DE2336432A1 - 3.17.18-trihydroxy-1.3.5(10)-oestratriene - Google Patents

3.17.18-trihydroxy-1.3.5(10)-oestratriene

Info

Publication number
DE2336432A1
DE2336432A1 DE19732336432 DE2336432A DE2336432A1 DE 2336432 A1 DE2336432 A1 DE 2336432A1 DE 19732336432 DE19732336432 DE 19732336432 DE 2336432 A DE2336432 A DE 2336432A DE 2336432 A1 DE2336432 A1 DE 2336432A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
berlin
estratriene
board
hrb
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732336432
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Engel
Henry Dr Laurent
Yukishige Dr Nishino
Klaus Dr Prezewowsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19732336432 priority Critical patent/DE2336432A1/de
Priority to DK367774A priority patent/DK133050C/da
Priority to DD179872A priority patent/DD113754A5/xx
Priority to DD18358974A priority patent/DD115658A5/xx
Priority to DD17986474A priority patent/DD114257A5/xx
Priority to US05/487,969 priority patent/US3960841A/en
Priority to NL7409497A priority patent/NL7409497A/xx
Priority to BE146507A priority patent/BE817596A/xx
Priority to JP49080115A priority patent/JPS5047966A/ja
Priority to CH964474A priority patent/CH609706A5/xx
Priority to FR7424500A priority patent/FR2236506B1/fr
Priority to GB31240/74A priority patent/GB1479362A/en
Publication of DE2336432A1 publication Critical patent/DE2336432A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

SCHERING AG
Patentabteilung
Berlin, 2, Juli 1973
3.17.18-Trihydroxy-l.3.5(10)-östratriene
Die vorliegende Erfindung betrifft 3.17.18-0}rihydroxy-1.3.5(lO)-östratriene der allgemeinen Formel I
(D,
12
worin R , R ,
ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder sauerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest,
ein Vasserstoffatom oder einen substituierten
oder unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
Als Acylreste kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in !rage. Bevorzugte Sauren sind organische Carbonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatisehen oder heterocyclischen
409885/1199
Vorstand: Hans-JUrgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid
Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Höret Witzel
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Rergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 83 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB IX
Telex: 181 777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin Postscheck-Konto: Berlin-West Il 75
SCHERINGAG
Patentabteilung
2.7.1973
Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die -Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Säuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, VaIeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsaure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Ilorpholinoessigsaure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.
Als Alkylreste kommen vorzugsweise Niedrigalkylreste in Betracht, die in üblicher Weise substituiert oder verzweigt sein können. Als Beispiele für die Substituenten seien Halogenatome oder
A09885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Telex: 1 81 777a echb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst WiUeI
Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heini Hai.nse Postscheck-Konto: Berlin-West It 75
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamon
Handelsregister: AG Charlottonburg 93 HRQ 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERINGAG
Patentabteilung
-X-
2.7.1973
Mederalkoxygruppen genannt. Besonders "bevorzugt sind die Methyl- oder Äthylgruppe..
Als Cycloalkylgruppen kommen "beispielsweise solche mit 3-8 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen die Cyclopentylgruppe bevorzugt ist.
Als gesättigte säuerstoffhaltige heterocyclische Reste kommen solche in !Frage, die sich von Heterocyclen mit mindestens einem Sauerstoffatom im Ring ableiten und die im sauerstoffatomhaltigen Ring perhydriert sind. Genannt seien der Tetrahydrofuryl- und der Tetrahydropyranylrest, von denen der Tetrahydropyranylrest bevorzugt ist.
Als Kohlenwasserstoffreste kommen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Betracht, beispielsweise seien genannt der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Propenyl-, Butadienyl-, Butadiinylrest. Der Rest kann auch in üblicher Weise substituiert sein, wobei als Substituenten unter anderem Halogenatome in Präge kommen. Bevorzugte Kohlenwasserstoffreste sind der Äthinyl-
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Kerl Otto MitteUlenscheid Telex: 181777a echb d · Telegramme: Schoringchemie Berlin
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Höret Witzel _, , , „ „,.',., .. „τ
. Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Borgkamert
Hantfelsregister: AG Charloltenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERINGAG
Patentabteilung
2.7.1973
beziehungsweise ChloräthinyIrest.
Die erfind-ungsgemäßen Verbindungen weisen eine günstige dissoziierte pharnakologische Wirksamkeit auf. Aufgrund der stark vaginotropen und schwach uterotropen Wirkung sind sie zur Behandlung von Östrogenmangelerscheinungen geeignet, wobei eine zentral gesteuerte Wirkung auf den Uterus jedoch vermieden werden soll.
Die Erfindung betrifft demnach auch Arzneimittel, die Östratriene der allgemeinen Formel I als V/irkstoff enthalten.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien etc. in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw., überführt.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Dihydroxy-
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OHo Mittelstenscheid Telox: 181 777a schb d · Telegramme: Scheritigchemie Berlin
Dr. Gerhard Rasp6 · Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konlo: Berlin-West Il 75
Vorsitzender des Aufsichlsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergknrnen
Handelsregister: AG Charlcttenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERiNGAG
Patentabteilung
£ 2.7.1973
östratrien-17-on der allgemeinen Formel II
(II),
-ι ρ
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls anschließend je nach der gewünschten Bedeutung von R , R und R-* Äther- oder Acylgruppen abspaltet oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert.
Zur Reduktion der 17-Ketogruppe stehen an sich bekannte Verfahren bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reduktion bei Vorliegen geschützter 3- tmd 18-Hydroxygruppen so vorgenommen, daß zweckmäßigerweise als Schutzgruppe(n) Acyl- und Ätherreste in der letztlich gewünschten Bedeutung von R
und R Anwendung finden, da so eine mögliche, aber technisch aufwendigere, Abspaltung der Schutzgruppe und erneute Veresterung oder Verätherung nicht mehr erforderlich ist. Am zweck-
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelstenscheid
Dr. Gerhard Rasp* · Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Hßinz Hannsa Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bctgkamon
Handelsregister: AG Charlattenburfj 93 HR3 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
Telex: 1 81 777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin Postscheck-Konto: Berlin-West 1Ϊ 75
SCHERING AG
Patentabteilung
& 2.7.1973
mäßigsten ist es, wenn "bereits bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen die Schutzgruppe der 3- und/oder 18-Hydroxygruppe unter dem Gesichtspunkt der letztlich gewünschten Bedeutung von 1 2
R und R ausgewählt wird.
Die Reduktion der 17-Ketogruppe kann durch 'Umsetzung mit Wasserstoff unter Druck (50 atü) in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie beispielsweise Raney-ITickel in Benzol bei Raumtemperatur erfolgen. Außerdem kann der Wasserstoff aus Metallhydriden auf die 17-Ketogruppe übertragen v/erden. Als Uasserstoffdonatoren haben sich insbesondere komplexe Hydride, wie zum Beispiel Natriumhydridoborat, Lithiiinhydridoaluminat, Natriumhydridotrimethoxoborat, Lithiumhydrido-ö?i-tert.-butoxo-aluminat etc. bewährt.
Die Reduktion kann auch nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Verbindung durchgeführt v/erden, in der der organische Rest R bedeutet und bei der es sich um ein Alkylmagnesiumhalogenid, wie zum Beispiel Methylmagnesiurabromid oder -jodid, ein Alkenylinagnesium- und/oder Alkenylzinkhalogenid, wie zum Beispiel VinylTaagnesiumbronid oder Allylmagnesiumbromid, ein Alkinylmagnesiumhalogenidj wie Ithiiiylmagnesiumbromid, Propinylmagnesiumbro-
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Miiiebiertscheid Telex: 1 81 777a schb d - Teleqramme· Scherinqchenie Berlin
Dt Gerhard Rdspi; · Dr. Horst Witzel
Steife: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hanns3 Postscheck-Konio: Berlin-WiSt 11 75
Vorsitzender den Aufsichlsrata: Dr. Eduard ν S^hvvartzkoppen
S<tz d^r Gesellschaft: Berl-n und Berqifarr-f,:i
Handelsregister: AG Chiirlullfsnburg Oj Ηί:ίί Ϊ31 υ. AG Kamen S HRB 71
SCHERINGAG
Patentabteilung
2.7.1973
mid oder Propinylzinkbromid, oder ein AlkalimetalIacetylid, wie Kaliumacetylid, handeln kann. Die als Reduktionsmittel verwendete metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und zur Reaktion mit dem 17-Keton der Formel II gebracht werden. So läßt man zum Beispiel zur Reaktion mit metallorganischen Alkinylverbindungen auf das Keton in einem geeigneten Lösungsmittel ein Alkin, Chloralkin oder Alkadiin und ein Alkalimetall, vorzugsweise in Gegenwart eines tert. Alkohols oder von Ammoniak gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken.
!Freie Hydroxygruppen können anschließend verestert oder veräthert werden. Veresterte oder verätherte Hydroxygruppen können in die Hydroxygruppen überführt werden.
Die Acylierung in 3- und 18-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Zur Veretherung in 3-Stellung dienen alkylierende Verbindungen, wie vorzugsweise Diazomethan, Dialkylsulfate, Cycloalky!halogenide und Dihydropyran.
Zur Veresterung der 17ß-Hydroxygruppe in 3*18-Diestern und
409885/ 1 199
Vorstand: Hans-JBrgen Hamann · Karl OiIo Mittelslenschoid Telex: 1 81 777a cchb d · Telegramme: Scheringchemie Borlin
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Christian Bruhn ■ Dr. Heinz Hannso Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und ßergl-.amen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERING AG
Patentabteilung
S 2.7.1973
3.18-Diäthern läßt man auf das Steroid beispielsweise Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, HGlO^,, oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme einwirken. Die letztgenannten Methoden können auch "benutzt v/erden, um die freie Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in das Triacylat zu überführen.
3.18~Diester und 3»18-Diäther können mit Dihydropyran in Gegenv/art einer starken Säure, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, in die entsprechenden 17-Tetrahydropyranyläther überführt werden. Die Verätherung der 17.18-OH-Gruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Alkylrest wird vorzugsxveise mit Alky!halogeniden, zum Beispiel Methyljodid, unter milden Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart von Ag-O in Dimethylformamid, oder nach Darstellung der Alkalimetallalkoholate in Dimethylformamid nit molaren Mengen ITatriumhydrid und nachfolgender Umsetzung mit Dimethylsulfat durchgeführt. Die beiden zuletzt genannten Methoden ermöglichen es auch, alle Hydroxygruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Arbeitsgang zu veräthern.
Aus 3»18-Diacyl-17-tetrahydropyranyl-Derivaten können durch alkalische Verseifung die 3- und die 18-OH-Gruppe freigesetzt v/erden.
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Telex: 1 Bl 777a schb d · Telegramme: Scherinachemie Berlin
Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel
Stell*.: Dr. Christian Brutin · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schv/artzkoppen
Sitz tier Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Cri.irbtienburg 93 HFiB 283 u AG Kamen 5 HRB 71
SCHERiNGAG
Patentabteilung
2336A32 ,
2.7.1973
Die ltherspaltung wird nach, an sich "bekannten Methoden durchgeführt. Beispielsweise genannt seien die Spaltung mit Pyridinhydrochlorid oder Pyridin/konzentrierter Salzsäure "bei erhöhter Temperatur (ISO - 2200C) oder mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von niederen Carbonsäuren bei Temperaturen unter 1500C, die Spaltung "von Tetrahydropyranyläthern erfolgt unter milden Bedingungen durch. Säurezusatz.
Die Ausgangsverbindungen 18-Hydroxy-östron und 18-Hydroxyöstron-diacetat sind bekannt [Baldwin et al. J. Chem. Soc. (C) 1968, 228J]. .Andere Ausgangsverbindungen können räch dem Fachmann bekannten Verfahren dargestellt werden. Beispielsmäßig beschrieben wird die Darstellung von 3»18-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-1.3«5(10)-östratrien-17-on(A); 3»18-Bis-(methoxy)-1.3.5(10)-östratrien-17-on (B) und 3.18-Bis-(heptanoyloxy)-1.3.5(10)-östratrien-17-on (C).
A: Zu einer Lösung von 900 mg 18-Hydroxy-östron in 45 ml abs. ' Benzol werden 1,35 ml dest. Dihydropyran und 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit einer Hatriumhydrogencarbonat-
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Telex: 181 777a schb d ■ Telegramme: Scheringchemie Berlin
Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Wit/el
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AQ Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERiNGAG
Patentabteilung
2.7.1973
Lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 850 mg 3.18-Bis-(tetrahydropy-ranyloxy)-1.3»5(10)-östratrien-17-on als Rohprodukt erhalten.
B: 1,5 g 18-Hydroxy-östron v/erden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und "bei Raumtemperatur mit 3,2 ml Methyljodid versetzt. Danach v/erden 6 g Silberoxid unter gutem Rühren portionsweise während 1,5 Stunden zugesetzt. Nach 46 Stunden Rühren wird mit 100 ml Chloroform verdünnt, mit Celite über eine !"ritte abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,9 g 3«18-Dimethoxy-1.3«5(10)-östratrien-17-on als ölige Substanz.
C: 45Ο mg 18-Hydroxy-östron werden mit 3 ml Pyridin und 3 Önanthsäureanhydrid 1,5 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach 15 Stunden Stehen bei Raumtemperatur werden unter Rühren und Kühlung 15 ml V/asser zugetropft und das ölig ausgeschiedene Umsetzungsprodukt nach 3 Stunden ausgeäthert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen und nach chromatogra-
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mitielstenschoid Telex: 181 777a schb d · Telegramme: Scheringchsmie Berlin Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannso Postscheck-Konto: Berlin-Wost 11 75 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkanen Handulsregisler: AG Charlottenburg S3 HRB 233 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERING AG
Patentabteilung
-VC-
2.7.1973
phischer Reinigimg erhält man 3»18-Bis-(heptanoyloxy)-1.3.5(10)-östratrien-17-on als ölige Substanz.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu "beschränken.
Beispiel 1:
1,8 g rohes 3.18-Bis-(tetrahydropyranylo:xy)-1.3.5(10)-östratrien-17-on werden in 45 ml abs. TED1 gelöst und zu einer Suspension von Kaliumacetylid in THP (hergestellt durch 1-stündiges Einleiten von Acetylen in eine Suspension von 10 g Kalium-tert.-butylat in 135 ml abs. THF bei -1O°C) gegeben. Danach wird nochmals 2,5 Stunden Acetylen eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser/Kochsalz eingerührt und mit Essigsäure neutralisiert, die Substanz wird mit Äther extrahiert. ITach Trocknen und Eindampfen erhält man 1,8 g 3«lS-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-17ocäthinyl-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol als Rohprodukt.
Beispiel 2;
1,8 g rohes 3»18-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-17a~äthinyl-1.3»5(10)~ östratrien-17ß-ol werden mit 1,8 g Oxalsäure in 100 ml Methanol
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Miltelstenscheid Telfcx: 18) 777a schb d - Telegramme: Schoringchemie Berlin
Dr. Gerhard Raspe - Dr. Horst Witzel
Slellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75
Vorsitzender des Aufsichtslos: Dr. Eduard v. Schv/artzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkai.ien
Handelsregister: AG Charlottcnburg 93 HRB 203 u. AG Kamen 5 HR3 71
SCHERING AG
Patentabteilung
2.7.1973
tmd wenig Wasser zum Sieden erhitzt. !lach Eindampfen im Vakuum wird in Äther/Methylenchlorid aufgenommen und neutral gewaschen. Das Rohprodukt (1,0 g) wird aus Methanol über Kohle umkristallisiert. Man erhält 478 mg 17a-lthinyl-1.3-5(lO)-östratrien-3.17ß. 18-triol. Schmelzpunkt 2660C (Zers.)
Beispiel 3
Eine Lösung von 400 mg 17a-lthinyl-1.3«5(lO)-östratrien-3.17ß.-18-triol in 3 ml Pyridin wird mit 1,5 ml Acetanhydrid versetzt und 5 Stunden "bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Äther aufgenommen. ITach Trocknen und Eindampfen wird durch Chromatographie an SiO2 gereinigt. Man erhält 150 mg 3·18-Diacetoxy-17a-äthinyl-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol als Schaum. IiMR: 2.78 (H-I, t, 2 Hz, 1), 3.16 (H-2, d, 1 Hz, 1), 3.24 (H-4, s, 1), 5-64 (H-18, d, 6 Hz, 1), 5-8 (H-18, d, 6 Hz, 1), 7.39 (-C=CH, s, 1), 7.75 (3-Acetat, s, 3), 7-97 (18-Acetat, s, 3)·
Beispiel 4
Eine Lösung von 300 mg 17a-Äthinyl-1.3.5(10)-östratrien-3.17ß.
18-triol in 2 ml Pyridin wird mit 1 g Capronsäureanhydrid ver-
409885/1 199
D°rGe"hard RTsf/^Dr^HoretWitill1 °"° Mittelstenscheid Τβ|β|ί:'B1 7"a echb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin
Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konlo: Berlin-West It 75 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HFiB 283 u. AG Kamen S HRB 71
SCHERINGAG
Patentabteilung
2.7.1973
setzt und analog 0 aufgearbeitet. Han erhält IJO mg 3.18-Bis-(hexanoyloxy)-17a-ätliinyl-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol als Öl.
Beispiel 5
Man versetzt eine Lösung von 1,4- g 18-Hydroxy-östron-diacetat in 20 ml abs. THF mit 2 g Lithium-tri-tert.-butosy-aluminium-hydrid ,bei 10°C unter Rühren und läßt 10 Minuten bei Raumtemperatur reagieren. Dann gibt man den Ansatz in Eiswässer/Kochsalz-Lösung und etwas Eisessig und extrahiert mit Äther. Die Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Reinigung durch Schichtchromatographie 700 mg 3.18-Diacetoxy-1.3«5 (10)-östratrien-17ß-ol als Schaum.
IiMR: 2.78 (H-I, t, 2Hz, 1), 3.16 (H-2, d, 1 Hz, 1), 3.24- (H-4-, s, 1), 6.16 (H-17, t, 4· Hz, 1), 5.65 (H-18, d, 6 Hz, 1), 5.82 (H-18, d, 6 Hz, 1), 7-75 (3-Acetat, s, 3), 7-95 (18-Acetat, s, 3).
Beispiel 6
Eine Lösung von 74-0 mg 18-Hydroxy-östron-diacetat in 8 ml abs. TKE1 v/ird unter Eiskühlung mit 800 mg Lithium-aluminiumhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OtIo Mittolstenscheid Telex: 181777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel „
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannso Postscheck-Konto: Berlin-West 1175
Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard V. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenbutg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERING AG
Patentabteilung
4h 2.7.1973
zur vollständigen Verseifung 350 mg Na2Ö0, in 3?5 ml Wasser zugegeben. Nach. 30 Iiinuten Rühren bei Raumtemperatur Λ/ird mit THF verdünnt und die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung durch Schichtchromatographie erhält man aus Aceton 98 mg 18-Hydroxy-östradiol. Schmelzpunkt 231/233-235oC.
Beispiel 7
25O mg 3«18-Dimethoxy-1.3«5(lO)-östratrien-17-on werden - wie in Beispiel 1 beschrieben - äthinyliert und aufgearbeitet. Han erhält 230 mg 3.18-Dimethoxy-17a-äthinyl-1.3.5(lO)-östratrien-17ß~ öl, die weiter umgesetzt werden.
Beispiel 8
Zu einer Äthinylgrignardlösung in THF (hergestellt aus 5»6 g Mg und 15,7 ml Äthylbromid in 78 ml abs. THF und Sättigen der Lösung mit Acetylen unter Eiskühlung) wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,4 g 3«18~Bis-(heptanoyloxy)-1.3»5(lO)-östratrien-17-on in 60 ml abs. THF zugetropft. Nach 20 Stunden Rühren unter Np bei 700G wird mit Äther verdünnt und durch Zugabe von gesättigter HH^Gl-Lösung zersetzt. Die organische Phase
409885/1199
Vor&land: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Miltelstenscheid Telex: 181777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel a
Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannso Postscheck-Konto: Berlin-West Ii 75
Vorsitzender des Aufsichlsrats: Dr. Eduard v. S^hwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Borgkamen
Handelsregister: AG Charlcttenburg 93 HRB 233 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERINGAG
Patentabteilung
2.7.1973
wird mit ML·Cl-Lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,5g) wird in 5 ml Pyridin gelöst und mit 5 ml Oenanthsäureanhydrid 2 Stunden auf 5 O0C erwärmt. Danach werden unter Rühren und Kühlung 25 ml Wasser zugegeben. Hach 1 Stunde Rühren wird in Äther aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter Schwefe!säure, ifapCO;,-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Han erhält nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel 5.18-Bis-(heptanoyloxy)-17£t-äthinyl-l. 5.5(10)-östratrien-17ß~ ol.
Beispiel 9·
400 mg 17a~lthinyl-1.3-5(lO)-östratrien-3.1?ß.l8-triol v/erden in 6 ml Pyridin gelöst, mit 6 ml Valeriansäureanhydrid versetzt und unter IT2 und Rühren 8 Stunden auf 160°C erhitzt. Es wird abgekühlt, unter Kühlung Wasser (25 ml) zugetropft und 1 Stunde gerührt, um das Anhydrid zu zersetzen. Danach wird das ölige Produkt in Äther aufgenommen, die Lösung nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, ITagCO^-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Reinigung über Kieselgel 3.17ß.l8-Q}ris-(valeryloxy)-17a-äthinyl-1.3.5(10)-östra- , trien als Öl.
409885/1199
rd Rasp6DrHortrvViull1 °"° Mitle!slensclieid Tel&t: <8' "7a schb d - Telegramme: Scheringchemie Berlin
Stellv.: Dr. Christian Bruhn - Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 1175
Vorsitzender dos Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen *
Handelsregister: AG Charloltenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERINGAG
Patentabteilung
2.7.1973
Beispiel IQt
3OO mg 1.3.5(10)-Östratrien-3.17ß.l8-triol werden in 5 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird mit 5 ml Buttersäureanhydrid versetzt und - gemäß Beispiel 9 - erhitzt und aufgearbeitet. Man erhält 3.17ß.l8-Tris-(butyryloxy)-1.3.5(lO)-östratrien.
Beispiel 11;
In etwa 70-30 ml flüssiges Ammoniak werden "bei -70 G nach Zugabe einer Spur Eisen(lll)-nitrat 0,23 g Natrium in kleinen Stücken nach und nach eingetragen. Nach Verschwinden der "blauen Farbe wird eine Lösung von 3»4- g 3«18-Dimethoxy-17a-äthinyl-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol in 50 ml abs. IHF zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde durchgerührt. Anschließend werden 0,63 ml Methyl j odid in 5 ml abs. THF zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren wird auf Eis gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Der abfiltrierte Niederschlag wird in Äther aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie über Kieselgel erhält man 3.17ß.lS-Trimeth oxy-17a-äthinyl-1.3.5(lO)-östratrien.
Beispiel 12;
Analog B wird 1 g 18-Hydroxy-östratriol in 650 mg 3»17ß«18-Trimethoxy-1.3·5(10)-östratrien übergeführt.
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Miltelstenscheid Telex: 181 777a schb d · Tetegramme: Scheringehemio Berlin
Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Wltzel
Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannso Postschcck-Konio: Berlin-West 11 75
Vorsitzender des Aufsichlsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkanmn
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 2β3 u. AG Kamen 5 HRB 71 ■ ■
- SCHERINGAG
OOOC/ T) Patentabteilung Beispiel 13:
350 mg 3.18-Bis-(tetrah.ydropyranyloxy)-17a-ätliin7l-1.3.5(10)-b"stratrien-17ß-oi werden in 2 ml Pyridin mit 1 ml Acetanhydrid 7 Stunden unter N? auf 1200C erhitzt. Danach wird der Aasatz in Eiswasser gegeben, 1 Stunde gerührt und ausgeäthert. Die Ätherphase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand von 3»18-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-
17ß-acetoxy-17a-äthinyl-1.3-5(10)-östratrien wird zur Ätherspaltung in 5 ml Wasser und 5 ml Methanol mit 0,5 S Oxalsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Aufnahme in Äther wird die Lösung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft Nach chromatographischer Reinigung erhält man 17ß-Acetoxy-17a~ äthinyl-1.3.5(10)-östratrien-3.18-diol.
Beispiel 14:
400 mg 3.18-Bis~tr3trahydropyranylo3cy)-1.3.5(10)-östratrien-17-on werden in 4- ml abs. TEF bei O0C mit 400 mg Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrid versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eingießen in Wasser wird ausgeäthert. Die Itherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von rohem 3.18-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-1.3-5(10)-östratrien-17ß-ol wird in 1 ml Pyridin
409885/1199
Vorstand: Hans-JOrgen Hamann · Karf Otto Mittelstenscheid Telex: 1 81 777a schb d · Telegramme: Scherinachemie Berlin
Dr. Gerhard Raspe - Dr. Horst Wilzel
Stellet Dr. Christian Bruhn - Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-Wo3t 1175
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottonburg 93 HFiD 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
SCHERINGAG
Patentabteilung
2.7-1973
mit 1 ml Acetanhydrid 30 Minuten auf 100°C erwärmt. Es wird in V/asser gegeben, 45 Hinuten gerührt, ausgeäthert und mit V/asser neutral gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man rohes 3.18-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-17ß-acetoxy-1.3.5(10)~östratrien, das in 4 ml Methanol mit 4 ml Wasser und 0,4 g Oxalsäure zum Sieden erhitzt wird. Nach 1 Stunde wird in Äther aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Fach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel erhält man 17ß-Acetoxy-1.3.5(lO)-östratrien-3.18-diol.
Beispiel 1^>:
In ca. 40 ml flüssiges Ammoniak werden bei -700G nach Zugabe einer Spur Eisen(113)-nitrat 0,12 g Natrium in kleinen Stücken nach und nach eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe wird eine Lösung von 2,4 g 3.18-Bis-( tetrahydropyranyl oxy) 17a-äthinyl-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol in 20 ml abs. THF zugegeben und 1 Stunde gerührt. Danach werden 0,3 ml Methyljodid in 2 ml THF zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert, in Äther aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück-
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OUo Miltelstonscheid Telex: 181 777a schb d ■ Telegramme: Scherinnchemia Berlin
Dr. Gorhard Raspe · Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-.West 1175
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Cnarlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 7t
SCHERINGAG
Patentabteilung
2.7.1973
stand von 17ß-Methoxy-5»18-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-17aäthinyl-1.3.5(lO)-östratrien wird in 20 ml Methanol mit 10 ml \7asser und 2,4- g Oxalsäure 1 Stunde zürn Sieden erhitzt und in Äther aufgenommen. Es wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach chromatographischer Reinigung 17ß-Methoxy-17a-äthinyl-l.3-5(10)-östratrien-3.18-diol.
Beispiel 16:
Eine Lösung von 4-50 mg 3»18-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-1.3«5(10)-östratrien-17-on in 10 ml a"bs. THB1 wird "bei O0G mit 500 mg Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid versetzt und "bei Raumtemperatur eine hal"be Stunde gerührt, darauf in Eiswasser gegossen. Es wird in Äther aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von rohem 3»18-Bis- ■ (tetrahydropyranyloxy)-1.3-5(lO)-östratrien-17ß~ol wird in 5 ml DME1 gelöst, unter Hp werden 100 mg ITatriurahydrid (50 /6-ige Suspension in Öl) zugegeben. Each 1 Stunde Rühren "bei Raumtemperatur v/erden 0,19 ^l Dimethylsulfat zugesetzt. Es wird eine weitere Stunde gerührt und dann in Wasser gegeben, lach Extraktion mit Äther wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und ge-
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Olto Mittelstenscheid Telex: 181 777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin
Dr. Gerhard Raspi · Dr. Horst Witzel
Stcllv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 1175
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen
Site der Gesellschaft: Berlin und Borgkamen
Handelsregister: AG Chariottenburt, 93 HRB 983 u. AG Kamt-n 5 HRB 71
SCHERINGAG
Patentabteilung
IO 2.7.1973
trocknet. Der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand von 3.18-Bis-( tetrahydropyranyloxy)-17ß-methoxy-l. 3· 5(lO)-östratrien wird in 4 ml Methanol mit 4 ml Wasser und 0,4 g Oxalsäure zum Sieden erhitzt. Nach 1 Stunde wird in Äther aufgenommen, mit V/asser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel erhält man 3*18-Dihydroxy-17ß-methoxy-l.3·5(10)-östratrien.
Beispiel 17:
350 mg 17a-Äthinyl-1.3.5(10)-östratrien-3.17ß,18-triol werden analog A zu 250 mg 3»17ß-18-Tris-(tetrahydropyranyloxy)-17aäthinyl-1.3»5(10)-östratrien umgesetzt.
Beispiel 18;
940 mg 17a-lthinyl-1.3.5(lO)-östratrien-3.17ß.l8-triol werden in 30 ml Äthanol unter N2 mit 1,4 ml Cyclopentylbromid und 1,25 g Kaliumcarbonat 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Fällen in Eiswasser wird in Äther aufgenommen, die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel 3-Cyclopentyloxy-17<x-äthinyl-1.3.5(10)-östratrien-17ß.l8-diol.
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Miltelstenschoid Telex: 181 777a schb d ■ Telegramme: Scherihgchemie Berlin
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel _ . . „ „,·..,......
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konlo: Berlin-Weet 1175
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlcitenburg 93 HRB 283 u AG Kamen 5 HRB 71
SCHERiNGAG
Patentabteilung
2.7.1973
Beispiel 19:
450 mg ^OyclopentyloaEy-^a-ätliinyl-l·3.5(10)~östratrien-17ß.l3-diol werden in 5 ml Pyridin mit 3 ml Essigsäureanhydrid unter H2 über Nacht zum Sieden erhitzt. Dann wird in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Lösung wird neutral gewaschen, "getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an Kieselgel gereinigt, man erhält ^-Cyclopentyloxy-^ß.18-diacetoxy-17a-äthinyl-l. 3-5(10)-östratrien.
Beispiel 20:
350 mg 1.3.5(10)-östratrien-3.17ß.l8-triol in 10 ml Äthanol werden unter Ho mit 0,5 ml Cyclopentyrbroiaid und 0,5 g Kaliumcarbonat 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach der Aufarbeitung und Reinigung analog Beispiel 18 erhält man 3-Cyclopentyloxy-1.3.5(10)-östratrien-17ß.l3-diol.
Beispiel 21;
400 mg 3-Cyclopentyloxy-1.3.5(10)-östratrien-17ß.l8-diol werden analog Beispiel 19 mit Essigsäureanhydrid zu 3-Cyclopentyloxy-17ß.l8-diacetoxy-l.3·5(10)-östratrien umgesetzt.
409885/1199
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Miltelstenscheid Telex: 181777a schb d · Telegramme: Scheringchomie Berlin
Dr, Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel _ , „ _ ,
Stelk: Dr. Christian Brunn ■ Dr. Heinz Hannso Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71

Claims (4)

  1. SCHERINGAG
    Patentabteilung
    - -asr-2.7.1973
    Pat ent an sprüch e
    Jl. 3.17.18-0}rihydroxy-1.3.5(lO)-östratriene der allgemeinen
    Formel I
    (D,
    worin R1, R , E* ein Wasserst off atom, einen Acyl-, Alkyl-,
    Cycloalkyl oder sauerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest,
    R^ ein Vasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
    "bedeuten.
  2. 2. 3,18-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-17a-äthinyl-l. 3.5(10)-östratrien-17ß-ol.
    409885/1199
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheid
    Dr. Gerhard Rasp* · Dr. Horst Witzel
    Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Chatioitcnburg 93 HFiB 283 u. AG Kamen 5 HRB
    Telex: 1 81 77?a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin Poslscheck-Konto: Borlin-West 11 76
    SCHERiNGAG
    233 6 A 32
    2.7.1975
  3. 3. 17a-lthinyl-l.3.5(10)-östratrien-3.17ß.18-triol.
  4. 4. 3.18-Diacetoxy-17a-äthinyl-l.3.5( 10)-Östratrien-l'7ß-ol.
    5. 3.18-Bis-(liexanoyloxy)-17a-ätliinyl-1.3.5(lO)-östratrien-17ß-ol.
    6. 3.18-Diacetoxy-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol.
    7. 18-Hydroxy-östradiol.
    8. 3.18-Dimethoxy-17a~ätliinyl-l. 3- 5( 10)-Östratrien-17ß-ol.
    9. 3.18-Bis-(lieptanoyloxy)-17a-ätliinyl-l. 3.5(lO)-östratrien-17ß-ol.
    10. 3.17ß.l8-0}ris-(valeryloxy)-17a-äthinyl-1.3.5(lO)-östratrien.
    11. 3.17ß.l8~Tris-("butyryloxy)-1.3.5(lO)-östratrien.
    12. 3.17ß.l8-Trimethoxy-17a-ätliinyl-1.3.5(10)-östratrien.
    409885/1199
    Vorstand: Hans-jDrgen Hamann · Karl Olto Mittelslenschoid Tefex: 1 81 777a schb d · Telegramme: Scheringcheniie Berlin
    Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel „ . „ „..-... .-^
    Slellv.: Dr. Christian Bruhn - Dr. Heinz Hanr.se Poslschock-Konlo: Berlin-West 11 75
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: FJr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gcscllsntiaft: Berlin und P-orgkaniBn
    Handelsregister: AG Charlott-iiiburg S3 HRB 203 u. AG Karnr-n G HRB 71
    SCHERINGAG
    Patentabteilung
    2.7.1973
    13. 3-17ß-18-Trimetlioxy-1.3.5(lO)-östratrieii.
    14. 3.18-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-17ß-aceto3gr-17ct-ätliinyl-1.3.5(lO)-östratrien.
    15. 17ß-Acetoxy-17a-ätMnyl-1.3.5(10)-östratrien-3.18-diol.
    16. 3.18-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol,
    17. 3.18-Bis-(tetrah.ydropyranyloxy)-17ß-acetoxy-1.3«i?(10)-östratrien.
    18. 17ß-Acetoxy-1.3.5(lO)-östratrien-3.18-diol.
    19. 17ß-Methoxy-3- 18-Bis-( tetrahydropyranyloxy)-17a-ätliiiiyl-1.3.5(10)-östratrien.
    20. 17ß-Methoxy~17a-ätliinyl-1.3.5(10)--östratrieii-3.18-diol.
    21. 17ß-Hethoxy-3. le-tiis-Ctetraliydropyranyloxy)-!. 3.5( 10)-östratrien.
    4098 8 571199
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheid Telex: 1 81 777a schb d - Telegramme: Scheringchemie Berlin Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel , __
    Slellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bürgkamen
    Handelsregister: AG Charlcltenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB 71
    SCHERINGAG
    Patentabteilung
    2.7.1973 22. 3.18-]3ihydro3y-17ß-metlio2y-l.3-5(10)-östratrien.
    23. 3.17ß. 18-Tris-(tetrahydropyranyloxy)-17a-ät]iinyl-l. 3- 5( 1O)-östratrien.
    24. 3-Cyclopentylo:3qy'~17a-ätliinyl-l. 3.5( 10)-östratrien-17ß.18- . diol.
    25. 3-Cyclopentyloxy-17ß.lS-diacetoxy-^a-äthinyl-l.3.5(1O)-östratrien.
    26. 3-Cyclopentyloxy-1.3.5(10)-östratrien-17ß.l8-diol.
    27. 3-Cyclopentyloxy-17ß.18-diacetO2q7-l.3.5(10)-östratrien.
    28. Arzneimittel auf der Basis der Verbindungen gemäß Anspruch
    1 - 27.
    29. Verfahren zur Herstellung von 3.17.18-Q?rihydroxy-1.3.5(10) östratrienen der allgemeinen Formel I
    409885/1199
    Vorstand; Hans-Jürgen Hamann · Karl Olto Miltolstenscheid Telex: 181777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin
    Dr. Gerhard Raspö - Dr. Horst Wilzel ja
    Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse Posfecheck-Konto: Berlin-West 1175
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AQ Kamen 5 HRB 7f
    SCHERINGAG
    Patentabteilung
    2.7*1973
    (D,
    worin R1, R2, R^ und R^ die o"ben angegebene Bedeutung haben, dadurch, gekennzeichnet, daß man in an sich "bekannter Weise ein Dihydro2cy-östratrien-17~on der allgemeinen Formel II
    (II),
    v/orin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls anschließend Je nach der gewünschten Bedeutung von R1, R2 und R^ Äther- oder Acylgruppen abspaltet oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert.
    4 0.988 5/ 1 199
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid
    Dr. Gerhard Rasp* · Dr. Horst Witzel
    Slellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz lljnnse
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamnn
    Telex: 181 777a schb d ■ Telegramme: Scheringchemie Berlin Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75
DE19732336432 1973-07-13 1973-07-13 3.17.18-trihydroxy-1.3.5(10)-oestratriene Pending DE2336432A1 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732336432 DE2336432A1 (de) 1973-07-13 1973-07-13 3.17.18-trihydroxy-1.3.5(10)-oestratriene
DK367774A DK133050C (da) 1973-07-13 1974-07-09 Analogifremgangsmade til fremstilling af 3,17,18-trihydroxy-1,3,5(10)-ostratriener
DD179872A DD113754A5 (de) 1973-07-13 1974-07-11
DD18358974A DD115658A5 (de) 1973-07-13 1974-07-11
DD17986474A DD114257A5 (de) 1973-07-13 1974-07-11
US05/487,969 US3960841A (en) 1973-07-13 1974-07-12 3,17,18-Trihydroxy-1,3,5(10)-estratrienes
NL7409497A NL7409497A (nl) 1973-07-13 1974-07-12 Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met oestrogene werking.
BE146507A BE817596A (de) 1973-07-13 1974-07-12
JP49080115A JPS5047966A (de) 1973-07-13 1974-07-12
CH964474A CH609706A5 (de) 1973-07-13 1974-07-12
FR7424500A FR2236506B1 (de) 1973-07-13 1974-07-15
GB31240/74A GB1479362A (en) 1973-07-13 1974-07-15 3,17,18-trihydroxy-1,3,5(10)-oestratrienes and their derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732336432 DE2336432A1 (de) 1973-07-13 1973-07-13 3.17.18-trihydroxy-1.3.5(10)-oestratriene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2336432A1 true DE2336432A1 (de) 1975-01-30

Family

ID=5887233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732336432 Pending DE2336432A1 (de) 1973-07-13 1973-07-13 3.17.18-trihydroxy-1.3.5(10)-oestratriene

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3960841A (de)
JP (1) JPS5047966A (de)
BE (1) BE817596A (de)
CH (1) CH609706A5 (de)
DD (1) DD113754A5 (de)
DE (1) DE2336432A1 (de)
DK (1) DK133050C (de)
FR (1) FR2236506B1 (de)
GB (1) GB1479362A (de)
NL (1) NL7409497A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2917015A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Canon Kk Elektrophotographische vorrichtung und abschleifeinrichtung dafuer

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969168A (en) * 1991-01-07 1999-10-19 Pherin Corporation Androstanes for inducing hypothalamic effects
US5925774A (en) * 1991-01-07 1999-07-20 Pherin Corporation Estrenes for inducing hypothalamic effects
US5783571A (en) * 1991-01-07 1998-07-21 Pherin Corporation Method of altering hypothalamic function by nasal administration of estrene steroids
US5883087A (en) * 1991-01-07 1999-03-16 Pherin Corporation Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods
CN1057531C (zh) * 1993-06-15 2000-10-18 弗林公司 雄甾烷类固醇及其药物组合物和用途
GB0020498D0 (en) 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
DE10226326A1 (de) * 2002-06-11 2004-01-15 Schering Ag 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
US7414043B2 (en) * 2002-06-11 2008-08-19 Schering Ag 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3134771A (en) * 1962-05-12 1964-05-26 Ormonoterapia Richter Spa 3-tetrahydropyranyl ethers of estra-1,3,5(10)-trienes
US3265718A (en) * 1964-10-27 1966-08-09 Sterling Drug Inc 17alpha-(3-hydroxy-1-propynyl) or 17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl) substituted aromatic steroids

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2917015A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Canon Kk Elektrophotographische vorrichtung und abschleifeinrichtung dafuer

Also Published As

Publication number Publication date
US3960841A (en) 1976-06-01
JPS5047966A (de) 1975-04-28
FR2236506A1 (de) 1975-02-07
DK133050C (da) 1976-08-16
DD113754A5 (de) 1975-06-20
DK133050B (da) 1976-03-15
GB1479362A (en) 1977-07-13
DK367774A (de) 1975-03-17
NL7409497A (nl) 1975-01-15
CH609706A5 (de) 1979-03-15
FR2236506B1 (de) 1977-07-08
BE817596A (de) 1975-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2336432A1 (de) 3.17.18-trihydroxy-1.3.5(10)-oestratriene
CH619240A5 (de)
DE2546062C3 (de)
CH651053A5 (de) Steroid-zwischenprodukte.
CH618182A5 (de)
DE1468410A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 16-Methylensteroiden
DE2417846A1 (de) In 7-stellung substituierte steroide der oestranreihe
EP0019247B1 (de) 16-Alpha-Alkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1493042B2 (de) 17 Tetrahydropyranylather und 3,17 Bis (tetrahydropyranyl)-ather von Östradiol und Ostradioldenvaten, Ver fahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Heilmittel
EP0034114B1 (de) 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2207421C3 (de) 15&amp;alpha;, 16&amp;alpha; -Methylen-4-östren-17&amp;beta; -ole bzw. -acylate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1518280A1 (de) Therapeutisch wirksame Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2449327C2 (de) 7 &amp;alpha;-Hydroxy-östradiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2715775A1 (de) Neue d-homosteroide
AT275059B (de) Vefahren zur Herstellung von neuen 17α-Cyanäthinylsteroiden
DE2109555A1 (de) Neue 15 alpha, 16 alpha-Methylensteroide
EP0092173B1 (de) 11Beta-Chlor-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1493165C3 (de) 1 -Hydroxyöstradiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel
DE2426777A1 (de) 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene
DE1593444C3 (de) In 17-Stellung substituierte 3-Methoxy-I1 beta-methyl-östra-1,3,5(10)-triene und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT339514B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 15alfa,16alfa-methylen-4-ostren-17beta-olen
DE2001262A1 (de) 19-Homosteroide
DE1210818B (de) Verfahren zur Herstellung von 1, 1-AEthylen-17alpha-alkyl-delta 2-5alpha-androsten-17beta-olen und deren 17-Estern
DE1668679A1 (de) Neue Steroide und deren Herstellung
DE1126384B (de) Verfahren zur Herstellung von 17 ª‡-niedrig-Alkyl- und 17ª‡-niedrig-Alkinylderivaten des 19-Nor-í¸-androsten-3ª‰, 17ª‰-diols

Legal Events

Date Code Title Description
OHN Withdrawal