Verfahren zur Herstellung von 5a-Androstan- 2a,3-episuJfiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel
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worin R einen Alkylrest mit weniger als 7- Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyran-2-yl-rest oder den Rest
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bedeutet, wobei X eine Cycloalkyl-alkylgruppe mit weniger als 7 C-Atomen im acyclischen Rest, einen Phenyl-, Cinnamyl-, Trifinormethyl-, 4-tert. -Butyl-phenoxymethyl-, 2,4-Dinitro-phenoxymethyl- oder einen Adamantylrest bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zeichnet sich dadurch aus, dass man eine Verbindung der Formel 25
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in der R' Wasserstoff oder das gleiche wie R und einer der Substituenten Y oder Z als abspaltbare Gruppe einen B-Hydroxy-, p-Acyloxy-oder eine p-Sulfonyloxygruppe oder ein p-Halogenatom und der andere Substituent von beiden eine oc-Konfiguration aufweisende Gruppe -SR" bedeuten, wobei R" ein Kohlenstoff enthaltender elektro nenanziehender Rest ist, der unter Einwirkung einer
Base ein Episulfid bildet, in Gegenwart eines alkali schen Mittels cyclisiert und, falls R' Wasserstoff ist, das so erhaltene l7a-Hydroxy-2,3-episuffid veräthert oder verestert.
Die Alkylreste der Verbindungen der Formel I kön nen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und deren verzweigtkettige Isomeren sein. Beispiele der oben genannten Cycloalkyl-alkylreste sind Cyclopentyl- bzw.
Cyclohexyl-methyl- bzw. äthyl-, propyl-, butyl- und pentamethylreste, sowie die entsprechenden verzweigtkettigen Isomeren.
Ausgangsstoffe der Formel II, in denen Y oder Z den z-Triocyanatorest bedeutet, sind besonders geeignet. Andere geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind solche, worin Y bzw. Z Alkanoylthioreste, z.B. Acetylthio- und Propionylthioreste; Aroylthio-, z.B. Benzoylthioreste: Alkoxythiocarbonylthio-, z. B. Äthoxythiocarbonylthioreste: Aryloxythiocarbonylthio-, z.B. Phenoxythiocarbo nylthioreste, l-Imino-l-alkylthio-, z.B. l-Imino-l-äthyl- thioreste: Arylformimidoylthio-, z. B. Phenylformimidoyl thioreste: Amidinothio-; und N-substituierte Amidinothio-, z.B. N-Phenylamidinothio- und ähnliche Reste bedeutet, in denen die Gruppe, die an das Schwefelatom gehunden ist, einen Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Iminomethylenrest darstellt.
Ebenfalls geeignet sind gewisse phenylsubstituierte Thioreste, in denen die Phenylsubstituenten stark elektronenentziehend sind, z.B. 2,4-Dini- trophenylthio.
Die durch Y und Z dargestellten Acyloxyreste sind z.B. Alkanoyloxyreste, in denen die Alkanoylgruppe we niger als 8 Kohlenstoffatome enthält, u. Benzoyloxy. Die Sulfonyloxyreste sind z.B. Alkylsulfonyloxyreste, in denen die Alkylgruppe weniger als 8 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Nlethylsulfonyloxyreste; und Benzolsulfonyloxyreste und ausserdem substituierte Benzolsulfonyloxydeste. z.B. p-Toluolsulfonyloxyreste. Die in der vorstehenden Formel genannten Halogenatome sind in der Regel Chlor- oder Bromatome.
Die Cyclisiemng der Ausgangsprodukte der Formel II zu den Epithioverbindungen wird, wie gesagt, durch ein alkalisches Mittel, zweckmässig durch ein anorganisches alkalisches Mittel bewirkt, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel.
Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, wie z.B. Methanol, Äthanol und 2-Propanol; Wasser; Ringäther, wie z.B. Tetrahydrofuran; und Dimethylsulfoxide. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei oder nahe Raumtemperatur durchgeführt, obgleich auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden können, um die Umsetzung entsprechend zu beschleunigen oder zu verzögern.
Die 2-ss-Hydroxy-3α-(thiosubstituierten)Ausgangsstof- fe der Formel II können aus der entsprechenden 25,3p- -Epoxy-verbindung durch Umsetzung mit dem entsprechenden Thiol oder dessen Alkalimetallsalz z.B. einer ätherischen Lösung von Thiocyansäure erhalten werden.
Die 3u-Hydroxy-20:-(thiosubstituierten)Ausgangsstoffe der Formel II können durch Umsetzung des entsprechenden Thiols oder dessen Alkalimetallsalz mit einer entsprechenden 2.-Brom-3-oxo-verhind ung hergestellt werden, wonach anschliessend eine Reduktion geeigneterweise mit Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid des erhaltenen 3-Oxo-2α-(thiosubstituierten)Steroids vorgenommen wird.
Die Ausgangsstoffe in denen entweder Y oder Z ein p- -NQvloxy- oder ,,-Sulfoniyloxyrest ist, können aus der entsprechenden -Hydroxyverbindung der Formel II durch selektive Veresterung hergestellt werden. Geeignete Veresterungsmittel für diesen Zweck sind Alkansäureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid; Alkansäurehalogenide. z.B.
Acetylchlorid; Alkylsulfonsäuren und Arylsulfonsäuren.
Die Ausgangsstoffe, in denen entweder Y oder Z ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, können aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung der Formel II durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder -bromid hergestellt werden.
Wie oben bereits angezeigt wurde, ist das Produkt des Cyclisierunosprozesses, falls R' ein Wasserstoffatom ist, ein 17-Hydroxy-2x,3x-episulfid, das zu den entsprechenden Estern der Formel I, wobei R den Rest
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darstellt, in dem X die obenstehende Bedeutung hat, durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkansäureanhydrid oder -halogenid umgewandelt werden kann.
Z.B. kann 2α,3α-Epithio-5α-androstan-17ss-ol- 1 clopentylpropionat) durch Veresterung von 2a,3z-Epithio- -5x-androstan- 1 7p-ol mit -Cyclopentylpropionylchlorid in Gegenwart von Pyridin erhalten werden. In ähnlicher Weise ergibt die Verätherung von 17-Hydroxy-25c.3-epi- sulfid den entsprechenden Äther der Formel I, worin R einen Alkylrest, der weniger als 7 Kohlenstoffatome besitzt oder einen Tetrahydropyran-2-yl-rest bedeutet.
Das obengenannte 2a,3z-Epithio-50c-androstan-17,3-ol wird z.B. in den entsprechenden 17-Tetrahydropyran-2-yl-äther durch Umsetzung mit Dihydropyran in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure umgewandelt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind Hormonpräparate. was z.B. durch ihre verstärkten und verlängerten anabolischen Eigenschaften bewiesen ist. 2α, 3a-Epithio - 5α-androstan-17ss-ol-17-(ss-cyclopentylpropio- nat) und 2x,3a-Epithio-5a-andrOstan- 17ss-ol-17-p-(tert.- -butyl)-phenoxyacetat sind für diese Zwecke besonders geeignet. Ausserdem besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den besonderen Vorzug, nur geringe androgene, antiöstrogene und antifertile Nebenwirkungen zu haben. Ausserdem sind sie pepsin-hemmende Mittel.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in C und die Mengen der Stoffe in Gewichtsteilen angegeben.
Beispiel I
Ein Gemisch aus einem Teil 3-Thiocyanato-5,-an- drostan-2A,17A-diol u. 12 Teilen Methanol wird erwärmt, um sich aufzulösen, während dieser Zeit wird eine Lösung von 0,5 Teilen Kaliumhydroxyd in 5 Teilen Wasser, das 12 Teile Methanol enthält, zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich 2j,,3'j.-Epithio-5- -androstan-173-ol mit einem Schmelzpunkt von etwa 128 bis 130 C: bildet. Die Umkristallisierung des Stoffes aus Aceton-Hexan ergibt ein reines Produkt mit einem Smp.
von 128 bis 1295 und einer optischen Drehung von +270 in Chloroform.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,6 Teilen 2sc-Thiocyanato-5X- -androstan-3p,17ss-diol in 20 Teilen Methanol wird eine Lösung von 0,6 Teilen Kaliumhydroxyd in 8 Teilen Methanol zugegeben und das entstandene Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Verdünnen mit Wasser und anschliessendem Kühlen auf 0 - 5 kristallisiert das Rohprodukt aus, das durch Filtrieren gesammelt wird, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Durch Umkristallisierung aus Aceton-Hexan bekommt man das reine 2a,3a- -Epithio-5x-androstan-17,B-ol, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 3 Teilen 2a,3sc-Epithio-5a-andro- stan-17ss-ol in 25 Teilen Pyridin werden über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten unter Rühren und Kühlen auf o - 50 1,7 Teile p-Cyclo-pentylpropionylchlorid zugege ben und das entstandene Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur angewärmt und für etwa 112 Stunden stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in eiskaltes Wasser gegossen und der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus wässrigem Aceton erhält man das reine 20;,30X-Epithio-5sc-andro- stan-17ss-ol-17-(ss-cyclopentylpropionat) mit einem Smp.
von etwa 146,5 - 148,50. Diese Verbindung zeigt Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 3,40, 5,78 und 7,99 Lt.
Wenn man bei der oben beschriebenen Verfahrensweise eine äquimolare Menge Cyclohexylbutyrylchlorid verwendet, erhält man 2,3 a-Epithio-5cc-androstan- 17p-ol- - 1 7-(y-cyclohexylbutyrat).
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 3 Teilen 2cc,3r.-Epithio-Scc-andro- stan-17p-ol in 50 Teilen Pyridin werden unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 9 Teilen Cinnamoylchlorid in 50 Teilen Pyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 11/2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen u. an der Luft getrocknet, wobei das Rohprodukt entsteht. Durch Chromatographie des Stoffes über Silicagel und anschliessendes Eluieren mit 2%igem Äthylacetat in Benzol und Umkristallisieren aus Aceton erhält man das reine 2a,3,- -Epithio-Sa-androstan-17p-ol-17-cinnamat mit einem Smp.
von etwa 181 bis 1830, einer optischen Drehung von +930 in Chloroform und Infrarotabsorptionsmaxima in Chloroform bei etwa 3,41, 5,84, 6,09, 7,6 und 8,45 !
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 3 Teilen 2x,3cz,-Epithio-50:-an- drostan-17j3-ol in 50 Teilen Pyridin werden unter Kühlen und Rühren über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten 8 Teile Benzoylchlorid zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten auf Raumtemperatur gehalten und dann vorsichtig in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen.
Durch Extraktion dieses wässrigen Gemisches mit Äther erhält man eine organische Schicht, die nacheinander mit Wasser, 5%igem wässrigem Natriumcarbonat, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen wird und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende gelbe Öl wird durch Chromatographie über Silicagel mit anschliessendem Eluieren mit 2%igem Äthylacetat in Benzol gereinigt. Das entstandene 2α,3α-Epithio-5α-androstan-17ss-ol- 17-benzoat besitzt Infrarotabsorptions-maxima in Chloroform bei etwa 3,40, 5,83. 6,88, 7,80 und 11,10 i.
Wenn man anstelle des oben verwendeten Benzoylchlorids eine äquimolare Menge Adamantoylchlorid verwendet, erhält man 2α,3α-Epithio-5α-androstan-17ss-ol-17- -adamantoat mit Infrarotabsorptionsmaxima in Chloroform von etwa 3,4, 8,25 und 9,5 p..
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 3 Teilen 2sc,3a-Epithio-5cc-an- drostan-17p-ol in 27 Teilen Pyridin werden tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten unter Kühlen und Rühren 12 Teile Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird etwa 134 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit einem Gemisch von 8 Teilen Wasser und 16 Teilen Dioxan verdünnt. Das Gemisch wird weiter verdünnt mit Eiswasser und dann mit Äther extrahiert. Die Äther schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, ver dünner Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat, das Kohle zum Entfärben enthält, getrocknet.
Das zurückbleibende Öl, das nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhalten wird, erhärtet beim Stehenlassen und dieses Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt. Die entstandenen nadelartigen Kristalle von 2s ,3a-Epithio-5,oc-androstan- 17ss-ol-17-tri- fluoracetat haben einen Schmelzpunkt von etwa 106 bis
108,50 und zeigen Infrarot-Absorptionsmaxima in Chlo roform bei etwa 3,40, 5,60, 7,20 und 8,55 .
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 3,75 Teilen 2cc,3a-Epithio-5z-an- drostan-17p-ol in 30 Teilen Pyridin werden bei 0-5 über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten 4 Teile p-(tert.-Butyl)-phenoxyacetylchlorid zugegeben und das entstandene Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten gerührt. Das sich niederschlagende Salz wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der sich bildende gummiartige Niederschlag wird in Äther extrahiert und die Ätherlösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat, das entfärbende Kohle enthält, getrocknet.
Der feste Rückstand, der nach dem Entfernen des Lösungsmittels verlieb, wird durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton gereinigt und ergibt 2,3z-Epithio-5-an- drostan- 17 -ol- 17-p-(tert.-butyl)-phenoxyacetat mit einem Schmelzpunkt von etwa 135 bis 1370 und Infrarotabsorptionsmaxima in Chloroform bei etwa 3,36, 5,68, 5,76, 6,2,
6,57 und 8,42 .
Wenn man das oben verwendete p-(tert.-butyl) -phenoxy-acetylchlorid durch eine äquimolare Menge 2,4 -Dinitrophenoxyacetylchlorid ersetzt, erhält man 2o1,3a- -Epithio-5sc-androstan- 17 - ol- 17-(2,4 - dinftrophenoxyace tat).
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 1,5 Teilen 2sc,3 -Epithio-5tz-an- drostan- 17p-ol in 67 Teilen Methylenchlorid werden 1,66 Teile Dihydropyran und 0,01 Teil p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird für etwa 3 Tage auf Raumtemperatur gehalten, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillieren unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand. Dieser Rohstoff wird durch Chromatographie über eine Silicagelsäule und anschliessendes Eluieren mit 98 ,gOigem Äthylacetat in Benzol gereinigt.
Durch Umkristallisieren dieser aus dem Eluat isolierten Fraktion aus Methanol erhält man 2,3a- -Epithio - 5z - androstan - 17p - ol-17-tetrahydropyran-2-yl- -äther als glasförmige Masse mit Infrarotmaxima in Chloroform bei etwa 3,37, 8,8, 9,3 und 9,7 y.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 3 Teilen 2x-Thiocyanato-5z-an- drostan-3,17ss-diol-17 - - cyclopentylpropionat) in 40 Teilen Methanol wird eine Lösung von 3 Teilen Kaliumhydroxyd in 16 Teilen Methanol zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden bei Raum temperatur stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird 3mal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsul falt, das entfärbende Kohle enthält, getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt aus wässrigem Aceton umkristallisiert und ergibt 2α,3α-Epi- thio-5x-androstan-17,3-ol- 17-(,3-cyclopentylpropionat), das mit dem Produkt des Beispiels 3 identisch ist.
Auf gleiche Weise, wenn man eine äquimolare Menge des entsprechenden 17-Esters oder 17-Äthers des 2x-Thio- cyanato-5Y,-androstan-3p,l7B-diol oder des 3z-Thiocyana- to-5r,-androstan-2P,17P-diUl ersetzt, erhält man folgende Produkte:
Bei Verwendung von 3'Thiocyanato-5oc-androstan- -28,17B-diol-17-benzoat erhält man 2x,3x-Epithio-Sx-an- drostan-17B-ol-17-benzoat.
Bei Verwendung von 2x-Thiocyanato-Sx-androstan- -3ss,17ss-diol-17-cinnamat erhält man 2α,3α-Epithio-5α-an- drostan-17ss-ol-17-cinnamat.
Bei Verwendung von 3x-Thiocyanato-Sx-androstan- -2ss,17ss-diol-17-trifluoracetat erhält man 2cc,3a-Epithio- -5α-androstan-17ss-ol-17-trifluoracetat.
Bei Verwendung von 2x-Thiocyanato-5 -androstan- -3ss,17-diol-17-p-(tert.-butyl)-phenoxyacetat erhält man 2x,3x - Epithio - 5α - androstan - 1 7 - ol - 17- p-(tert.-butyl) -phenoxyacetat.
Bei Verwendung von 2a-Thiocyanato-5x-androstan- -3ss,17ss-diol-17-adamantoat erhält man 2z,3x-Epithio-Sx- -androstan-l 7P-ol-1 7-adamantoate.
Bei Verwendung von 2z-Thiocyanato-5z-androstan- -3ss,17ss-diol-17-tetrahydropyran-2-yl-äther erhält man 2z, 3x- Epithio - 5α-androstan-17ss-ol-17-tetrahydropyran-2-yl- -äther.
Bei Verwendung von 2x-Thiocyanato-5x-androstan- -3ss,17ss-diol-17-methyläther u. 2x-Thiocyanato-5x-andro- stan-3ss,17ss-diol-17-äthyläther erhält man 2x,3a-Epithio- -5α-androstan-17ss-ol-17-methyläther beziehungsweise 20c, 3α-Epithio-5α-androstan-17-ol-17-äthyläther.