DE2715775A1 - Neue d-homosteroide - Google Patents
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Description
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RAN 4104/145
Neue D-Homosteroide
Die Erfindung betrifft neue D-Homosteroide der Formel
,Haß
worin R13 nieder-Alkyl, R17aß H, Acyl oder
nieder-Alkyl und R17aa H, nieder-Alkyl,
Aethinyl, 1-Propinyl, Vinyl, Chloräthinyl, Butadiinyl oder Propadienyl bedeuten.
709843/0817
Grn/l.2.1977
Die D-Horaosteroide der Formel I können erfindungsgemass
dadurch erhalten werden, dass man
10
a) die 3-Ketogruppe und eine gegebenenfalls anwesende 17a-Ketogruppe
in einem D-Homosteroid der Formel
II
15 20
worin X einen Rest 0R17aß, Y einen Rest R17aa
oder X und X gemeinsam Oxo darstellen und worin R13, R17aß und R17aa die angegebene
Bedeutung besitzen,
zur Hydroxygruppe reduziert, oder dass man
zur Hydroxygruppe reduziert, oder dass man
b)
in einem D-Homosteroid der Formel
25
30
17aß
AcylO
17ad
III
35
worin R13, R17aß und R17aot die angegebene
Bedeutung besitzen,
die 3-Acy!gruppe hydrolysiert, oder dass man
die 3-Acy!gruppe hydrolysiert, oder dass man
709843/0817
c) ein D-Homosteroid der Formel
IV
mit einer einen Rest R abgebenden metallorganischen Verbindung umsetzt.
Der Ausdruck "Acyl" soll insbesondere organische Säurereste bezeichnen, z.B. Reste von niederen (bis zu 7 C-Atome
enthaltenden) Alkancarbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure;
oder Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure; oder Reste von vorzugsweise monocyclischen aromatischen Carbonsäuren wie
Benzoesäure, Phenylessigsäure, oder Phenoxyessigsäure; oder heterocyclische Carbonsäuren, wie Nicotinsäure, oder cycloaliphatische
Carbonsäuren, z.B. Cycloalkylalkancarbonsäuren, wie Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropylessigsäure;
oder Cycloalkylcarbonsäuren, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure.
Niedere Alkylreste können bis zu 7 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Methyl,
Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isomere. Bevorzugte Reste R13 sind Methyl und Aethyl.
Eine bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der Formel I sind die Verbindungen, worin R Methyl oder Aethyl, R aa
Wasserstoff oder Methyl und R Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl ist.
Beispiele von Verbindungen der Formel I sind:
709843/0817
3ß,17aß-Dihydroxy-D-homoöstra-4,16-dien;
17act-Aethinyl-3ß,17aß-dihydroxy-D-homoöstra-4,16-dien;
17aa-Aethinyl-13-äthyl-3ß,17aß-dihydroxy-D-homogona-4,16-dien;
17a3-Acetoxy-17aa-äthinyl-13-äthyl-3ß-hydroxy-D-homogona-4,16-dien;
30—Hydroxy-17aß-propionyloxy-D-homoöstra-4,16-dien;
^aß-Acetoxy^ß-hydroxy-D-homoöstra^, 16-dien;
17aß-Acetoxy-17aa-äthinyl-3ß-hydroxy-D-homoöstra-4,16-dien;
17aa-Aethiny1-13-äthyl-3ß-hydroxy-17aß-propionyloxy-D-homogona-4,16-dien.
Die Reduktion gemäss Verfahrensvariante a) kann in an sich
bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden, z.B. NaBH-, Di-(nieder Alkoxy)-aluminiumhydriden, wie Di-isobuty!aluminiumhydrid;
Lithium-aluminiumhydrid; Natriumaluminiumhydrid; oder Trimethoxy- oder Tributoxy-lithiumaluminiumhydrid
durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel hierfür sind kohlenwasserstoffe, z.B. Cyclohexan, Benzol, Toluol; und Aether,
z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
Die Hydrolyse gemäss Verfahrensvariante b) kann mit wässrig-alkoholischen Basen, wie wässrig-methanolischen Lösungen
von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden oder -carbonaten, vorgenommen werden, wobei eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe
in 17a ebenfalls verseift wird.
Als metallorganische Verbindungen für die Umsetzung gemäss
Verfahrensvariante c) kommen Grignard-Verbindungen, z.B. nieder-Alkyl-, Aethinyl-, Propinyl-, Viny!magnesiumhalogenide
oder alkalimetallorganische Verbindungen, wie Na-, K- oder Li-Acetylid; oder Vinyllithium in Betracht.
7Ü98A3/0817
Die Verbindungen der Formel I sind hormonal wirksam. Verbindungen der Formel I, in denen R Wasserstoff oder nieder-Alkyl
darstellt, sind androgen/anabol wirksam. Sie können in Tagesdosen von 0,01-0,15 mg/kg verabreicht werden.
Verbindungen der Formel I, in denen R einen ungesättigten Rest, wie den Aethinylrest, darstellt, sind gestagen
und ovulationshemmend wirksam. Sie können als Fertilitätshemmer Verwendung finden, wobei Dosierungen von 0,01-0,1 mg/kg in
Betracht kommen.
Die Verfahrensprodukte können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem
für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial,
wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,
Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten und können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien,
Kapseln; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 25
70S8A3/0817
Eine Lösung von 941 mg 17a0-Hydroxy-D-homoöstra-4,16-dien-3-on
in 94 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0 mit 104 mg Lithiumaluminiumhydrid 1 3/4 Stunden umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung
erhielt man 1,02 g Rohprodukt, das an Aluminiumoxid chromatographiert wurde. Mit Hexan-Aceton (19-23%) konnten 519
mg 33,17aj3-Dihydroxy-D-homoöstra-4,16-dien vom Smp. 187-188,5°
(aus Hexan-Aceton) eluiert werden.
10
10
Eine Lösung von 380 mg 17a/3-Hydroxy-D-homoöstra4,16-dien-3-on
in 2,3 ml Pyridin und 0,83 ml Propionsäureanhydrid wurde 90 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Uebliche Aufarbeitung
und ümkristallisation des Rohproduktes ergab 410 mg 17aß-Propionyloxy-D-homoöstra-4,16-dien-3-on,
Smp. 93-95°.
410 mg 17aß-Propionyloxy-D-homoöstra-4,16-dien-3-on wurden
in 17,6 ml Isopropanol gelöst und mit 176 mg Natriumborhydrid versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Uebliche Aufarbeitung und Ümkristallisation des Rohproduktes
aus Hexan-Aether ergab 245 mg 3ß-Hydroxy-17aßpropionyloxy-D-homoöstra-4,16-dien
vom Smp. 87-88 . 25
Eine Lösung von 0,46 g 17a-Hydroxy-D-homo-19-nor-17aapregna-4,16-dien-20-in-3-on
in 20 ml Methanol wurde bei 25° unter Rühren mit überschüssigem festem Natriumborhydrid versetzt.
Nach 2-stündigem Rühren unter Argon wurde vorsichtig mit wässriger Essigsäure zersetzt, darauf durch Zugabe von wässriger
Bicarbonatlösung neutral gestellt und mit Aether ausgezogen. Das nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und
Eindampfen am Rollverdampfer erhaltene Rohprodukt wurde an 50 g Kieselgel 0,06-0,2 mm adsorbiert. Eluierung mit Hexan-Essigester
2:1 lieferte 17aa-Aethinyl-33,17aß-dihydroxy-D-
709843/0817
homoöstra-4,16-dien vom Smp. 176,5-177,5 (Aether-Hexan).
500 mg 17a0-Hydroxy-D-homoöstra-4,16-dien-3-on wurden in
3 ml Pyridin und 0,75 ml Valeriansäureanhydrid 25 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach üblicher Aufarbeitung und
Chromatographie wurden 566 mg 17a3-Valeroyloxy-D-homoöstra-4,16-dien-3-on
als OeI erhalten.
500 mg Valerianat wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst,
mit 1,185 mg Lithiumaluminium-tri-tert. butoxyhydrid versetzt
und 4 Stunden unter Stickstoff bei 20° gerührt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie erhielt man 280 mg öliges 30-Hydroxy-17aß-valeroyloxy-D-homoöstra-4,16-dien.
Ig 30,17aß-Diacetoxy-D-homoöstra-4,16-dien wurden mit
16 ml Methanol und einer Lösung von 250 mg Kaliumcarbonat in 3,5 ml Wasser unter Argon 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Kochsalzlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen, Trocknen
und Eindampfen der Extrakte wurde 30,17a0-Dihydroxy-D-homoöstra-4,16-dien
erhalten.
Eine Lösung von 2,9 g 30-Hydroxy-D-homoöstra-4,16-dien-17a-on
in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon mit 7,5 ml einer 1,5 molaren Lösung von Lithiummethyl in Diäthyläther
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton
umkristallisiert und lieferte 30,17a0-Dihydroxy-17aa-methyl-D-homoöstra-4,16-dien.
709843/0 8 17
Eine Tablette zur oralen Verabreichung kann die folgende Zusammensetzung aufweisen:
| 17aa-Aethinyl-3ß,17a0-dihydroxy- | Gesamtgewicht | 1 | mg |
| D-homoöstra-4,16-dien | 60 | mg | |
| Lactose | 37 | mg | |
| Maisstärke | 1, | 8 mg | |
| Talk | 0, | 2 mg | |
| Magnesiumstearat | 100 | mg | |
709843/0817
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel
worin R13 nieder-Alkyl, R17aß H, Acyl oder
nieder-Alkyl und R17aa H, nieder-Alkyl,
Aethinyl, 1-Propinyl, Vinyl, Chloräthinyl,
Butadiinyl oder Propadienyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) die 3-Ketogruppe und eine gegebenenfalls anwesende 17a-Ketogruppe
in einem D-Homosteroid der Formel
worin X einen Rest OR17a0, Y einen Rest R17aa
oder X und Y gemeinsam Oxo darstellen und worin R , R und R aa die angegebene
Bedeutung besitzen,
zur Hydroxygruppe reduziert, oder dass man
zur Hydroxygruppe reduziert, oder dass man
70 9 843/0817
b) in einem D-Homosteroid der Formel
517aß
III
Acyl 0
worin R13, R17aß und R17aa die angegebene
Bedeutung besitzen,
die 3-Acylgruppe hydrolysiert, oder dass man
die 3-Acylgruppe hydrolysiert, oder dass man
c) ein D-Homosteroid der Formel
IV
25 mit einer einen Rest R a° abgebenden metallorganischen Verbindung
umsetzt.
7, J43/0817
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Ketogruppe in einem D-Homosteroid der Formel
II in dem X einen Rest 0R17aß und Y einen Rest R17aa darstellen,
zur Hydroxygruppe reduziert oder in einem D-Homosteroid der Formel III die 3-Acylgruppe hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel I herstellt,
worin R Methyl oder Aethyl, R α Wasserstoff oder Methyl
und R Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl darstellen.
709843/0817
-ye-
1
4. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hormonaler Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der
Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in
5 solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern vermischt.
5. Präparate mit hormonaler Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem D-Homosteroid der Formel I gemäss Defini-10
tion in Anspruch
709843/0817
D-Homosteroide der Formel
B17afl
R ..R17aff
worin R13 nieder-Alkyl, R17aa H, Acyl oder
nieder-Alkyl und R17aa H, nieder-Alkyl,
Aethinyl, 1-Propinyl, Vinyl, Chloräthinyl, Butadiinyl oder Propadienyl bedeuten.
15
7. D-Homosteroide gemäss Anspruch 6, wobei R Methyl
oder Aethyl, R17aa Wasserstoff oder Methyl und R17aß Wasserstoff
oder nieder-Alkanoyl darstellen.
8. 30,17a/3-Dihydroxy-D-homoöstra-4,16-dien.
9. 30-Hydroxy-17aß-propionyloxy-D-homoöstra-4,16-dien.
10. 30-Hydroxy-17a/3-valeroyloxy-D-homoöstra-4,16-dien.
25
11. 17aa-Aethinyl-33,17a0-dihydroxy-D-homoöstra-4,16-dien.
709843/0817
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