volumens betrug, wurde mit 3²IO Teilen 2-Propanol verdünnt und mit 38 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Während der Zugabe der Säure schied sich ein Peststoff ab, der sich jedoch schnell löste, als das Gemisch bis zum Sieden erhitzt wurde, um die organischen Lösungsmittel abzudestillieren. Bei Portsetzung der Lösungsmitteldestillation begann sich ein kristalliner Feststoff aus dem Gemisch abzuscheiden. Dann wurden während der weiteren Destillation 800 Teile Wasser langsam zugesetzt. Die Destillation wurde solange fortgesetzt, bis nur noch Wasser abdestillierte. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt, und der Peststoff, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Er wurde in einem Ofen bei 85 C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet, wobei 85,5 - 86 Teile 3-(3ß,17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17«ryl)-propionsäure-y-lacton erhalten wurde, das bei I86 - 19¹I⁰C schmolz.

Dieses Produkt ließ sich weiter reinigen, indem man es eine Stunde lang mit 3^5 Teilen Methanol unter Rückfluß erhitzte, das Gemisch auf 5 - 10⁰C abkühlte und den Peststoff, der sich gebildet hatte, durch Filtrieren abtrennte. Der Peststoff wurde dann mit kaltem Methanol gespült, bei 25⁰C luftgetrocknet und dann in einem Ofen bei 85⁰C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet, wobei 8l - 82 Teile reines 3-(3ß _f17ß-Dihydroxyandrost-5-en~17«ryl)-propionsäure-Y-lacton erhalten wurden. Das Produkt schmolz in einem verschlossenen, evakuierten Kapillarrohr bei 191 -

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ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 5B

Zur Herstellung eines Nickelboridkatalysators wurden 13,¹I Teile Nickelchloridhexahydrat und 0,36 Teile Chromchloridhexahydrat in einem Gemisch aus 69,5 Teilen Methanol und 88 Teilen Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Das Gemisch wurde gerührt, während eine Lösung von 4,7 Teilen Natriumborhydrid in 24,5 Teilen Wasser in kleinen Portionen zugesetzt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch schwarz,

es
und/entwickelte sich reichlich Wasserstoff. Nachdem das Gemisch 5-10 Minuten gerührt worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und mit 250 Teilen Wasser und anschließend mit 198 Teilen Methanol gewaschen. Der Katalysator wurde kurz vor Gebrauch hergestellt und dem Hydrierungsgemisch gleich nach Herstellung zugesetzt. Als der Katalysator mit dem Lösungsmittel gesättigt worden war, besaß er ein schwamm- und gummiartiges Aussehen; er wurde jedoch nach dem Waschen mit Methanol 20 - 30 Sekunden lang abgesaugt, um den größten Teil des eingeschlossenen Lösungsmittels zu entfernen. Der Katalysator besaß die Konsistenz feuchter Erde und ließ sich leicht in das Hydriergefäß einfüllen.

166 Teile Methanol wurden in eine Hydrierbombe eingefüllt, wobei 2,2 Teile reiner Lithiumdraht zugesetzt wurden. Das Metall löste sich schnell unter Entwicklung von Wasserstoff. Das in Beispiel I hergestellte Triäthylaminsalz wurde dann durch einen Pulvertrichter zugegeben und mit 39,5 Teilen-Methanol eingespült. Dann wurden 61,6 Teile Wasser und anschließend der im vorangegangenen Absatz hergestellte Katalysator zugesetzt. Der Katalysator wurde mit Methanol eingespült, wobei die Menge Methanol, die zu diesem Zeitpunkt zugesetzt wurde, etwa 486 Teile betrug. Somit enthielt das Gemisch insgesamt etwa 692 Teile Methanol und 61,6 Teile Wasser. Vorausgesetzt, daß die Temperatur über 25°C lag, befand sich das Steroid völlig in Lösung.

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ORiGWAL IMSPECTED

273Π220

Es wurde begonnen zu rühren, der Wasserstoffdruck wurde auf etwa 3,16 kg/cm gehalten, und die Bombe wurde schließlich auf 65⁰C erhitzt. Die Hydrierung ging solange langsam vonstatten, bis die Temperatur etwa ¹IO⁰C erreicht hatte; dann erfolgte die Wasserstoffabsorption ziemlich rasch. Nachdem ein Mol Wasserstoff absorbiert worden war, ließ sich keine wesentliche Änderung der Hydrierungsgeschwindigkeit feststellen. Nachdem etwa 95 % der theoretischen Menge Wasserstoff absorbiert worden war, fiel das Lithiumsalz der Hydroxypropionsäure aus der Lösung aus. Die Wasserstoffaufnähme fand weiterhin statt, wenn auch mit einer geringeren Geschwindigkeit. Die Hydrierung war in etwa 30 - Ί5 Minuten, nachdem das Gemish auf ^O C erwärmt worden war, abgeschlossen.

Die Hydrierbombe wurde geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 16,1 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 30,5 Teilen Triäthylamin in I66 Teilen Methanol versetzt. Das Gemisch wurde mehrere Minuten lang bei MO - 50⁰C gerührt. Der größte Teil des Feststoffs löste sich, und der Katalysator nahm wieder eine schwarze Farbe an. Die Lösung wurde filtriert, und der ausgefallene Katalysator und das Lithiumsulfat wurden mit einer kleinen Menge warmem Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde durch Zugabe von 71 »4 Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß gerührt. Der pH-Wert des Gemisches betrug nun etwa 2. Das Gemisch wurde mit 100 Teilen Wasser versetzt. Das Methanol wurde bei Atmosphärendruck abdestilliert, wobei etwa 1000 Teile Wasser nach und nach zugesetzt wurden. Schließlich wurde das Gemisch zur Entfernung des verbliebenen Methanols unter Vakuum (aspirator vacuum) destilliert und dann abgekühlt. Das 3-(3ß,17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17c-yl)-propionsäure-y-lacton wurde auf einem Filter gesammelt, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, Dieses Produkt schmolz bei etwa I89 - 19^ C.

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_mSpecteo

Das vorstehend genannte Lacton ließ sich weiter reinigen, indem es eine Stunde lang mit 407 Teilen Methanol, das 3,6 Teile Triäthylamin enthielt, verrührt wurde. Das Gemisch wurde auf 10 C abgekühlt, das Produkt wurde auf einmal auf einem Filter aufgefangen, mit kaltem Methanol gespült und dann 4 Stunden lang bei 90⁰C getrocknet, wobei 100 g reines 3~(3ß>lTß-Dihydroxyandrost-S-en-lTtc-yl)-propionsäure-Y-schmolz.

säure-Y-lacton erhalten wurden, das bei etwa 19¹I - 197°C

Wurde der vorstehende Katalysator wieder verwandt, wurde er zur Entfernung des Lithiumsulfats mehrmals mit kaltem Wasser, dann mit Methanol und schließlich wiederum mit Wasser gewaschen. Der Katalysator wurde dann bei 5°C unter Wasser in einem vollen Behälter unter Luftabschluß gelagert. Vor Gebrauch wurde der Katalysator filtriert und solange mit Methanol gewaschen, bis er frei von Wasser war. Wurde ein Hydrierungsgemisch hergestellt, bei dem der gebrauchte Katalysator verwandt wurde, wurde die verwendete Lithiummenge um den Paktor 1,04 erhöht. Die Menge der bei dem Isolierungsverfahren erforderlichen Reagentien wurde ebenfalls um diesen Paktor erhöht.

Beispiel 5C

Zur Herstellung der Nickelborid-Katalysatoraufschlämmung wurden 17,3 Teile Nickelchloridhexahydrat und 0,47 Teile Chromchloridhexahydrat in einem Gemisch aus 102 Teilen Methanol und 56 Teilen Wasser gelöst. Diese Lösung wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt, wobei eine Lösung von 6,1 Teilen Natriumborhydrid in 24 Teilen Wasser innerhalb von 5 - 10 Minuten nach und nach zugesetzt wurde. Die Temperatur, wurde unter 30⁰C gehalten. Der Katalysator fiel unter Wasserstoffentwicklung aus. Die Aufschlämmung des Katalyaa-

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tors wurde sogleich in dem im nachstehenden Absatz beschriebenen Verfahren verwandt.

3,3 Teile reiner Lithiumdraht wurden in 553 Teilen Methanol in einer Hydrierbombe gelöst. Dann wurden 180 Teile des in Beispiel 4 hergestellten Triäthylaminsalzes und anschließend die im vorangegangenen Absatz beschriebene, frisch hergestellte Katalysatoraufschlämmung zugesetzt. Das Triäthylaminsalz und die Katalysatoraufschlämmung wurden mit insgesamt 237 Teilen Methanol in die Bombe eingespült.

Es wurde begonnen zu rühren, der Wasserstoffdruck wurde auf etwa 5,16 kg/cm gehalten, und die Bombe wurde schließlich auf eine Temperatur von 65°C erhitzt. Die Hydrierung ging solange langsam vonstatten, bis die Temperatur etwa 4O⁰C erreicht hatte; dann erfolgte die Wasserstoffaufnähme ziemlich rasch. Nachdem 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden war, ließ sich keine wesentliche Änderung der Hydrierungsgeschwindigkeit feststellen. Nachdem etwa 95 % der theoretischen Wasserstoffmenge absorbiert worden waren, fiel das Lithiumsalz der Hydroxypropionsäure aus der Lösung aus. Die Wasserstoffaufnähme fand weiterhin statt, wenn auch mit einer geringeren Geschwindigkeit. Die Hydrierung war etwa 30 - 45 Minuten, nachdem das Gemisch auf 40⁰C erhitzt worden war, abgeschlossen.

Die Hydrierbombe wurde geöffnet, und das warme Gemisch wurde unter Rühren und Erhitzen auf 45 - 50⁰C mit einer Lösung von 23, 4 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 44, 3 Teilen Triäthylamin in 213 Teilen Methanol behandelt, um das Lithiumion in Form von Lithiumsulfat auszufällen. Der größte Teil des Peststoffs löste sich, und der Katalysator nahm eine schwarze Farbe an. Der Katalysator und das Lithium-

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sulfat wurdenjabfiltriert, das Filtrat. wurdjjnit 80,9 Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß gerührt. Der pH-Wert des Gemisches betrug etwa 2. Dann wurden 100 Teile Wasser zugesetzt, und anschließend wurde das Methanol bei Atmosphärendruck abdestilliert, wobei etwa 1000 Teile Wasser nach und nach zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde schließlich zur Entfernung des verbliebenen Methanols unter Vakuum destilliert und dann abgekühlt. Das rohe 3-(3ß,.17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17tt-yl)-propionsäure-"Y-lacton wurde gereinigt, wobei es eine Stunde lang bei 25°C mit 514 Teilen Methanol, das 4,7 Teile Triäthylamin enthielt, gerührt wurde. Das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt, das Produkt wurde auf einmal auf einem Filter aufgefangen, mit kaltem Methanol gespült und dann 4 Stunden lang bei 90⁰C getrocknet, wobei, reines 3-(3ß,17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17«t-yl)-propionsäure-y-lacton erhalten wurde, das mit dem in Beispiel 5B gewonnenen Lacton identisch ist.

Beispiel 5D

180 Teile des in Beispiel 4 hergestellten Triäthylaminsalzes wurden mit 11,4 Teilen Lithiumhydroxidgranulat und 711 Teilen Methanol in einer Hydrierbombe vermischt. Die Bombe wurde zur Entfernung der Luft mit Stickstoff gespült, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang unter Rühren auf 60°C erhitzt, um das Triäthylaminsalz in das ent- · sprechende Lithiumsalz zu überführen. Das Gemisch wurde dann wieder auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer Aufschlämmung des Nickelboridkatalysators versetzt. Zur Herstellung dieser Katalysatoraufschlämmung wurden 17,3 Teile Nickelchloridhexahydrat und 0,46 Teile Chromhexahydrat in ehern Gemisch aus 102 Teilen Methanol und 56 Teilen Wasser gelöst. Diese Lösung wurde gerührt und in einem Eis-

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bad gekühlt, wobei eine Lösung von 6,1 Teilen Natriumborhydrid in 15,5 Teilen Wasser innerhalb von 5-10 Minuten nach und nach zugesetzt wurde. Die Temperatur wurde unter 30 C gehalten. Der Katalysator fiel unter Wasserstoffentwicklung aus. Die Katalysatoraufschlämmung wurde mit 79 Teilen Methanol in die Hydrierbombe eingespült. Das Gemisch wurde dann wie in den Absätzen 3 und 4 des Beispiels 5C beschrieben hydriert und gereinigt, wobei das 3-(3ß>17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17tt-yl)-propionsäure- γ-lacton erhalten wurde, das mit dem in Beispiel 5B gewonnenen Lacton identisch ist.

Beispiel 5E

l80 Teile des in Beispiel 4 hergestellten Triäthylaminsalzes wurden mit 11,4 Teilen Lithiumhydroxidgranulat und 711 Teilen Methanol in einer Hydrierbombe vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde mit der in Beispiel 5C hergestellten Aufschlämmung des Nickelboridkatalysators zusammen mit 790 Teilen Methanol versetzt. Das Gemisch wurde dann wie in den Absätzen 3 und 4 des Beispiels 5C beschrieben hydriert und gereinigt, wobei das 3-(3ß>17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17<a~yl)~propionsäure-γ-lacton erhalten wurde, das mit dem in Beispiel 5B gewonnenen Lacton identisch ist.

Beispiel 6

Wurde die in den Beispielen 1-5 beschriebene Reaktionsfolge wiederholt, wobei jedoch anstelle des in den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Stufen verwendeten Butylvinyläthers Äthylvinyläther oder Isobutylvinyläther eingesetzt wurde, wurde das 3-(3ß,17ß~Dihydroxyandrost-5-en-17<x-yl)-propionsäure-Y~lacton jeweils in hohen Aus-

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beuten erhalten. Es wurden jeweils die entsprechenden . 3ß-(l-Äthoxyäthoxy)- oder 3ß-(l-Isobutoxyäthoxy)-Verbindungen und die 3ß,17ß-Bis(l-äthoxyäthoxy)- oder 3ß,17ß-Bis(l-Isobutoxyäthoxy)-Verbindungen erhalten.

In der gleichen Reaktionsfolge wurde auch Methylvinylather verwandt, wobei .ähnliche Ergebnisse erzielt wurden. Die in den Stufen 1 und 3 (die den Beispielen 1 und 3 entsprechen) eingesetzten Tetrahydrofuranlösungen' wurden unter Verwendung von gasförmigem Vinyläther hergestellt.

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Claims (13)

1. Patentansprüche:

   Verfahren zur Herstellung von 3-(3ß,17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17<*-yl)-propionsäure-Y-lacton, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) ein Dehydroisoandrosteron in Gegenwart eines sauren KatalysaÖJtrs mit einem Alkylvinyläther, desseoAlkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt,

   (b) das dabei erhaltene entsprechende 3ß-(l-Alkoxyäthoxy)-androst-5-en-17-on äthinyliert,

   (c) die dabei erhaltene entsprechende 17e-Äthinyl-17ßhydroxyverbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem Alkylvinyläther, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, behandelt,

   (d) das dabei erhaltene entsprechende 3ß-17ß-Bis(l-alkoxyäthoxy)-17«t-äthinylandrost-5~en mit einer Grignard-Verbindung oder einem aktiven Metallalkyl behandelt und anschließend carboxyliert,

   (e) die dabei erhaltene entsprechende Propiolsäure unter sauren Bedingurren hydrolisiert und

   (f) die dabei erhaltene 3-(3ß»17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17<*-yl)-propiolsäure entweder als freie Säure oder Salz katalytisch reduziert und anschließend die erhaltene Verbindung ansäuert, wobei man das gewünschte 3-(3ß,17ß-DihydroxyandroBt-5-en-17«c-yl)-propionsäure-y-lacton erhält.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-(3ß,17ß-Dihydroxyandrost-S'-en-Ufc-yl)-propionsäure-γ-lacton nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (b) das in Stufe (a) erhaltene entsprechende 3ß~(l~Alkoxyäthoxy)-androst-5*en-17-on mit, Kaliumhydroxid und Acetylen behandelt, in Stufe (d) das in Stufe (c) erhaltene entsprechende 3ß,17ß-Bie(l-alkoxyäthoxy)-17«t-äthinylandroet-5-en mit Methylmagnesiumchlorid

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   ORIGINAL INSPECTED

   "²¹" 223822Q

   und dann mit Kohlendioxid behandelt, in Stufe (e) die dabei erhaltene Propiolsäure zur Entfernung der Schutzgruppen in 3- und 17-Stellung mit Säure behandelt und in Stufe (f) die dabei erhaltene Propiolsäure unter Verwendung von Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator hydriert.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von 3-(3ß»17ß-Dihydroxy-

   androst-5~en-17'tt~yl)~propionsäure-^<Y-lacton nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) Dehydroisoandrosteron in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Butylvinylather umsetzt,

   (b) dae dabei erhaltene entsprechende 3ß-(l-Butoxyäthoxy)-androst-5-en-17-on mit Kaiiumhydroxid und Acetylen umsetzt,

   (c) die dabei erhaltene l7<t-Äthinyl-17-hydroxyverbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Butylvinyläther umsetzt,

   (d) das dabei erhaltene 3ß,17ß-Bis(l-butoxyäthoxy)-17ifräthinylandrost-5-en zunächst mit Methylmagnesiumchlorid und dann mit Kohlendioxid behandelt,

   (e) von der dabei erhaltenen 3-t3ß>17ß~Bis(l-butoxyäthoxy)-androst-5-en-17«--yl3-propiolsäure die beiden Schutzgruppen durch Behandeln der Propiolsäure mit Säure entfernt und

   (f) die dabei erhaltene Propiolsäure unter Verwendung von Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysaöjtr hydriert.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von 3-(3*»17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17^<tt~yl)~'propionsäure-γ-lacton nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (b) das in Stufe (a) erhaltene entsprechende 3ß-(l-Alkoxyäthoxy)-androst-5-en-17-on mit Kaliumhydroxid und Acetylen behandelt, in Stufe (d) das/'in Stufe (c) erhaltene entsprechende 3ß»17ß-3is(l-alkoxyäthQxy)-17<i-äthinylandrost-5-en mit Methyl-

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   magnesiumchlorid und dann mit Kohlendioxid behandelt, in Stufe (e) die dabei erhaltene Propiolsäure zur Entfernung der Schutzgruppen in 3~ und 17-Stellung mit Säure behandelt und in Stufe (f) die dabei erhaltene Propiolsäureverbindung entweder als freie Säure oder als Salz unter Verwendung von Nickelborid als Katalysator hydriert.
5. 5. Verfahren zur Herstellung von 3-(3ß,17ß-Dihydroxyandrost-5-en-l7<*-yl)-propionsäure-γ-lacton nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) Dehydroisoandrosteron in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Butylvinylather umsetzt,

   (b) das dabei erhaltene 3ß-(l-Butoxyäthoxy)-androst-5-en-17-on mit Kaliumhydroxid und Acetylen umsetzt,

   (c) die dabei erhaltene entsprechende 17<*-Äthinyl-17ßhydroxyverbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Butylvinyläther umsetzt,

   (d) das dabei erhaltene 3ß,17ß-Bis(l-butoxyäthoxy)-17<*- äthinylandrost-5-en zunächst mit Methylmagnesiumchlorid und dann mit Kohlendioxid behandelt,

   (e) von der dabei erhaltenen 3-[3ß,17ß-Bis(l-butoxyäthoxy)-androst-5-en-17«t-yl J- propiolsäure die beiden Schutzgruppen durch Behandeln der Propiolsäure mit Säure entfernt und

   (f) die dabei erhaltene Propiolsäureverbindung entweder als freie Säure oder als Salz unter Verwendung von Nickelborid als Katalysator hydriert.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von 3-(3ß,17ß-Dihydroxyandrost-5-en-17«c-yl)-propiolsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) Dehydrosjioandrosteron in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Butylvinyläther umsetzt,

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   (b) das dabei erhaltene 3ß-(l-Butoxyäthoxy )-androst-5"-en-17-on mit Kaliumhydroxid und Acetylen umsetzt,

   (c) die dabei erhaltene entsprechende 17<x-Äthinyl-17ßhydroxyverbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Butylvinylather umsetzt,

   (d) das dabei erhaltene 3ß_s17ß-Bis(l-butoxyäthoxy)-17<täthinylandrost-5-en zunächst mit Methylmagnesiumchlorid und dann mit Kohlendioxid behandelt und

   (e) von der dabei erhaltenen 3-C3ß,17ß"'Bis(l-butoxyäthoxy)-androst-5-en-17tt-yl3-propiolsäure die beiden Schutzgruppen durch Behandeln der Propiolsäure mit einer starken Säure entfernt.
7. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel

   — CSCH

   Alkyl-Q-CH-0

   CHj
   wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält.
8. 8. 3ß-(l-Butoxyäthoxy)-17«t-äthinylandrost-5-en-l7ß-ol.
9. 9. Verbindungen der allgemeinen Formel

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   Alkyl-O-CH-0
   CH,

   CH,

   ι J

   O-CH-O-Alkyl

   CH

   3JL c «CH

   wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
10. 10. 3ß,17ß-Bis(l-butoxyäthoxy)-17<x-äthinylandrost-5-en.
11. 11. Verbindung«der allgemeinen Formel

    CH.

    Alkyl-O-CH-0

    CH

    0-CH-O-Alkyl

    CM c-COOH

    wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

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12. 12. 3-£3ß,17ß-rBis(i-butoxyäthoxy)-androst-5-en-17«t-yl^?3-propiolsäure.
13. 13. 3ß-(l-Butoxyäthoxy)-androst-5-en-17-on.

    Für

    G. D. Sear^e & Co,

    (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt

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