DE1643020C - 18 Methyl 19 nor 17alpha hydroxy progesterone, deren 17 Mono Ester Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes Mittel - Google Patents
18 Methyl 19 nor 17alpha hydroxy progesterone, deren 17 Mono Ester Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes MittelInfo
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Description
H3C
-v CO
H,C i OR Die Erfindung betrifft neue IS-Methyl-19-nor-17.,-,o hydroxyprogesterone und deren 17-Mono-estei der allgemeinen Formel
H,C i OR Die Erfindung betrifft neue IS-Methyl-19-nor-17.,-,o hydroxyprogesterone und deren 17-Mono-estei der allgemeinen Formel
H,C
\ CO H,C i OR
worin R Wasserstoff oder den Rest einer der in der Steroidcheniie gebräuchlichen Säuren bedeutet.
2. 18-Methyl-l 9-nor-17ii-hydroxyprogesteron.
3 lS-Methyl-19-nor-l 7u-hydroxy progesteron-17-acetat.
4. 18-Methyl-19-nor- ΙΛ - pregnen -1 la - ol-3,20-dion-17-capronat.
5. Arzneimittel enthaltend Stoffe gemäß Anspruch 2 bis 4 als alleinige Wirkstoffe.
6. Verfahren zur Herstellung neuer 18-MethyI-19
- nor - 17»i - hydroxyprogesterone und dec en
17-Monoester der allgemeine Formel
H,C
CH3
\ CO
HX OR
HX OR
H ί
40
worin R Wasserstoff oder den Rest einer der in der Steroidchemie gebräuchlichen Säuren bedeulei.
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 18-Methyl-l 9-nor- I
1.3.5(101
- pregna-
trien - 3,17a - diol - 23 - on - 3 - alkyläther - 20 - ketal
nach Birch oder elektrolytisch reduziert, das
Primärprodukt sauer hydrolysiert und gewünschtenfalls anschließend das so erhaltene 18-Methyi
19-nor-17a-hydroxyprogesteron mit der letzt-
worin R Wasserstoff oder den Rest einer der in
Steroidchemie gebräuchlichen Säuren bedeutet. ui\!
ein Verfahren zu ihrer Herstellung, welches dadun :· gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekanni.
Weise 18 - Methyl - 19 - nor - I1 J"V1O) - pregnatrie-·-
3.17(i-diol-2()-on-3-alkyläther-20-ketal nach Birch
oder elektrolytisch reduziert, das Primärprodukt sau-r
hydrolysiert und gewünschtenfalls anschließend da
so erhaltene 18-Metini- 19-nor- 17a-hydroxyprogesteron
mit der letztlich gewünschten Säure odc dem entsprechenden reaktionsfähigen Säurederiva'
zum 3-Enol-17,:-di- oder 17«-Mono-ester umset/i
und gewünschtenfalls in 6.7-Stellung eine Doppel
bindung einführt.
Die Alkylgruppe der 3-ständigen Äthergruppe im Ausgangsprodukt ist eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise
die Methyl- oder Äthylgruppe.
Die Verfahrensprodukte sind überraschend stark gestagen wirksame Verbindungen Es war nicht zu
erwarten, daß diese den bekannten, bereits sehr stark gestagen wirksamen Verbindungen wie z. B.
I bis V noch überlegen sein wurden, wie die nachfolgende
Tabelle am"Beispiel des 18-Methyl-19-nor-17«-hydroxy-progesteron-17-acetats
(VII) zeigt. Die Versuchsergebnisse wurden nach subcutaner Applikation
in öliger Lösung an Kaninchen im üblichen Clauberg-Test ermittelt, wobei als Vergleichswert
der McPhail-Index eewählt wurde.
IV
V
VI
VII
V
VI
VII
Substanz
^-Nor-na-hydroxy-progesteronacetat
lQ-Nor-Ha-äthinyl-testosteron
1 ,Za-Methylen-o-chlor-ö-dehydro-17u-hydroxy-progesteronacetat
o-Chlor-o-dehydro-Ha-hydroxy-progesteron-acetat
Progesteron
18-Methyl-l 9-nor-17a-hydroxy-progesteron
18-Methyl-l Q-nor-Ha-hydroxy-progesteron-acetat
Dosis W)
3
60
60
10 bis 30 400 bis 600 100
1
1
McPhail-Index
1,5 1,5
1,5 1,5 1,5
1.» 1.9
Vergleich von IS-Methyl-^-nor- f'-preiinen-l 7·,-oi-3.20-dion-I7-capronat
IA) und 19-Nor- t^pretmen-
!",,-(.-.1-3.20-UiOn-17-capronat (B) im protrahfenen
dauberg-Test bei subkutaner Applikation von j ms
Wirkstoff. " ~
3. Tag
-. Tag
ld. Tati
2.5 McPhail
3.3 McPhail
2.1 McPhail
3.3 McPhail
2.1 McPhail
l.Ü McPhail
1.0 McPhail
1.6 McPhail
1.0 McPhail
1.6 McPhail
Aus den Daten folgt, daß der Unterschied in der Aktivität zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung
(A! und der Verbindung des Standes der Technik (Bi signifikant ist Die erfindungsgemäße Verbindung
kann in geringere; Dosis zur F.r/ielung des gleichen
gestagenen Effektes verabfolgt werden bzw erweist
sich über längere Zeit wirksam als die Vergleichs- \crbindung.
/ur praktischen Anwendung. ? B. zur Gcstagentherapic.
werden die erfindungsgemaüen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen
Trägerstoffen verarbeitet und in die üblichen Darreich
ungsformen. wie z. B.Tabletten. Dragees. Kapsein und Injektionslösungen, übergeführt.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsr-.-ihoden. Zur Reduktion
des aromalischen Α-Ringes eignet sich neben der allgemein bekannten chemischer Reduktion nach
Birch in flüssigem Ammoniak mit vorzugsweise Lithium auch die elektroh tische Reduktion in geeigneten
Losungsmitteln und in Gegenwart von F.lektrolytsalzen.
Für die Elektroh se geeignete Lösungsmittel sind vorzugsweise primäre oder tertiäre Alkviamine oder
aliphatisch*: Amine mit mehreren Aminogruppen. Besonders geeignet sind Methylamin. Äthylamin und
Äthylendiamin. Ist die Löslichkeit der Ausgangssteroide in den genannten Basen zu gering, können
dem Reaktionsgemisch auch Lösungsmittel, z. B. Äther, wie Tetrahydrofuran od ä.. als Lösungsvermittler
zugesetzt werden.
Als Elektrolytsalze dienen solche Salze, die in den verwendeten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gut dissoziieren. Besonders geeignet sind Alkali- und Erdalkalihalogenide. wie Lithiumchlorid,
Kaliumiodid. Calciumjodid u. a.
Das durch chemische oder" elektrolytische Reduktion primär entstandene 20-Ketal des 12-*-3-Alkyläthers
wird schließlich, vorzugsweise mit einer starken Säure, in üblicher Weise zum 18-Methyl-19-nor-17f/-hydroxyprogesteron
hydrolysiert.
Die gewünschtenfalls anschließende Veresterung wird ebenfalls nach den dafür bekannten Methoden
durchgeführt. Beispielsweise genannt seien die Umsetzung mit dem Anhydrid oder dem Säurehalogenid
der letztlich gewünschten Säure in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien oder die Veresterung der
gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid. Erhält man bei der Veresterung primär
den 3-Enol-17«-diester und das letztlich gewünschte
Verfahrensprodukt ist der entsprechende 17a-Monoester,
so kann die 3-Enolestergruppierung in an sich
bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit Mineralsäuren oder auch mit p-Toluolsulfonsäuren in alkoh>.
!ischer Lösung, selektiv abgespalten werden.
Zur Veresterung kommen alle die in der Steroidehemie gebräuchlichen Säuren in Frage. Bevorzugt
geeignet sind aliphatische Carbonsäuren mit insbesondere 1 bis 11 Kohlenstoffatomen im Säurerest,
wie beispielsweise Essigsäure Propionsäure. Capronsäure. önanthsäure. Undecylsäure u. a. Selbstverständlich
können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise substituiert
sein: beispielsweise genannt seien Trimethyl-. Dimethyl-. Diäthyl-, t-Butylessigsäure. 2.2-Dimethylbuttersäure.
Phenyl- ode" Cyclohexylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure.
Halogenessigsäure. Aminoessiasäure. Oxypropionsäure. Benzoesäure. Bernsteinsäure.
Adipinsäure u. a.
Der für das erfindungsgemäße Verfahren als Aussanasprodukt verwandte 20.20-Äthylendioxy-lS-methyl-19-nor-I1-V5"°'-pregnatrien-3.17,I-diol-3-methyläther
ist ebenfalls neu und kann nach an sich bekannten Arbeitsmethoden wie folgt hergestellt werden:
Aus 1 la - Athinyl - 18 methyl - I1 J-^101 - östratrien-3,P/i-diol-3-methyIäther
(F. 99.5 bis 102 C, hergestellt aus 3-Methoxy-!8-methyl-1.3.5(10)-östratrien-17,-i-ol
durch Oxydation mit Chromsäure und Umsetzung des erhaltenen 17-Ketons vom Schmelzpunkt
144 bis 145 C in Äthylendiamin mit Acetylen in Gegenwart von gelöstem Lithium) erhalt man durch hinwirkune
von POCl3 (8 Stunden bei 70 C) in Gegenwart von 2,4-Lutidin 17-Athiny!-i8-methyl- i1-3-5"0·-1"-östratetraen-3-ol-3-methyläther
(F. 94 bis 96 C). das man durch Wasseranlagerung an die Äthinylgruppe über 18-Methyl-19-nor- I
lJ.5H0i.lt>
- pregnatetraen-
3-ol-20-on-3-methyläther (F. 142,5 bis 143.5 C) und Epoxydierung der !"^-Doppelbindung mit H2O,
NaOH in das lou.nx-Epoxy-lS-methyl-H-nor-
|i JJdO). preenatrien - 3 - öl - 20 - on - 3 - methyläther
(F. 109 bis 1 f0,5 C) überführt.
Zur Einführung der 17«-OH-Gruppe wird der
Epoxyring mit HBr Eisessig geöffnet und das miteingeführte 16-Bromatom in Gegenwart von Pd auf
Kohie reduktiv enifetni. Die 20-Keiogruppe des so
erhaltenen 18 - Methyl -19 - nor - I1 J-5"01- pregnatrien-3.17<i-diol-20-on-3methyläthers
(F. 175 bis 176.5 C) wird schließlich mit Äthylenglykol in üblicher Weise
koalisiert.
In 600 ml flüssiges Ammoniak wird bei -70 C eine Lösung von 6 g 20.20-Äthylendioxy-18-methyi-19-norl'-'-s"()l-pregnatrien-3,17u-diol-3-rnethyläther
in 350 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und mit 250 ml abs. Tetrahydrofuran nachgespült. Nach
Beendigung der Substanzzugabe tragt man portionsweise 6 g Lithium ein. rührt 2 Stunden bei —60 bis
— 50' C, entfärbt durch vorsichtige Zugabe von 240 ml
Äthanol und läßt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Danach nimmt man in
Methylenchlorid auf und wäscht die organische Phase mit Wasser neutral. Die über Natriumsulfat getrocknete
Lösung wird unter Stickstoff im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in einer
Mischung aus 200 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 30 ml konz. Salzsäure
und 55 ml Eiswasser versetzt und 2 Stunden bei 40° C gerührt. Danach verdünnt man mit Wasser, extrahiert
mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit Wasser, Natriumhydrogenkarbonatlösung
und wiederum mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der
i 643
UV !Methanol):
Aus 700 mg i.v V!eth\!-I9-nor- l4-pregnen-17<i-ol-
?.20-dion. 0.465 mi Capronsüure. 0.42 m! Trifluor-
Rückstand wird aus Kssigester über Kehle umkn^taüisiert.
Man erhalt 3.25 ü IS-Metlni-l'i-r.Mr- L-preunen-
!7<;-oI-3.20-dion. F. 2~I 6 hi. 217 C. 1'V ,Methanol·:
,■,Λ, = 16 hlKl.
B e i - ρ i e I 2 '
Zu einer Mischung von 0.3" ml i-iscssig und 2.5 ml
abs. Be izol gibt man hei 11 l' 0.63 in! Tnfluoressjgsäureanir-cind.
Nach io Minuten fügt man zu dieser Lo-LiHL! !.05 t; 1 .^-Metln i-1 0-nor- r-pregnen-Π,ι-οί- ic
3.20 . )ii und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur
unter -UiAsioff und weitere 2 Stunden bei M) C.
Nach Zunähe von 1 m! Methanol wird zur Tivickne
eingedampft, der Rückstand mii 1.5 m' -nethano!>cher
Salz-äure iluOmi Methanoi enthalten ΙΙ.Ί ml kon/. is
S-lz-aurci verseiz; und 45 Minuten -;y.r.\ Sieden erhitzt
Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt,
die Substanz mn Äther extrahiert und die organischen
hxtrakte mit Wasser und Natriurr.rndrogenkarb'inatlösung
neutral gewaschen Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels
wird das Rohprodukt übe: 2ü μ Silicagel
idesaktiviert mit 10% Wasser) mit Petrokither Aceton (\on O0O bis 20°o Acetoni Chromatographien. Man
erhält 525 mg IS-Met'rnl-l^-nor- !"-pregnen-l 7,j-ol- 2>
3.20-dion-!"-acelat: I-". 210 bis 212 C (Aceton Hexan);
cs.sigsäureanrndnd in 2.5 mi ab;, Ben/o! stellt m.ir
analog Beispiel 2 350 mg IS-Methvi-N-r.or- Γ-pr·:
L'nen-1 7.:-o!-3.20-dion-l ".i-cü
her:
l;. 11 ■"■* b;
110 ('(Äther Penutn): L'V iMcthanoi:: .:..9 = P -μιι
ρ ι e ..
Durch eine Losung \ >n \~ g 20.2!V-Ath>iendio\·.-
1 N-metlui-19-nor- l:' vi"'-preün;.irien - ?\\~ i-du-i-3-mcth
> lather und 7s ^ Liihiuriichiorid in Ϊ 5''/ >
mί Metlnlamin wird 12.Stunden unier RücklU;!.4 und
Fxühren ein Cileichstr<>m \o:i 1.5A und 3:; bi>
40 \ duichgeleitei. Dc: F-.lektrodenabstanU betrag! Ι2.ς :ni
v-'ach beendeter Reaktion werden 5u mi Me:iuiii. i
/Ligefiigi. da>
Methvliiiriin wird abdestüliert und
die Substanz in Wasser gellillt. Der Nieuerschilag
wird abrilt'-'ievL ir, \!etii>Ionch'orid aufyep.omnicri.
die organische Phase wd mii Wasser neuir^.l gewaschen
und im Vakuum C'lit'edampft. Der Rückstand
wird in einer Mischung aus 400 ml Methanol und SOmI MelhUenehiorid gelöst, die Losung mii Wim!
konz. Salzsäure und 100 ml t-iswas>er versetzt und
2 Stunden bei 4o <. gerührt Danach verdünnt πκτι
mit Wasser, extrahiert die Substanz mit Meth\'enchlond
und v\äscht die oraamsche Phase mit Wasser.
NatriumhydrogencarhonatlosuiH! und wieder mit
Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt die Losung bis zur Trockne ein. Der Rückstand
wird aus Essigester über Kohle umkristallisiert. Man erhält 6.3 g 18-Meth\|-N-nor- l^-pregnen-l 7-t-ol-3.20-dion:
V. 216 C: UV !Methanol): Γ,.., = 16WK)
Claims (1)
1. 18- Methyl-19-nor-1 7n-hydroxyprogesterene
und deren 17-Mono-ester der allgemeinen Formel
lieh gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen
Säurederivat davon zum 17n-Mono-ester umsetzt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC040657 | 1967-05-05 | ||
| DESC040657 | 1967-05-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643020A1 DE1643020A1 (de) | 1971-04-15 |
| DE1643020C true DE1643020C (de) | 1973-05-17 |
Family
ID=
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