DE1518280A1 - Therapeutisch wirksame Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Therapeutisch wirksame Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1518280A1
DE1518280A1 DE19641518280 DE1518280A DE1518280A1 DE 1518280 A1 DE1518280 A1 DE 1518280A1 DE 19641518280 DE19641518280 DE 19641518280 DE 1518280 A DE1518280 A DE 1518280A DE 1518280 A1 DE1518280 A1 DE 1518280A1
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Description

RECHTSANWÄLTE
Unsere Hr. 11 040
0. DEZ. 1968 1518280
G. D. Searle & Co. Chicago, 111., Y.St.A.
Therapeutisch wirksame SteroidverMndungen und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind therapeutisch wirksame Steroidverbindungen der allgemeinen 3?ormeln
RO
III
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P^ 7 11 Abc 2 Kr. 1 Satt 3 de« Ändwune^* * 4. *
BAO
in denen R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Ac./lrest; M wasserstoff, die NBL -Gruppe oder ein Allialimetallkation; η = 1 oder 2; R* Wasserstoff, einen Alkyl- oder Acylrest und R" Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeuten, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren "besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O C - OM
„xx?1
CHO
in der R- ein Alkyl- oder Acylrest und m = 0 oder 1 ist, mit einem den Formylrest in einen Carbinolrest überführenden Reduktionsmittel behandelt und, falls m = 0, die erhaltene Hydroxysäure cyclysiert,
b) gegebenenfalls anschließend die Alkyl- bzw. Acylgruppe in 3-Stellung abspaltet,
c) gegebenenfalls die 3-ständige Hydroxygruppe veräthert bzw. verestert,
d) gegebenenfalls das erhaltene Lakton mit einem ein Lakton in ein Laktol überführenden metallischen Reduktionsmittel oder einer entsprechenden metallorganischen Verbindung behandelt und das bei der umsetzung mit einer Alkylgrignardverbindung erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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BAD ORIGINAL
151828B
Ο* Alkyl 0 „—Alkyl
- OH
in der uie AlLylgruppen identisch sind, zum entsprechenden hydroxyacetat umsetzt, dieses dehydratisiert, das erhaltene Acetoxyolefin mit Ozon behandelt und das erhaltene Aeetoxv^eton selektiv hydrolysiert,
e) gegebenenfalls cie in 17-Stellung eingeführte Alkenyl- oder Alkinylgruppe ..ate Iv tisch zu einer Alk.ylgruppe reduziert und gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 17-Stellung veräthert bzv;. verestert.
Beispiele für die durch R dargestellten Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sek. Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe, d.h. Alkylgruppen mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für die durch R dargestellten Acylreste sind der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Yaleryl-, Caproyl- und Heptanoylrest sowie deren verzweigtkettige Isomere.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie setzen den Serumcholesterinspiegel herab und sind in dieser Hinsicht ebenso wirksam wie das bekannte 3-MethoxyÖstra-1,3»5(10)-trien-17-on. Sie haben jedoch nicht die nachteilige Östrogene Wirkung dieser Verbindung und weisen daher bei der Behandlung eines überhöhten Serumcholesterinspiegels sowie bei der Prophylaxe von .Goronarerkrankungen gegenüber dem bekannten Östron-
/ 1 706
methyläther wesentliche Vorteile auf. Besonders v/irksam unter den Verfahrensprodukten ist das 3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(iO)-trien-17-ol.
Die Laktone gemäß der Erfindung sind den entsprechenden Hydroxysäuren und Salzen äcmivalent und stehen in Lösung mit ihnen im Gleichgewicht.
COM
(.CH2)n-OH
Die erfindun£;sgemäße Reduktion der Aldehydosäuren oder ihrer Salze mit einem den l'ormylrest in einen Carbinolrest überführenden Reduktionsmittel erfolgt unter den hierfür üblichen Bedingungen. Besonders brauchbare metallische Reduktionsmittel sind solche des lyps (Alkalimetall) YZ^H, wobei Y Bor oder „Aluminium und Z Wasserstoff oder einen Alkoxyrest bedeutet, z.B. Hatriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumtri-(tert.butoxy)-aluminiumhydrid. Andere geeignete metallische Reduktionsmittel sind Alkalimetalle und Alkohole, z.B. Magnesium und Alkohole, metallische Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel, und die Edelmetalle .
Ist im verwendeten Ausgangsstoff m = 1, so tritt während der Reduktion spontan Laktonbildung ein, so daß D-Hoinolaktone erhalten werden. Dagegen liefert die Reduktion einer Verbindung, in der m = O ist, eine Hydroxysäure, in der η a 1 ist. Die Cyclisierung dieser Hydroxysäure wird durch Erwärmen, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Mittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel,
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-z.B. Benzol, bewirkt. Wird die Reduktion in einem wässrigen Medium durchgeführt, so stehen die erhaltenen Laktone im G-Ieichgewicht mit den entsprechenden Hydroxysäuren. Enthält das wässrige Medium die lösliche Base MOH, was bei Natriumborhydrid-Reduktionen der Pail sein kann, so befinden sich die Alkalisalze der Hydroxysäuren mit im Gleichgewicht.
Die 3-Hydroxylaktone und die entsprechenden Hydroxysäuren erhält man aus den entsprechenden 3-Alkoxy- und 3-Acyloxy-Verbindungen, vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse, z.B. mit Kaliumhydroxyd in einem alkoholischen Medium, wie wässrigem Methanol, oder unter sauren Bedingungen, z.B. durch Umsetzung der 3-Alkoxy- oder 3-Acyloxylaktone mit Jodwasserstoff.
Die 3-Hydroxylaktone können nach bekannten Methoden in die entsprechenden 3-Alkyläther umgewandelt werden, z.B. mit Dimethylsulfat in den Methyläther.
Die 3-Acyloxyverblndungen erhält man durch Veresterung der 3-Hydroxy-Verbindungen, vorzugsweise durch Umsetzung mit einem "geeigneten Acylierungsmittel, wie einem Alkancarbonsäureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Pyridin.
Die Spaltung der Laktone mit Alkali und nachfolgendem sorgfältigen Ansäuern führt zu den entsprechenden Hydroxysäuren.
Durch Umsetzung der Laktone mit einer metallorganischen Alkyl-Verbindung erhält man laktole der oben angegebenen Formel III, in der RH ein Alkylrest ist. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten bei der Umsetzung mit einem Alkyl-Grignard-Reagenz, die zu folgenden Verbindungen führt
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OH
III
IHa
wobei die Verbindungen III und HIa in lösung miteinander im Gleichgewicht stehen, wird die als Zwischenprodukt anfallende Dialkylverbinäung IV, in der die Alkylgruppen identisch sind, zum entsprechenden Hydroxyacetat acetyliert, Die .Dehydratisierung des Hydroxyacetats zum Acetoxyolefin mit anschließender Ozonolyse und selektiver Hydrolyse des gebildeten Acetoxyketons ergibt ein 2-Alkylcarbonyl-i-CcXbinol-phenanthren der allgemeinen Formel IHa, das mit dem gewünschten Laktol III im Gleichgewicht steht.
Die Umsetzung der Laktone I mit einem metallorganischen Alkenyl-Reagenz führt zu den entsprechenden 17a-Alkenyl-17-olen, die umsetzung mit Alkinyl-Reagenzien zu 17a— Alkinyl-17-olen. Diese können durch katalytische Reduktion in 17-Alkyl-17-ole übergeführt werden, in denen die Alkylgruppe mehr als ein Kohlenstoffatom enthält.
Die laktole der Formel III, in der R1 und R" Wasserstoff bedeuten, er_jiält man leicht durch Reduktion der entspre-
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chenden Lcktone ."nit einem metallischen Reduktionsmittel. besonders ip'-ucbt-'-r hierfür sind Misobutyl-Aluminiumhydrid, Diboran und Vtrbinoun en der jformel (Alkalimetε 11) YH/, in der Y bor oder Aluminium ist, z.B. Lithium-Aluiiiiniumh./drid unä ^rtriumborhydrid. ide Umsetzung v.'ird vorzugsweise bei tiefen i'e peraturen unter Verwendung geringer nengen Reduktionsmittel durchgeführt, jedoch können unter entsprechenden i4eäini.un&eii such höhere Temperatur en angewendet werden.
jjie 17-iiydroxy verbindungen können anschließend ver.äthert werden, z.B. durch Lmsetaung mit einem Alka.no! in Gegenwart eines sauren Katalysators. Ihre Umsetzung mit einem geeigneten ikCylien-iiäSicittel, z.B. einem Alkene, rbonsäureanhydrid oder -halogenid in ü-egenv/art eines geeigneten
alkalischen katalysator ε, v;ie Pyridin oder Triäthylamin, führt i:u den entsureciienden Ac/laten.
Die Ausgangsstoffe für das erfinäungsgemäße Verfahren,
in denen m = 1 ist, erhält man durch Spaltung von 17-Enolestern der allgemeinen Eormel
O-Alkanoyl
zweckmäßig durch Behandlung mit einem ozonhaltigen Sauerstoffstrom.
In analoger Weise können die Ausgangsstoffe, in denen m = ist, durch Ozonolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
erhalten werden.
In den folgenden Beispielen sind, wenn nichts anderes vermerkt ist, die Temperatui
Gewichtsteilen angegeben.
merkt ist, die Temperaturen in ° C und die Substanzen in
Beispiel 1
a) 3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(10)-trien-17-on
Zu einer Lösung von 1 Seil Hatriumborhydrid in 50 Teilen Äthanol werden langsam unter Rühren 1,05 Teile trans-2-Carboxy-1-formyl-2-methyl-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Nachlassen der anfänglichen Reaktion mit Wasser verdünnt und die erhaltene Lösung etwa 45 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zugabe verdünnter Salzsäure angesäuert und schließlich mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene kristalline Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält trana-2-Carboxy-1-hydroxymethyl-2-methyl-1,2,3,4,4a, 9,10,1Oa-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther, der bei etwa 159-164° unter Gasentwicklung schmilzt. Die weitere Reinigung durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan führt zu einem Material, das bei etwa 168-170° unter Gaeentwick-
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lung schmilzt. [lojp = 65,5 (Chloroform); Infrarot-Absorptionsmaxima. bei etwa 3,0-4,0; 3,4, 5,96, 6,2, 6,59 und 9,3 >l.
Ein Gemisch aus 1 Teil trans-2-0arboxr-1-hydroxymethyl-2-me thyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther, 0,01 Teilen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 264 Teilen Benzol wird destilliert, bis ungefähr 88 Teile Benzol übergegangen sind. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Kaumtemperatur gekühlt, mit verdünntem wässrigen rifatriumbic-arbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei man Kristalle von 3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(10)-trien-17-on erhält, die bei etwa 168-170° schmelzen. Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 3,4, 5,62, 6,2, 9,26 und 10,12 μ.
b) 3-Hydroxy-16-oxaöstra-1,3<5(10)-trien-17-on
Ein Gemisch aus 1,5 Teilen 3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(10)-trien-17-on, 7 Teilen Kaliumhydroxyd und 40 Volumteilen 95 tigern Äthanol wird in einem geschlossenen Gefäß etwa 25 Stunden auf etwa 200° erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe verdünnter Salzsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird mit Wasser auf etwa 800 Volumteile verdünnt und das organische Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die Abkühlung des erhaltenen Gemisches auf etwa 5° führt zum Auskristallisieren des Produktes, das abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Das erhaltene rohe 3-Hydroxy-16-oxaöstra-1,3,5(10)-trien-17-on schmilzt bei etwa 265-275°. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man eine reine Probe, die bei etwa- 289-290° schmilzt. L0Qd = 59,5° (Pyridln)j Infrarot-Absortptionsmaxima bei etwa 2,95, 3,40, 5,72, 6,21, 6,23, 8,18, 9,15, 10,24 und 11,42 jx (Kaliumbromid) .
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- ίο -
Etwa 6,5 Teile Essigsäureanhydrid v/erden tropfenweise unter Rühren au 21 Volumteilen konzentrierter Jodwasserstoffsäure gegeben, die 55-58 ~jo Jodwasserstoff enthält. au der erhaltenen, unter Rückfluü erhixzten Lösung werden ourch einen Trichter 3 !'eile 3-Kethoxy-16-oxaöstra-1,3,5(1O)-trien-17-on gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weiter unter Rückfluß erhitzt, 4 bis 5 Hinuten heftig gerührt und schnell abgekühlt. Dann wird es in 200 Teile Eis und V/asser gegossen. Her erhaltene Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei etwa 80° getrocknet. Das erhaltene rohe 3~Hydroxv-16-oxaöstra-1,3,5(1G)-trien-17-on schmilzt bei etwa 282-289°. Me Reinigung durch Umkristallisieren aus Aceton ergibt eine reine Probe, die bei etwa 289-290° schmilzt; [J33= 59,5° (Pyricin); Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 2,95, 3,40, 5,72, 6,21, 6,23, σ, 18, 9,15, 10,24 und 11,42 ji (Kaliumbromid).
Die dem Lakton entsprechende Kydroxysäure erhält man dadurch, daß man zu einer Lösung von 1,5 Teilen 3-Kydroxy-1&-oxe.östra-1,3,5(10)-trien-17-on in 1ü Teilen Pyridin und 250 Volumteilen 4 tigern wässrigen Hatriumhydroxyd bei 5-10° verdünnte Salzsäure gibt, bis das G-eiaisch sauer ist. Der gebildete Niederschlag wird schnell abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene _trans-2-Carboxy-1-hydroxymethyl-2-methyl-1,2,3f4,4a, 9,lOjiOa-octahydrophenanthren-V-ol schmilzt bei etwa 287-289° unter Gasentwicklung. Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 2,99; 3,07; 3,39; 5,67; 6,31; 7,80; 7,98; 9,81; 10,89 und 12,67 Ji (Kaliumbromid).
c) 3-i.cetoxy-16-oxaöstra-1,3,5(1G)-trien-17-on
Eine Lösung aus 1,15 Teilen 3-Hydroxy-16-oxaöstra-1,3,5(1O)-trien-17-on, etwa 7,9 Teilen Pyridin und etwa 4,3 Teilen Essigsäureanhydrid wird etwa 1 3/4 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und dann etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen
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gelassen. Die erhaltene Lösung wird mit v/asser sorgfältig auf etwa 125 Volumteile verdünnt, der gebildete Niederschlag 8"bfiltriert und getrocknet. Des crheltene 3-Acetoxy-16-oxaöstra-1,3,5(1ö)-trien-17-on schmilzt bei etwa 171-173°. Uie üinkristallisation des rohen Produktes aus Methanol ergibt eine reine Probe, die bei etwa 172-174° schmilzt} Ι»α-Ιτ> - 6Of 5° (Chloroform) j Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 5i4y; 5,60; 5,64 und 6,21 jx in Chloroform.
trans-2-Carboxy-1-hydroxymethvl-2-methyl-i,2,3,4,4a,9,10, lOa-octahydrophenanthren^-oi-^-methyläther
^5 Volumteile 20 ..-iges wässriges IJatriumhydroxyd v/erden unter Stickstoff einer Aufschlämmung von 4 Teilen 3-Hydroxy-16-oxaöstra-1,3,5(10)-trien-17-on in etwa 40 Teilen Methanol ^ugesetüt und leicht erwärmt. Zu aein erhaltenen Gemisch v;irä in Anteilen nach 0,1, 2, 5, 30 und 60 Minuten jeweils 1 Volumteil Dimethylsulfat gegeben. Die erhaltene Lösung wird gekühlt, mit 60 Teilen Eiswasser verdünnt und mit wässriger Essigsäure angesäuert. Die rohe Hj'droxysaure wird abfiltriert und mit wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man trans-2-Carboxr-1-hvdroxymethyl-2-methvl-1,2,3»4»4a,9,1O,1Oa-octahydrophenenthren-7~ol-7-methyläther mit einem Schmelzpunkt von etwa 168-170° (unter G-as entwicklung); i.ixjD = 6;>,5° (Chloroform); Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 3,0-4,0; 3»4» 5»96; 6,2; 8,59 und 9,3 Ji in Chloroformlösung.
ä) 3-Hethoxy-16-oxaöstra-1,3,5(10)-trien-17-ol
Zu einer Lösung von 2 Teilen 3-Methoxy-16-oxaÖstra-1,3,5 (1O)-trien-17-on in 87 Teilen trockenem Toluol werden bei -70° C 5,25 Volumteile einer 25 #igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben. Das Gemisch wird bei der genannten Temperatur etwa 1 Stunde gerührt, darauf sorgfältig unter Rühren in ein Gemisch aus 100 Teilen Wasser und 200 Teilen Eis gegossen, das 42 Teile Essigsäure
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BAD
enthält. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigen Hatriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird in Benzol gelöst und die Benzollösung über eine Kieselsäure-gel -Säule chromatographiert. Die Elution der Säule mit 10 tigern üthylacetat in Benzol ergibt 3-Methoxy-16-oxoöstra-1,3,5(1O)-trien-17-ol, das bei etwa 137 schmilzt. Infrarot-Äbsorptionsmaxima bei etwa 2,96; 3,04; 3f4; 6,22; 7,59; 9,13 und 11,29 .μ (Kaliumbromid).
Der durch Verätherung dieser Verbindung erhaltene 16-Oxaöstra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol-3,17-dimethyläther schmilzt bei 109-110°; IaJ^ = -38° (Chloroform). Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 3,41» 6,22; 8,08; 9,12; 9,67; 10,02; 10,25 und 10,66>u (Kaliumbromid).
trans-1-Hydroxymethyl-2-methyl-2-methylcarbonyl-1,2,3, 4,4a,9,10 f 10a-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther
Zu einer lösung, von 2 Teilen 3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3-5(10)-trien-17-on in 20 Teilen Anisol werden unter Rühren 5 Volumteile einer 3-molaren lösung von Hethylmagnesiumbromid in Dibutyläther gegeben. Dann wird noch etwa 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch nacheinander mit 8 Teilen Methanol und 1000 Teilen Wasser versetzt. Das entstandene wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Beim Verreiben des Rückstands mit einem Gemisch aus Äther und Hexan erhält man trane-1-Hydroxymethyl-2-(1-hvdroxv-1-methyl)-äthyl-2-me thyl-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther, der bei etwa 160-164° schmilzt. Die Umkristaliisation des Rohproduktes aus Äther ergibt
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-das reine Produkt vom Schmelzpunkt etwa 171 -173°J [α]τ)=-9Ο (Chloroform); Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 2,99$ 3,42; 6,23; 7,62; 8,32 und 9,65 Ji.
Ein Gemisch aus 2,5 Teilen des trans-i-Hydroxymethyl-2-(1-hydroxy-1-methyl)-äthyl-2-methyl-1,2,3,4,4a,9,10,1Oaoctahydrophenanthren-7-ol~7-methyläthers, 5 Teilen Essigsäureanhydrid und 10 Teilen Pyridin wird bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden stehen gelassen und darauf mit etwa 200 Teilen rfasser verdünnt. Das erhaltene wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigtem, wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen. Anschließend wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückgebliebene ölige Hydroxyacetat zeigt Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 5,78; 6,21; 7,31 und 8,29->i.
2u einer Lösung des rohen Hydroxyacetats in 15 Teilen Pyridin wird bei -15 eine Lösung von 2 Teilen Thionylchlorid in 10 Teilen Pyridin gegeben, iiach etwa 25 Hinuten wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und dann sorgfältig mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand aus dem Acetoxyolefin zeigt InfraiOt-Absorptionsmaxima bei etwa 5,8j 6,12 und 6,22 u.
In eine Lösung von 2,2 Teilen des Acetoxyolefins in 94 Teilen Hethylenchlorid wird so lange bei -60° ein 6 # Ozon enthaltender Sauerstoffstrom eingeleitet, bis ein Moläquivalent Ozon absorbiert ist. Diesem Gemisch werden dann 2 Teile Zink und 8 Teile Essigsäure zugesetzt. Anschlie-
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ßend wird noch etwa 15 Minuten unter xiückfluJs erhitzt. Las Gemisch wird darauf gekühlt, dann mit Chloroform verdünnt und filtriert. Das i'iltrat v/irc. lait V/asser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck sur i'rockne eingeengt. Das erhaltene Acetoxvketon zeigt Infrarot-Absorptioiismaxima bei etv/a 5,78; 5,90; 0,21 und 8,61 ji.
Zu einer Lösung von 2,2 Teilen des Acetoxyketans in 50 Volumteilen einer Lösung aus 1 Teil V/asser und 4 Teilen Methanol werden 3 Teile liatriumhjdroxyd gegeben. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff etv/a 5 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Methanol unter vermindertem Drue*;, entfernt, der hackstand mit «lesser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der amorphe feste .Rückstand vird in Benzol gelöst. Die jJenzol-Lösung v/ird über eine I;iesel3uiregel-Säule ehromatographiert, Die .dilution der Säule mit 10 tigern .athylaoetat in Benzol ergibt trans-1-Hydroxymeth; l-2-methyl-2-methylcarbonyl-1,2,314 j 4a,9»10,10a-octahydrophenanthren-T-ol-Y-methyläther, der bei etv/a 127-128° schmilzt| LMj, = 45° (in Chloroform); Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 2.,b\ 3,4» 5,92j 6,19} 7,96; 9,24 und 11,5 Ji; magnetische Kernresonanzmaxima bei etwa 53,73» 85; 134 und 237 Schwingungen pro Sekunde.
e) 17ß"Meth,yl-16-oxaöstra-1t3,5(iO)~trlen-5,17a-diol-3»17-dlmethyläther
Zu einer Lösung von 2 Teilen trana-i-Hydroxymethyl-2-methyl-2-methylcarbonyl-1,2,3,4»4a,9,10,1Oa-octahydrophenanthren-7-ol-7~methyläther in 40 Teilen Methanol werden 0,05 Teile p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert,
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worauf man 17i3-iiethyl-i6-oxaöstra-1 , 3,5(iO)-trien-3,17c*·- · uiol-;>,17-dimethyläther erhält, der bei etwa 168-171° schmilzt. £xj^ - -28° (Chloroform); Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 3,38; 6,U; 8,04; 6,b2; 9,17; 9,49 und 10,25ju (kaliumbromid).
trans-1 -Acetoxymeth;/l-2-f ormyl-2-meth;.-l-1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octah;rarophenanthren-7-ol-7-methyläther
Eine Lösung von einem Teil 16-0xaöstra-1,3,5(1o)-trien-3,17a-diol-3-methyläther in 9,0 Teilen P\ridin und etwa 3,3 Teilen Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad etwa 2 Stunden erwärmt, dann gekühlt und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird darauf in einem Eisbad gekühlt und sehr sorgfältig mit mehreren Teilen l/asser verdünnt, worauf ein halbkristallines Gemisch ausfällt. Das gesamte Reaktionsgemisch wird in Benzol und V/asser verteilt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser, 1 >öiger Essigsäure, V/asser und verdünntem wässrigen Eatriumbicarbonat gewaschen. Dann v/ird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dos Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Durch Verreiben des Rückstands mit Äther und Hexankohlenwasserstoffen erhält man Kristalle aus trams-i-Acetoxymethyl-2-formyl-2-methyl-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther, die bei etwa 114-116 schmelzen. Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 3,64; 5,73; 5,80; 6,18; 6,33 und 8,08 u (Kaliumbromid); [ajjj = 77,5° (Chloroform).
Beispiel 2
trans-1-Hydroxymethyl-2-methyl-2-vinylcarbonyl-1,2,3,4,4a, 9,10,1Qa-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther
Zu einer lösung von 6,2 Teilen des nach Beispiel 1a) erhältlichen 3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(10)-trien-17-ons in 222 Teilen Tetrahydrofuran werden 20 Volumteile einer 2,78 molaren Lösung von Viny!magnesiumchlorid in Tetrahydro-
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furan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird durch Zugabe von 10 tigern wässrigen Ammoniumchlorid angesäuert, • der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, auf dem Filter mit wässrigem Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und die organische lösung über eine Kieselsäuregel-Säule chromatographiert. Die Elution der Säule mit 15 #igem Äthylacetat in Benzol ergibt träne-1-Hydroxymethyl-2-methyl-2-vinylcarbonyl-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther, der Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 5,92j 6,19 und 6,33 Ji zeigt.
Beispiel 3
trans-2-( 3-n-Butenyl) -carbonyl-1-h.ydroxyme thyl-2-me thyl-
9«10.1 Oa-oc tahydrophenanthren-7"Ol"7"inethyläther
Zu einer Lösung von 3 Teilen des nach Beispiel 1a) erhaltenen 3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(1O)-trien-17-ons in 45 Teilen Tetrahydrofuran werden unter Rühren 50 Volumteile einer 3-molaren Lösung von Viny!magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Dann wird noch etwa 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend dae Reaktionsgemisch langsam unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 100 Teilen Wasser und 600 Teilen Eis gegossen. Das wässrige Gemisch wird durch Zugabe von Essigsäure angesäuert und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert und getrocknet. Ee wird in Benzol gelöst und die organische Lösung über eine Kieselsäuregel-Säule chromatographiert. Die Elution der Säule mit 5 #igem Äthylacetat in Benzol ergibt trans-2-(3-n-Butenyl)-carbonyl-1-hydroxymethyl-2-methyl-1,2,3,4, 4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-7-ol-7-methylätherf dtr bei etwa 117° schmilzt. [a]D m 113° (Chloroform)| Infrarot-Äbsorptionemaxima bei etwa 2,96| 3,4| 6,06) 6,23| 8,62| 9,18 und 10,31 Λ (Kaliumbromid).
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Der aus ihm erhältliche 17-(3-Butenyl)-16-oxaöstra-1,3,5 (10)-trien-3,17a-diol-3,17-dimethyläther schmilzt bei etwa 105-107°. Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 3,38; 6,08; 6,21 j 7,6$ 8,08; 8,6; 9,4 und 10,1 ji (Kaliumbromid); [JxJ D = -15° (in Chloroform).
Zu einer lösung von drei Teilen trans-2-(3-üutenyl)-carbonyl-1-hydroxymethyl-2-methyl-1,2,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther in 360 Teilen Äthylacetat wird ein Teil eines 5 ^igen Palladium-kohlekatalysators gegeben und das Reaktionsgemisch in einer V/asserstoffatmosphäre unter einem Druck von 1 Atmosphäre gerührt bis ein Moläquivalent Viasserstoff absorbiert wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan ergibt 17ß-n-i3utyl-3-methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(10)-trien-17oc-ol, das bei etwa 107-108° schmilzt; Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 2,97? 3,39; 6,22; 6,33 und 10,2 jx (Kaliumbromid); [qjp = 40° (Chloroform).
Durch Verätherung dieser Verbindung erhält man den 3,17-Dimethyläther vom Schmelzpunkt 129-130° ; [a]D = -14,5° (Chloroform).
Beispiel 4
trans-2-Ä'thinylcarbonyl-1-hydroxyme thyl-2-me thyl-1,2y 3, 4 > 4a,9110»1Qa-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther
Zu einer Lösung von 20 Teilen einer Komplexverbindung aus 30 $> Lithiumacetylid und 70 i» Äthylendiamin" in 133 Teilen Tetrahydrofuran wird bei etwa 5° unter Stickstoff eine Lösung von 3 Teilen 3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(1O)-trien-17-on in 50 Teilen Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, darauf sorgfältig unter kräftigem Rühren in ein G-emisch aus 100 Teilen Wasser und 600 Teilen Eis gegossen. Das
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wässrige Gemisch wird mit Essigsäure angesäuert und darauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der rohe Rückstand in Benzol gelöst und die 'Benzollösung über eine Kieselsäuregel-Säule chromatographiert. Die Elution der Säule mit 3 ^igem Äthylacetat in Benzol ergibt Kristalle des trans-2-Äthlnylcarbonylr 1-hydroxymethyl-2-methyl-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-octahydrophenanthren-7-ol-7-methyläthers, der bei etwa 208-212° schmilzt. Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 2,90; 3,03; 3,4} 5,92} 6,21} 7,56; 8,67} 9,09; 9,1 und 11,88 μ (Kaliumbromid).
Beispiel 5
a) 3-Hethoxy-17-oxa-D-homoöstra-1?3,5(10)-trlen-17a-on
Zu einer Lösung von 1 Teil Natriumborhydrid in 50 Teilen Äthanol werden in Anteilen unter Rühren 1,1 Teile trans-2-Carboxy — 1-formylmethyl-2-meth;/l-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahydrophenanthren-7-ol-7-methyläther gegeben. V/enn die anfängliche Reaktion nachgelassen hat, wird mit V/asser verdünnt. Dann wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird weiter mit Wasser verdünnt, worauf rohes Produkt ausfällt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3-Methoxy-17-oxa-D-homoöstra-1,3,5(10)-trien-17a-on, das bei etwa 168-169° schmilzt. (a3D = .86,5° (Chloroform)} Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 3,39} 5,80; 6,22; 7,80; 8,65| 8,89; 9,03} 9,38 und 9,57 Ji.
b) 3-H.vdroxy-17-oxa-D-homoÖstra-1,315(10)-trien-17a-on
Durch Erhitzen von 3-Methoxy-17-oxa-D-homoöstra-1,3,5(1O)-trien-17a-on mit einer äthanolischen Kaliumhydroxydlösung in einem geschlossenen Gefäß erhielt man 3-Hydroxy-17-oxa-
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D-homoöstra-1,3,5(10)-trien-17a-on, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei etwa 284-285° schmilztj [a]D = (Pyridin)} Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 3,01| 3}395 5,88$ 6,21 j 7,92; 8,60} 9,40 und 11,45 Ji (Kaliumbromid).
3-Methoxy-17-oxa-D-homöBtra-1,3.5(10)-trien-17a-ol
Durch Reduktion von 2,1 Teilen 3-Methoxy-17-oxa-D-homoöstra-1,3,5(10)-trien-17a-on nach dem Verfahren des Beispiels 1d) erhält man 3-Methoxy-17-oxa-D-homoöstra-1,3,5(1O)-trien-17a-ol vom Schmelzpunkt 132-133°. Die durch Umkristall!sation aus Äther-Hexan erhaltene reine Substanz schmilzt bei etwa 144-145°. Infrarot-Absorptionsmaxima bei etwa 6,21} 7,58} 8,08j 8,60g 9,2 und 9,57Ji (Kaliumbromid).
Der nach dem Verfahren des Beispiels 1d) aus 3-Methoxy-17-oxa-D-homoöstra-1,3,5(10)-trien-17a-on erhältliche trans-1 -Hydroxyäthyl-2-methyl-2-me thylcarbonyl-1,2,3,4,4a,9,10, lOa-octahydrophenanthren^-ol^-methyläther kann nach dem Verfahren des Beispiele 1e) in (1Ta)B-Methyl-17-oxa-D-homoöstra-1,3,5(10)-trien-3,(17a)»t-dimethyläther vom Schmelzpunkt 118-120° umgewandelt werdenf L0Ot) = -14,5° (in Chloroform) .
Bei Verwendung der moläquivalenten Menge 3-Methoxy-17-oxa-D-homoöstra-1,3,5(1O)-trien-17a-ol in diesem Verfahren erhält man einen rohen Rückstand, der in Benzol gelöst und in einem Verhältnis von etwa "430 leilen Aluminiumoxyd je 3,7 Teile Steroid an eine basische Aluminiumoxydsäule adsorbiert wird. Die EIution der Säule mit Hexan-Kohlenwasserstoffen, vorwiegend η-Hexan vom Siedebereich etwa 60-68°, ergibt 17-Oxa-D-homoöstra-1,3,5(1O)-trien-3Ü7a)adiol-3,(17a)-dimethyläther, der bei etwa 92-93° schmilzt; C0Od a -10,5° (Chloroform). Weiteres Auswaschen der Säule mit Hexankohlenwaaeerstoffen ergibt 17-Oxa-D-homoöstra-1,3,5(10)-trien-3,(17a)fi-diol-3,(1*a)-dimethyläther, der
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bei etwa 175-176° schmilzt und in Chloroform eine optische Drehung von + 108,5° zeigt.
Die Verwendung von 3-Methoxy-17-oxa-I)-homoöstra-1,3,5(1O)-trien-17a-ol als Lactol oder in seiner offenkettigen tauto· nieren Form im Verfahren des Beispiels 1e) ergibt 3-Methoxy-17-oxa-D-homoöstra-1,3,5(10)-trien-17a-ol-17a-acetat, das
bei etwa 128-130° schmilzt; magnetische Kernresonanzmaxima bei etwa 62, 65, 127, 128,5, 22,7, 318 und 339 Schwingungen pro Sekunde.
SAD ORIGINAL
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    in denen R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Acylrestj M Wasserstoff, die NH.-Gruppe oder ein Alkalimetallkationj η = 1 oder 2} R1 Wasserstoff, einen Alkyl- oder Acylrest und R" Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeuten.
  2. 2. 3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3,5(1O)-trien-17-ol.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der SteroidverMndungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich "bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen !Foriiü.
    Neue
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    (Art.7 |1 Abs.2 Nr. 1 »3 des
    C - OM
    (CH2)m - CHO
    in der R1 ein Alkyl- oder Acvlrest und m = 0 oder 1 1st, mit einem den Pormylrest in einen Carbinolreet überführenden Reduktionsmittel behandelt und, falls m = 0, die erhaltene Hydroxysäure cyclysiert,
    b) gegebenenfalls anschließend die Alkyl- bzw. Acylgruppe in 3-Steilung abspaltet,
    c) gegebenenfalls die 3-ständige Hydroxygruppe veräthert bzw. verestert,
    d) gegebenenfalls das erhaltene Lakton mit einem ein Lakton in ein Laktol überführenden metallischen Reduktionsmittel oder einer entsprechenden metallorganischen Verbindung behandelt und das bei der Umsetzung mit einer Alkylgrignardverbindung erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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    ÜH
    (CH2)n-0H
    in der die Alkylgruppen identisch sind, zum entsprechenden Hydroxyacetat umsetzt, dieses dehydratisiert, das erhaltene Acetoxyolefin mit Ozon "behandelt und das erhaltene Acetoxyketon selektiv hydrolysiert,
    e) gegebenenfalls die in 17-Steilung eingeführte Alkenyl- oder Alkinylgruppe katalytisch zu einer Alkylgruppe reduziert und gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 17-Stellung veräthert bzw. verestert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3 (d), dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-16-oxaöstra-1,3f5(10)-trien-17-on mit Diisobutylaluminiumhydrid behandelt.
    Für
    Gr. D. Searle & Co. Chicago, 111., V.St.A.
    Rechtsanwalt
    909841/1706
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