DE1493100A1

DE1493100A1 - Verfahren zur Herstellung von 17-substituierten 3 alpha. 4-Cyclo-6 beta. 19-ocido-5 alpha-steroiden

Info

Publication number: DE1493100A1
Application number: DE19651493100
Authority: DE
Inventors: Teruo Hashimoto; Ryozo Hayashi; Yasuhiro Morisawa; Rinji Takasaki; Katsumi Tanabe
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1964-09-28
Filing date: 1965-09-27
Publication date: 1969-06-12
Also published as: CH468987A; GB1049219A; NL6512520A; US3414566A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide.

Sie bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren zur Her stellung einer neuen Klasse von 17- substituiert en 3a<>5 6ß.19-«oxido~5flf-steroiden der Formel

(D

worin R darstellt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek«-Butyl, tert.~Pentyl oder Isohexyl, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ithinyl,

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Fropinyl, Butinyl oder Hexinyl, oder eine Halogenalkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ghloräthinyl oder Brompropinyl.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Steroidverbindungen der obigen Formel (I) sind neue, in der Praxis bisher unbekannte Verbindungen, von denen festgestellt wurde, dass sie nützlich sind als Zwischenprodukt für die Synthese von 19-Norsteroiden, die neuerdings zu therapeutischen Zwecken als Schwangerschaftshormone, Östrogenhormone oder anabolische Hormone Anwendung finden. Die Steroidverbindungen der obigen Formel (I) können beispielsweise leicht mit Alkylsulfoxid umgewandelt werden in die 3-Keto-^ -steroide der Formel

OH OH

worin R die oben beschriebene Bedeutung hat, auf Grund der besonderen chemischen Eigenschaften, bedingt durch den 3«5-Cyclopropanring und die 6ß_e19-0xido-*.--ibindung, und die letzteren Verbindungen können mit alkoholischem Alkali behandelt werden, wobei die 19-Norsteroide der Formel

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gebildet werden, worin R die oben beschriebene Bedeutung hat, die bekanntlich nützlich als Sexualhormone oder anabolische Hormone sind, beispielsweise "Nilevar" (Handelsname des anabolischen Hormons, hergestellt und vertrieben durch die Syntex S.A.) oder "Norlutin" (Handelsname des Schwangerschaftshormons, hergestellt und vertrieben durch die Syntex S«A.).

Es ist daher ein Zweck vorliegender Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der obigen Formel (I) aufzuzeigen, die nützlich als Zwischenprodukt für die Synthese I der wertvollen 19-Norsteroide sind.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.

Gemäß der Erfindung werden die Steroidverbindüngen der obigen Formel (I) hergestellt durch die Reaktion von 6ß_e19-Oxido-3<X/_e5-cyclo-5i(r-androstan-17-on, dargestellt durch die folgende Formel '

(II)

mit einer aliphatischen Metallkohlenwasserstoffverbindung.

Der hier gebrauchte Ausdruck "aliphatische Metallkohlenwasserstoff verbindung" soll auch einschließen organometallisehe Verbindungen der Formel

RMgX (III)

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worin R die oben beschriebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, wie Alkyl-(oder Alkenyl-)-magnesiumhalogenid, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Pentyl-, Isohexyl-, Propenyl-, Butenyl- und Hexenylmagnesiumbromide und -jodide, oder Alkinylmagnesiumhalogenide, beispielsweise Äthinyl-, Propinyl-, Butinyl- und Hexinylmagnesiumbromide und -Jodide, und dieser Ausdruck soll auch umfassen die organometallischen Verbindungen der Formel

EM (IV)

worin R die oben beschriebene Bedeutung hat und M ein Metallatom ist; wie Lithium- und Cadmiumalkyle und -alkenyle, Lithium-, Cadmium-, Kalium- und Natriumalkylacetylide und Lithium-, Cadmium-, Kalium- und Natriumhalogenacetylide.

■Wenn bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eine organometallische Verbindung der obigen Formel (III) als Reagenz verwendet wird, dann kann die Reaktion zweckmäßig durch das gleiche Verfahren ausgeführt werden, wie es dem Fachmann von der üblichen Grignardreaktion bekannt ist. Die Reaktionsbedingungen sind auch ähnlich denjenigen der Grignardreakt ion·

Bei einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zuerst eine Lösung hergestellt, welche die organometallische Verbindung der obigen Formel (III) enthält, indem man metallisches Magnesium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in Äthern, hinzufügt, und dann dazu tropfenweise eine Lösung des gewünschten Halogenids

in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in Äthern, hinzugibt«. .'■■" 909824/12 3 8

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Zu der erhaltenen Lösung wird eine Lösung des Ausgangssteroids in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in Äthern, hinzugegeben, so. dass die Reaktion des Ausgangssteroids mit einer organometallisehen Verbindung in situ durchgeführt werden kann. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch eines der bekannten Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird zu dem Reaktionsgemisch genügend Wasser oder eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, um den Überschuß an nicht umgesetztem Reagenz zu zersetzen, und die Schicht des organischen Lösungsmittels wird f abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel entfernt, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.

Wenn als Reagenz eine organometallische" Verbindung der obigen Formel (IV) verwendet wird, dann kann das Ausgangssteroid direkt der Reaktion mit der organometallischen Verbindung der obigen Formel (IV) unterworfen werden, aber praktisch ist es vorzuziehen, die gewünschte organometallische Verbindung, die sich im Reaktionsgemisch gebildet hat, g mit dem Ausgangssteroid in situ zur Reaktion zu bringen, und zwar besonders zweckmäßig dann, wenn eine organometallische Verbindung der obigen Formel (IV) verwendet wird, worin R eine Alkinylgruppe ist. In diesem Falle können verschiedene bekannte Verfahren angewendet werden; im allgemeinen wird die Reaktion zweckmäßig durchgeführt durch Anwendung irgend einer der folgenden drei bekannten Verfahren: Behandlung des Ausgangssteroids mit einem Alkin, wie Acetylen, Propin, Butln, Pentih oder Dichlofacetylen, insbesondere einem gasförmigen Älkin, wie Acetylenf Propin oder Butin

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in Gegenwart eines Alkoholate, wie Kalium-tert»-butylat oder Kalium-terte-amylat; Behandlung des Ausgangssteroids mit einem Alkin, wie einem der oben angeführten, in Gegenwart eines Alkalimetalls, wie Lithium oder Natrium, und in Gegenwart von flüssigem Ammoniak; und Behandlung des Ausgangssteroids mit einem Halogenalken, wie Äthylendichlorid, in Gegenwart eines Alkalimetalls, wie Lithium oder Natrium, und in Gegenwart von flüssigem Ammoniak. Bei einer der bevorzugten Ausführungsformen wird das Alkoholat, das hergestellt | wird aus dem entsprechenden Alkohol und Alkalimetall, hinzugefügt zu einem geeigneten Lösungsmittel, welches ein Alkin enthält, zusammen mit einer Lösung des Ausgangssteroids in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in Äthern, und dann wird " in das erhaltene Gemisch ein gasförmiges Alkin mit mäßiger Strömungsgeschwindigkeit während einer angemessenen Dauer eingeführt. Oder aber es wird ein Alkalimetall zu flüssigem Ammoniak hinzugefügt und dann ein gasförmiges Alkin eingeleitet. Zu dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung des Ausgangssteroids in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in Äthern, hinzugefügt· In diesem Falle kann die Reaktion normalerweise bei etwa -40 bis 70 °C während etwa 1 bis 6 stunden ausgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, Wasser oder eine wäßrige Ammoniumchloridlösung wird hinzugefügt, das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird mit W_asser gewaschen, getrocknet, und der Äther wird abdestilliert, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Oder aber, insbesondere

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wenn flüssiges Ammoniak verwendet wird, wird zu dem Reaktionsgemisch Wasser oder eine wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzugefügt, das flüssige Ammoniak und das Lösungsmittel werden entfernt, der Rückstand wird mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wird der Äther abdestilliert, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

In einen 1000 ml Dreihalskolben, welcher ausgerüstet ist mit einem Rückflußkühler, einem luftdichten Rührer, einem Tropftrichter und einem Calciumchloridröhrchen, werden gegeben 3»1 β (0»21 Mol) metallisches Magnesium und 200 ml trockener Äther, und dann wird eine Lösung von 31 g (0,22 Mol) Methyljodid in 80 ml trockenem Äther allmählich und tropfenweise unter Rühren hinzugegeben, um Methylmagnesiumjodid in situ zu bilden. Der Kolben wird von außen mit Eiswasser " gekühlt, und eine Lösung von 2,0 g (0,07 Mol) 6ß.19-0xido-3eO«5-cyclo-5oO-androstan-17-on in 200 ml trockenem Äther wird langsam und tropfenweise bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren stehengelassen und dann am Rückfluß weitere 2 Stunden erhitzt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch von außen mit Eiswasser gekühlt, und 200 ml einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung werden allmählich und tropfenweise

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unter Rühren hinzugegeben, wodurch sich der Überschuß an Methylmagnesiumjodid zersetzt. Das erhaltene Gemisch wird in einen 1000 ml Scheidetrichter getan, die wäßrige Schicht wird abgetrennt, und die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist. Die -gewaschene Ätherschicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei sich 2,5 g einer öligen Substanz ergeben. Die so erhaltene Substanz wird mit einer kleinen Menge η-Hexan zur Kristallisation gebracht, und die kristalline Substanz wird aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan (1:5) umkristallisiert, wobei man 0,85 S des gewünschten Produktes als Nadeln erhält, die bei 147 bis 148 ⁰C schmelzen. Des weiteren wird die aus der Mutterflüssigkeit erhaltene ölige Substanz über Aluminiumoxyd (Woelm grade III) chromatographiert, und aus dem Eluat mit einem Gemisch von Benzol und n-Hexan (5:1) werden weitere 1|037 S des gewünschten Produktes erhalten. Gesamtausbeute: 1|887 g (etwa 89 % der theoretischen Ausbeute). Analysenwerte:

Berechnet für G₂₀H₅₀O₂ : C=79»42#; H=10,00#. Gefunden : 0=79,25$; H=9,96#.

Beispiel 2 17«<-Äthyl-17ß-hydroxy-6ß.19-oxido-5^«5-cyclo-3q6-androstan

In den wie in Beispiel 1 ausgerüsteten Dreihalskolben werden 8,5 g metallisches Magnesium und 400 ml trockener Äther eingebracht, und eine Lösung von 58 g Äthylbromid in 80 ml trockenem Äther wird allmählich und tropfenweise unter Rühren hinzugegeben, wobei Athylmagnesiumbromid in situ ge-

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bildet wird,» Dann wird das erhaltene Gemisch von außen mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 10 g 6ß₀19-0xido-3o6,5-cyclo-5o(/~androstan-17-on in 200 ml trockenem Äther wird langsam und tropfenweise bei Zimmertemperatur hinzugegeben und dann 4- Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch von außen mit Eiswasser gekühlt, und 300 ml einer kaltgesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung werden tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, um den Überschuß an Äthylmagnesium- ä bromid zu zersetzen. Die wäßrige Schicht wird von dem erhaltenen Gemisch abgeschieden, mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet¹. Der Extrakt wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergibt 9,2 g des Rohproduktes, das bei 175 bis 178 ⁰G schmilzt. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Äther und η-Hexan (1s3) umkristallisiert, wobei man das reine Produkt als Kristalle erhält, die bei 176 bis 170 C schmelzen. Ausbeute: etwa 83 % der theoretischen Ausbeute.
Analysenwerte:

Berechnet für C₂1^H32°2 ^{: c}=79>70#; H«10_fi9#· Gefunden : C=79,9O#; H=10,58#.

Beispiel 3

17<<- ( 2' -Prop enyl) -17ß-hydroxy-6ß. 19-oxido-^6.5-cyclo-5aandrostan

In den, wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgerüsteten

Dreihalskolben werden 3*1 S metallisches Magnesium und 180 ml

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/in

brockener Äther eingebracht, und es wird eine Lösung von 27 g Allylbromid in 55 ml trockenem Äther allmählich und tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, wodurch Propenylmagnesiumbromid in situ gebildet wird. Dann wird das erhaltene Gemisch von außen mit Eiswasser gekühlt, und dann wird eine Lösung von 2,0 g eß.^-Oxido-^.^-cyclo-fxfr-androstan-17-on in 55 ml trockenem Äther langsam und tropfenweise bei Zimmertemperatur hinzugefügt» Das erhaltene Gemisch wird 4- Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann weitere 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch von außen mit Eiswasser gekühlt, und es werden 200 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung allmählich und tropfenweise hinzugegeben, um den Überschuß an Propenylmagnesiumbromid zu zersetzen. Die wäßrige Schicht wird von dem erhaltenen Gemisch abgetrennt, mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergibt 2,1 g einer öligen Substanz. Die so erhaltene Substanz wird aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man 1,9 g des gewünschten Produktes als Prismen erhält. Ausbeute: etwa 83 % der theoretischen Ausbeute.
Analysenwerte:

Berechnet für C₂₂H₃₂O₂ : C=80,44#; H=9,83#. Gefunden : C=80,25#; H=9,61#.

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17«c-Äthinyl-17ß-hydroxy-6ß« 19-oxido-3<&« 5-cyclo-5o6-anclrostan

In einen 1000 ml Dreihalskolben, der ausgerüstet ist mit einem Rückflußkühler, einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Gaseinleitungsrohr und einem Calciumchloridröhrchen, werden 200 ml trockener Äther eingebracht, und während einer Kühlung von außen mit Eiswasser wird trockenes Acetylengas 2 Stunden mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 120 bis 150 ml/min durch das Einlaßrohr in den Kolben eingeleitet. Danach wird ein Gemisch, bestehend aus Kalium-tert_e-amylat, das aus 4-5 ml tert·-Amylalkohol und 3 S metallischem Kalium | hergestellt wurde, aus 3»0 g 6ß· 19-OxIdO-^* 5-cyclo-5^-androstan-17-on,aus 200 ml trockenem Äther und aus 15 ml Benzol während 1 Stunde bei angenähert 20 bis 25 °C unter Rühren tropfenweise hinzugefügt. In das erhaltene Gemisch wird zusätzliches trockenes Acetylengas bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 100 ml/min 5 Stunden bei 20 bis 25 ⁰C unter dauerndem Rühren eingeleitet.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch von außen mit Eiswasser gekühlt, 200 ml einer kaltgesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung werden allmählich und tropfenweise hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wird durch Zugabe einer 3 #igen wäßrigen Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wird davon abgeschieden, mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wird der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 3,1 g einer öligen Substanz erhält.

Die Substanz wird dann aus η-Hexan umkristallisiert

und ergibt 2,66 g des gewünschten Produktes als Nadeln, die

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bei 172 bis 174- ⁰C schmelzen. Des weiteren wird die Mutterflüssigkeit über Aluminiumoxyd (Woelm grade III) chromate»- graphiert, und man erhält aus dem Benzoleluat eine zusätzliche Menge von 0,18 g des gewünschten Produktes. Gesamtausbeute: 2,84 g; etwa 87 # der theoretischen Ausbeute. Analysenwerte:

Berechnet für C₂₁H₂₈O₂ : C=8O,73#5 H=9,O3#· Gefunden : C=80,46#; H=8,90#.

Beispiel 5

17^0hloräthinyl-17ß-hydroxy-6ß.19-oxido-3<*.5-cyclo-5cC-androstan

In einen 100 ml Dreihalskolben werden 50 ml flüssiges Ammoniak eingebracht und dann werden unter Rühren 20 mg Ferrinitrat hinzugegeben« Danach werden zu dem erhaltenen Gemisch portionsweise 640 mg metallisches Natrium hinzugefügt, und wenn nach 40 Minuten der Farbton der Lösung von blau nach grau umschlägt, wird die erhaltene Lösung auf -60 ⁰C abgekühlt. Dann wird während 15 Minuten eine Lösung von 1,36 g trans-Äthylendichlorid in 2 ml trockenem Äther tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird das erhaltene Gemisch 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, und es wird eine Lösung von 2 g 6ß·19-Oxido-3^.5-cyclo-5oC-androstan-17-on in 24 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 15 Minuten tropfenweise hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird dann 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion werden 3,2 g Ammoniumchlorid zu dem erhaltenen Gemisch gegeben, welches bei Zimmertemperatur stehengelassen wird, wobei das flüssige Ammoniak entweicht.

Zu dem so erhaltenen Rückstand wird Wasser gegeben, und das

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Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird, noch einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 2,2 g einer kristallinen Substanz erhält. Die so erhaltene Substanz wird aus Äther umkristallisiert und ergibt 1,76 g des gewünschten Produktes als Nadeln, die bei 214 bis 215 °C schmelzen. Aus der Mutterflüssigkeit erhält man weiter eine zusätzliche Menge von 0,41 g des gewünschten Produktes. Gesamtausbeute: 2,19 g; 89,7 % der λ theoretischen Ausbeute.
Analys enw ert e:

Berechnet für C₂₁H₂₇O₂Cl : C»72,71#; H=7,Ö5#. Gefunden : C=72,4S#; H=7,92#.

Patentansprüche:

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Claims

U93100 Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

OH

.. R

worin R darstellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkiny!gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, dass man 6ß.19-0xido-3<^«5-cyclo-5a-&ndrostan-17-on zur Reaktion bringt mit einer aliphatischen Metallkohlenwasserstoffverbindung»

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkohlenwasserstoffverbindung die Formel

RMgX

hat, worin R darstellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und X ein Halogenatom ist.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkohlenwasserstoffverbindung die Formel

RM

hat, worin R darstellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-

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stoffatomen, eine Alkeny!gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und M ein Metallatom ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkohlenwasserstoffverbindung im Reaktionsmedium aus dem entsprechenden gasförmigen Alkin und dem entsprechenden Alkoholat gebildet wird.

5· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkohlenwasserstoffverbindung in flüssigem d

Ammoniak aus dem entsprechenden gasförmigen Alkin und dem entsprechenden Alkalimetall gebildet wird.

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