DE2123027A1 - Verfahren zur Herstellung von DesA 9beta steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von DesA 9beta steroiden

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DE2123027A1
DE2123027A1 DE19712123027 DE2123027A DE2123027A1 DE 2123027 A1 DE2123027 A1 DE 2123027A1 DE 19712123027 DE19712123027 DE 19712123027 DE 2123027 A DE2123027 A DE 2123027A DE 2123027 A1 DE2123027 A1 DE 2123027A1
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Andor Dr Basel Labler Ludwig Dr Allschwil Meier Werner Dr Bottmingen Muller Peter Dr Scott John William Dr Widmer Erich Dr Ariesheim Fürst, (Schweiz) C07d 1 12
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Dring. Α.γαη der Werth Dr. Franz Lederer
PATENTANWÄLTI
Mez/15.3.71
1Q. Mai 1971
RAN 4104/99-01
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von DesA-9ß-steroiden
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von DesA-9ß-steroiden, insbesondere von solchen der Formel
mit R nieder-Alkyl;
ρ
R Wasserstoff, nieder-—Alkyl, 3-Oxobutyl, ketali-
siertes 3-Oxobutyl, 3-Chlorbut-2-enyl, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl, 2-Carboxyäthyl, 2-Cyanoäthyl oder Isoxazolylmethyl der Formel
109849/1872
-O
GIL
und R identisch und nieder-Alkyl oder einer der beiden Reste V/asserstoff und der andere nieder-Alkyl;
D ein Rest
-CH,
oder
Z Carbonyl oder eine der Gruppen
,CO RO
oder
CH(R9) - CH2R?
109849/18 72
-Jf -
R Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy; R Wasserstoff oder nieder-Alkyl j
7 '
R Wasserstoff oder Hydroxy; R Wasserstoff, Hydroxy oder nieder-Alkyl
q
"und R Hydroxy oder verestertes Hydroxy.
Das erfindungsccmässe Verfahren ist dadurch gekenn-
zeichnet, dass man ein DesA-Δ -steroid,insbesondere ein solchen der Formel
II
3 2
worin R ', R und D die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem organischen Lösungsmittel mit einem Palladiumkatalysator in Gegenwart von Bromwasserstoff hydriert.
Der in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendete Ausdruck "nieder" im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoff resten wie Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl umfasst Gruppen mit bis zu 8 C-Atomen. Beispiele für nieder-Alkylreste sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl,
2-Aethylhexyl. Beispiele für verätherte Hydroxygruppen sind nieder-Alkoxy wie Methoxy, Aetiioxy oder tert .-But oxy, Tetrahydropyranyloxy oder Phenyl-nieder-alkoxy wie Benzyloxy. Beispiele für veresterte Hydroxygruppen sind Acyloxyreste aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, wie Acetyl-, Propionyl-, Stearoyl-
oder Benzoyloxy. Unter einer ketalisierten 3-Oxobutylgruppe sind
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BAD ORIGINAL
Di-nieder-alkylketale wie das Dimethyl- oder Diäthylketal, nieder-Alkylenketale wie das Aethylen- oder 2,3-Butylenketal und Arylenketale wie das o-Phenylenketal der 3-Oxogruppe zu verstehen.
Die erfindungsgernässen Reaktionsprodukte können in Form von Racematen oder optisch aktiven Verbindungen erhalten v;crden, je nachdem ob die Ausgangsverbindungen als Racernate oder optische Antipoden vorliegen.
Als organische Lösungsmittel für die Hydrierung konü.-ien beispielsweise in Frage: aliphatisch^ und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol; halogenierte Kohlenv;asserstof fe wie Di chlorine than oder Chloroform; Alkohole, insbesondere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, Propanol, tert.-Butanol; Aether wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ester wie Aethylacetat. Als besonders geeignete Lösungsmittel sind die Alkohole zu nennen und unter ihnen ist Aethanol besonders bevorzugt.
Das als Katalysator verwendete Palladium ist vorzugsweise auf einem der üblichen Träger aufgebracht. Beispiele solcher Trägermaterialien sind Bariumsulfat, Strontiumsulfa.t, Asbest, Kieselgel, Calciumcarbonat oder Aluminiumoxid. Besonders geeignet ist Bariumsulfat.
Die einzusetzende Menge an Palladium-Katalysator wird im allgemeinen so gewählt, dass das Aequivalentverhältnis von Palladiummetall zu Substrat 5· 10 -20$, vorzugsweise 5$, beträgt.
Das Gewlchtsverhältnis von Palladium zu Trägermaterial liegt im allgemeinen bei 0,1-20??, vorzugsweise bei 5-10$.
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Die erforderliche Menge an Bromwasserstoff ist in relativ weiten Grenzen variabel und substratspezifisch. Sie
beträgt vorzugsweise 3« 10 -<-10 Aequivalente (bezogen auf das zu hydrierende Ausgangsmaterial). Die optimale Menge kann jedoch leicht in Vorversuchen ermittelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird wässrige *l8/£ige Bromwasserstoff lösung eingesetzt.
Die Erfindung betrifft ferner neue DesA-9ß-steroide der
Formel
1-1
worin R nieder-Alkyl;
r21 3_0xobutyl, ketalisiertes 3-0xobutyl,
3-Chlorbut-2-enyl, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl oder 2-Carboxyäthyl;
D einen Rest
oder .
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Z Carbonyl oder eine der Gruppen
co- ch r7
R Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy; R Wasserstoff oder nieder-Alkyl;
7
R Wasserstoff oder Hydroxy;
R Wasserstoff, Hydroxy oder nieder-Alkyl
und R-^ Hydroxy oder verestertes Hydroxy sind.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II ist bekannt (vgl. z.B. die belgischen Patentschriften Nos. 698-390 667.025, 741.826, 742.089 und 742.090)oder kann nach der im folgenden beschriebenen Methode oder in Analogie dazu erfolgen.
Eine auf 10° gekühlte Lösung von 347,4 g 5,5-Aethylendioxy-azelaonitril in 1,5 1 Aceton wurde mit 1 1 wässriger 3N HCl von ebenfalls 10° versetzt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde unter vermindertem Druck bei 40° auf 1,5 1 eingeengt. Extraktion mit Methylenchlorid (1 χ 600 ml, 3 x 300 ml), Waschen der Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 200 ml), Trocknen und Einengen unter vermindertem Druck lieferte 276 g 5-0xoazelaonitril,das nach Destillation eine farblose Flüssigkeit darstellt; Kp. Q Q^ 137-140°.
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Eine Lösung von 276 g rohem 5-Oxoazelaonitril in 500 ml Methanol und 500 ml Wasser wurde unter Rühren zu einer auf 5° gekühlten Lösung von 33 g NaBH. in 300 ml Wasser gegeben, wobei die Temperatur auf 5 -10 gehalten wurde. Das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, unter Kühlung mit wässriger 4N HpSO. bis zu einem pH-Wert von 2-3 versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert (l χ 500 ml, 2 χ 250 ml und 2 χ 125 ml) Der Extrakt wurde mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und lieferte 272 g 5-Hydroxyazelaonitril als farblose Flüssigkeit.
Eine Lösung von 272 g rohem 5-Hydroxyazelaonitril in 1,5 1 Toluol wurde mit 312 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde vom Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen (3 x 100 ml), getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und lieferte nach Destillation 214 g reines S-Cyano-S-octanolid, Kp. „ 162-165°.
O · C.
Eine auf -70° gekühlte Lösung von 8,35 g des erhaltenen 8-Cyano-5-octanolids in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran (TIID1) wurde innerhalb von I4 Minuten mit 38 ml einer 2 molaren Lösung von Viny!magnesiumchlorid in THF versetzt. Es wurde 6 Minuten bei -50° gerührt, auf -65° abgekühlt und durch Zusatz von 2 ml Methanol sowie, nach Entfernung des Kältebades, 50 ml 5$iger wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt. Durch Zusatz von Essigsäure (pH aber noch alkalisch) wurde die Trennung in zwei klare Phasen erreicht. Die wässrige Phase wurde mit THP extrahiert (l χ 100 ml und 2 χ 50 ml). Zu den vereinigten THF-Lösungen wurden 10 ml Diäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 17 g eines Oeles erhalten, das nach Reinigung in üblicher Weise 10,84 g reines 6-(3-Cyanopropyl)-2-(2-diäthylaminoäthyl)-tetrahydropyran-2-ol lieferte.
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Ein Gemisch, aus 18,92 g des erhaltenen 6-(3-Cyanopropyl)-2-(2-diäthylaminoäthyl)-tetrahydropyran-2-ols, 8,72 g 2-Methyl-1,3-cyclopentadion, 64 ml Eisessig und 253 ml Toluol wurden unter Rühren 1 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser (2 χ 100 ml), 0,5 N HCl (1 χ 100 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Fach mehrfacher Umkristallisation des Rückstandes wurde reines 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2, 3,5 > 6,6a-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-on in Form hellgelber Kristalle, P. 100-101,5°* erhalten.
Eine Lösung von 6 g 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3,5> 6,6a-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-on in 35 ml Benzol wurde tropfenweise, innerhalb von 10 Minuten, zu einer eisgekühlten Lösung von 0,864 g NaBH^ in 50 ml Aethanol und 5 ml Wasser gegeben. Das· Gemisch wurde 25 Minuten unter Kühlung in einem Eisbad und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in wässrige Kochsalzlösung gegossen. Nach Aufarbeitung der organischen Phase wurden 6 g 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3j5j6,6a,7,8-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7ß-ol erhalten, das in 35 ml Toluol und 25 ml THP in Gegenwart von 1 g eines Katalysators aus Palladium auf Kohle (5%) 23 Stunden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck zu 6,65 g 6a,9a-trans-3-(3-Cyanopropyl)-6amethyl-1,2,3,5,6,6a,7,8,9,ga-decahydrocyclopentaCf][lJbenzopyran-7ß-ol hydriert wurde.
Das Hydrierungsprodukt wurde in 165 ml Aceton gelöst und die Lösung mit 15 ml 0.5N H?SO. behandelt. Ansctüiessend wurde 3 l/? Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter Eiskühlung tropfenweise mit 16,5 ml Jones -Reagens versetzt. Nach Entfernung des Eisbades wurde 3 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, überschüssiges Oxydationsmittel mit Natriumbisulfit zerstört und mit Kochsalzlösung und Benzol versetzt. Aus der organischen Phase wurden nach der üblichen Aufarbeitungsweise
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5,93 g 4-(6-Cyano-3-oxohexyl)-7a-methyl-perhydroindazL-l,5-dion als OeI erhalten.
Eine Lösung von 3,983 g 4-(6-Cyano~3-oxohexyl)-7a~methylperhydroindan-l,5-dion in 20 ml Methanol wurde nach Zusatz von 10 ml 0.1 M methanolischer KOH 2 Stunden inter Rühren zum Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen in Kochsalzlösung gegossen. Das G-emisch wurde zweimal mit Aceton und einmal mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,8 g Rohprodukt erhalten, das nach Kristallisation aus Aethanol 1,5 reines trans-anti-6-(2-öyanoäthyl)-3a-methyl-3,7-dioxo-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]inden in Form hellgelber Kristalle, E. 105-107°, lieferte.
Durch Verseifung des Nitrils in an sich bekannter V/eise wird die entsprechende 6-(2-öarboxyäthyl)-verbindung erhalten, die wiederum in an sich bekannter Weise verestert werden kann.
Die erfindungsgernäss erhältlichen DesA-9ß~steroide dor allgemeinen Formol I können als Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakologisch wertvoller Verbindungen/ insbesondere von hormonal aktiven Steroiden mit 9ß,10a-Konfiguration (Retrost eroide) verwendet werden. Verbindungen der Formel I , in denen
R Wasserstoff oder einen Isoxazolylmethylrest der genannten Art darstellt, führen zu 19-Nor-retrosteroiden, beispielsweise zu solchen der allgemeinen Formel
III
worin R eine mehr als 1 Kohlenstoffatom enthaltende niedere Alky!gruppe, beispielsweise Aethyl, bedeutet.
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Die 18-Homo-19-nor-9ß,ΙΟα-steroide der allgemeinen Formel III sind selbst pharmakologisch wirksam, oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden.
Die Ueberführung von DesA-9ß-steroiden der Formel I,
in denen R einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff darstellt in Retrosteroide bzw. 19-Nor-refcrostoide kann entweder in bekannter oder dazu analoger Weise vorgenommen werden (vgl. z.B.1 die belgischen Patentschriften Nos. 667025, 697157 und 7*11826), beispielsweise durch die folgende Reaktionssequenz:
Addition von α,β-ungesättigten Nitrilen in 10-Stellung, Verseifung, Ringschluss zum Enollacton, Umsetzung mit einer Alkyllithium-. oder Grignardverbindung, Umlagerung und Wasycr·- abspaltung oder aber durch Addition eines Alkyl-vinyl-ketons in 10-Stellung und intramolekulare Kondensation unter Bildung des Steroidringes A.
Auf diese Weise erhaltene tetracyclische Retrosteroide mit der Diosgenin-Seitenkette können in an sich bekannter V/eise durch Marker-Abbau in entsprechende Retrosteroide der 20-Keto« pregnan-reihe überführt v/erden. Diese sind wiederum leicht in entsprechende 17-Keto-retroandrostane überführbar. Die Ueberführung eines Isoxazolylmethyl-desA-9ß-steroids z.B. von 19-(3*5-Dimethyl-isoxazol-*4-yl) -l8-methyl~desA-9ß-androstan-5,17-dion in ein pharmakologisch v/irksames Endprodukt, beispielsweise 18-Methyl-19-nor-9ß,10a-androst-4-en-3,17-dion, kann nach der in der belgischen Patentschrift No. 742.090'beschriebenen Methode erfolgen.
Ausgehend von DesA-9ß-steroiden der Formel I, in denen R einen anderen definitionsgemässen Rest darstellt, erfolgt die Bildung des A-Steroldrings in an sich bekannter Weise.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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BAD ORIGiNAI.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 1,JlO g racemischem 19- (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-desA-androst-9-en~5.»17-dion, 400 mg Palladium auf Bariumsulfat (lOyS) und 80 ml Ae than öl wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2,0 ml 48i»igem Bromwasserstoff wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat nach Zugabe von Benzol mit wässriger Kochsalzlösung, gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit W Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels lieferte 1,55 ß rohes racemisches 19-(3j5~Dimethyl-isoxazol~4-yl)-desA-9ß-
androstan-5,17-dion, F. 175-177,5° (Dichlormethan/Aether).
Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger V/eise wurde ein Gemisch aus 4-,9Il g optisch aktivem 19~(3>5-Diniethyl-isoxazol-^-yl)-desA~ androst-9-en-5,17-dion, 1,5 g Palladium auf Bariumsulfat (10;') und 7,5 ml 48^igern Bromwasserstoff in JOO ml Aethanol 6 l/2 β Stunden hydriert. Nach Aufarbeitung in Analogie zu Beispiel 1 und Chromatographie wurden 4,75 ß rohes optisch aktives 19-(3i5~ Dimethyl-isoxazol-'1i-yl)-desA-9ß-androstan-5il7-dion erhalten. Urnkristallisation aus Dichlormethan/Aether und Aufarbeitung der Mutterlauge lieferte das gewünschte Endprodukt in 66;'-iger Ausbeute, F. 170-174,5°.
Beispiel 3
In zu Beispiel 1 analoger V/eise wurde ein Gemisch aus Ij 0J2 g racemifjchem 19- {~5> 5~Mrnetbyl-isoxazol-4-yl)-l8wnothyldesA-androst-9~en-5>17-dion, 200 mg Palladium auf Bariumsulfat-
109843/1872 badoriginal'
(10$) und 1,5 ml 48#igem Bromwasserstoff in 6o ml Aethanol 6 1/2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und aus dem Filtrat nach Aufarbeitung in Analogie zu Beispiel 1 und zweimaliger Urnkristallisation aus Dichlormethan/Aether racadsd*.
19- [.I) > 5-Dimethyl-isoxazol-4-yl) -l8-methyl-desA-9ß~androstan-5,17-dion, F. 174,5-17υο, in 72$iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 500 mg 17ß-Hydroxy-19-methyl-desA-androi3t-9-en-5-on, 200 mg Palladium auf Bariumsulfat (10p) und ^O ml Aethanol wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 ml 48/£igern Bromwasserstoff wurde solange bei Normaldruck hydriert, bis das Reaktionsprodukt keine UV-Absorption mehr aufwies (ca. 18 Stunden; Wasserstof!'aufnähme 1,1 Aequivalente). Der Katalysator wurde äbgenutscht und das saure Filtrat bis fast zur Trockene eingedampft, nach Zugabe von Aether und V/asser zweimal mit gesättigter Natrlumbicarbonatlösuns und zweimal mit Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene gebracht. Das Rohprodukt (500 mg) wurde an der 200fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester (j:l) chromatographiert. Es wurden zunächst Hydrogenolyseprodukte (80 mg) isoliert,dann ca. 100 mg 17ß-Hydroxy-19-metriyl-desA-9a>10a-androstan-5"OnJ F. 69-70° (Aether/llexan), [α]Γο~ = -5° (c ~ 0.1 in Dioxan) und schliesslich ca. 3500 mg 17ß-Hydroxy-19-methyl-desA-9ß*10ßandrostan-5-on, F. 86-87° (Acther/jlexan), (a]rgo = +2° (c - 0,1 in Dioxan), Ausbeute an kristalliner Substanz
&£4 8 7 2
BAD ORIGINAL
Beispiel 5
Ein Gemisch von 500 mg 17ß-Acetoxy-19~methyl-desA~ androst-9-en-5-on, 92 mg Palladium auf Bariumsulfat (10$) und 20 ml Aethanol· wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 ml 48$igem Bromwasserstoff wurde 2 l/2 Stunden bei Normaldruck hydriert (Wasserstoffaufnahrne ca. 1,1 Aequivalente). Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiItrat auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Unter Einleiten von Argon wurden 10 ml einer lO^igen methanolischen Kalilauge zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluss ^ erhitzt, die abgekühlte Lösung stark eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene gebracht. Man erhielt 420 mg eines kristallinen Rohprodukts, bestehend aus l4# Hydrogenolyseprodukten, Tfo 17ß-Hydroxy-19-methyl-desA-9cx,10a-androstan-5-on und 79$ 17ß-Hydroxy-19-methyl-desA-9ß,10ß-androstan-5-on (Isomerenverhältnis 9ß: 9cc = 92:8). Nach Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester (3:1) und Kristallisation aus Aether/llexan wurden 290 mg (69$) reines 17ß-Hydroxy-19-methyl-desA-9ßjl0ß-andro5tan-5-on erhalten. ^
Beispiel 6
Eine Lösung von 110,55 g l?ß~Acetoxy-desA-androst-9~en-5-on in 1,6 1 Methanol wurde mit 42,56 g Palladium auf Bariumsulfat (5Jo) versetzt und kurz geschüttelt. Nach 15 Minuten wurden 50,48 g >\Öpl&Q Bromwasserstofflösung zugesetzt. Eel Raumtemperatur· und Normaldruck wurde hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Die filtrierte Reaktionslösung wurde nach Zusatz von 400 ml 25^leer wässriger Salzsäure J> Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 500 inl eingeengt und
109849/1872BADORiaiNAL·
mit 8 1 Aether und 2 1 V/asser ausgewaschen, im Vakuum eingeengt und lieferte 93,7 β rohes 17ß-IIydrox.y-desA-9ß-imdrosi.?,.i-· 5-on (Ausbeute: 99,1$). Zur Entfernung der unpolaren Hydro^or.olyseprodukte und des grössten Teils des 9cx-Isorceren wurde das Rohprodukt mit 600 ml absolutem Hexan 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration und Einengen zur Trockene wurden 89,3 g gereinigtes 17ß-Hydroxy-desA-9ß-androstan-5~on (Reinheit 99,6$, Ausbeute: 9;!,6$) erhalten, das dur;h Uifikristallisation aus Benzol auf eine Reinheit> 99,9$ (Ausbeute: 83,6$), F. 144-145,5° (korrigiert) gebracht werden konnte.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 15,20 g 20ß-Acetoxy-desA~pregn~9-en-5-on, 3,80 g Palladium auf Bariumsulfat (7$) und 200 ml Methane] wurde 15 Minuten gerührt, mit 333 mg 48$ igern Bromviascerstoff in 20 ml Methanol versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Die filtrierte Reaktionslösung wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Aether aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und erneut zur Trockcno gebracht.Nach azeotroper Trocknung mit Aethanol und Benzol wurden 15,3 g rohes 20/3-Acetoxy-desA-9/3~pregnan-5-on (Ausbeute ca. 100$) erhalten,das nach -weiterer Behandlung mit η-Hexan in einer Reinheit von 99,6$, F. 99-100° (Ausbeute: 83$), dargestellt werden konnte.
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 7 wurde ein Gemisch aus 13,12 g 20ß-IIydroxy-desA-pregn-9-en-5-on, 5,32 g Palladium auf Bariumsulfat (5$) und 150 ml Methanol nach Zusatz von l6,9 S 48$igem Bromwasserstoff- hydriert und das Rca'/.tionsprodukt wie beschrieben aufgearbeitet. In nahezu theoretischer Ausbeute.· wurde 20ß-Hydroxy-desA-9ß-pregnan-5-on erhalten, das in 40 rcl
109 8 49/187 2
BAD ORIGINAL^*
Pyridin gelöst und 20 Stunden mit 13 ml Essigsäureanhydrid behandelt wurde. Anschliessend wurde auf FJis gegossen, mit Aether extrahiert, der Extrakt mit 10p Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, zur Trockene gebracht und der Rückstand nach Behandlung mit 50 ml Aethanol und 50 ml Benzol im Vakuum getrocknet. In nahezu 100/jiger Ausbeute wurden 15*35 S rohes 20ß-Acetoxy-desA-9ß-pregnan-5-on erhalten, das durch Kristallisation aus η-Hexan in 99,Seiger Reinheit dargestellt werden konnte (Ausbeute 91,9^)* Ρ· 98,5--100°.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 3,58 g DesA-22/?-spirost-9-en-5-on in 60 ml Methanol wurden 1,07 E eines 5£igen Palladium-Bariumsulfafc-Katalysators gegeben. Nach Zusatz von 3,4 g 4Seiger Bromwasserstoff saure wurde l8 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. IiacIi Aufarbeitung des Reaktionsproduktes in üblicher V/eise und Kristallisation aus η-Hexan wurde DesA-9/?,22/?~spirostan-5~on erhalten, P. 119-120°, Ausbeute 8550 (Reinheit >99,9^).
Beispiel 10
Ein Gemisch von 4,0 g r/ß-Hydroxy-ig-nor-des-A-androst-9_en-5-on, 736 mg Palladium auf Bariumsulfat (H$) und 160 ml Aethanol wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,08 ml 48$igem Bromwasserstoff wurde 40 Minuten bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat mit 20 ml V/asser versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aether aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach, dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die aetherische Lösung eingeengt. Das Rohprodukt (4,0 g), bestehend aus 85,7$ 17 β Hydroxy-19-nor-des-A-9ß-androstan-5-on und 14,3% 17ß-Hydroxy-19-nor-des-A-androstan-5-on, ergab nach einer Umkristallisation aus
1098 k9/1872
BAD ORIGINAL
Isopropyläther 2,5g (Ausbeute62,5$) reines 17ß-Hydroxy-19-nordes-A-9ß-androstan-5-on, F. 128-129°.
Beispiel 11
- Ein Gemisch von 2 g 17ß-Acetoxy-19-nor-des-A-androst-9-en-5-on, 368 mg Palladium auf Bariumsulfat (10$) und 80 ml Aethanol wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe τοπ 0,04 ml 48$igem Bromwasserstoff wurde 1 Stunde bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat mit 10 ml Wasser versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aether aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das kristalline Rohprodukt (2,0 g), bestehend aus 0,7$ Hydrogenolyseprodukten, 93,2$ 17ß-Acetoxy-19-nor-des-A-9ß-androstan-5-on und 6,1$ 17ß-Acetoxy-19-nor-des-A-andrbstan-5-on, ergab aus Hexan 1,48 g (Ausbeute 74?6) reines 17ß-Acetoxy-19-nor-des-A-9ß-androstan-5-on, F. 127-128°.
Beispiel 12
Ein G-emisch von 2 g 20ß-Acetoxy-19-nor-des-A-pregn-9-en-5-on, 368 mg Palladium auf Bariumsulfat (10$) und 80 ml Aethanol wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,04 ml 48$igem Bromwasserstoff wurde 45 Minuten bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat mit 10 ml Wasser versetzt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Aether gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt (2,0 g) bestand zu 90,7$ aus 20ß-Acetoxy-19-nor-des-A-9ß-pregnan-5-on und zu 9,3$ aus 20ß-Acetoxy-19-nor-des-A-pregnan-5-on. Zweimalige Umkristall.isation aus Aether-Hexan ergab 0,87 g (Ausbeute 43$) 20ß-Acetoxy-19-nor-des-A-9ß-pregnan-5-on, P. 97,5-99°.
109849/1872
Beispiel
Ein Gemisch von 1 g 19-Nor-des-A-androst-9~en~5,17-dion, 184 mg Palladium auf Bariumsulfat (10$) und 40 ml Aethanol wurde 15 Minuten bei Räumtemperatur gerührt. Nach, Zugabe von 0,02 ml 48$igem Bromwasserstoff wurde 70 Minuten bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Piltrat mit 10 ml Wasser versetzt und bis fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aether gelöst, die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt (929 mg), 4M das beim Stehenlassen kristallisierte, enthielt -t neben 0,8$ Hydrogenolyseprodukten, 88,5$ 19-Nor-des-A-9ß-androstan-5,17-dion und 10,7$ 19-Nor-des-A-androstan-5,17-dion. Umkristallisation aus Aether-Isopropyläther lieferte 456 mg (Ausbeute 45$) reines l^Nor-des-A-^ß-androstan-S^-dion, p. 72-73°·
109849/1872

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    l). Verfahren zur Herstellung von DesA-9ß-steroiden,
    ^/ Q
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein DesA-Λτ-steroid in einem organischen Lösungsmittel mit einem Palladiumkatalysator in Gegenwart von Bromwasserstoff hydriert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    ο
    dass man ein DesA-Δ. -steroid der Formel
    .1
    II
    mit R nieder-Alkyl;
    p
    R Wasserstoff, nieder-Alkyl J5-Oxobutyl, ketali-
    siertes 3-Oxobutyl, 5~Chlorbut-2-enyl, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl, 2-Carboxyäthyl, 2-Cyanoäthyl oder Isoxazolylmethyl der Formel
    h
    und R identisch und nieder-Alkyl oder einer der
    beiden Reste Wasserstoff und der andere nieder-Alkyl j
    D ein Rest
    -CH,
    109849/1872
    Z Carbonyl oder eine der Gruppen
    ^R5 CO
    CH(R9) - CHR7
    ^C 8 *
    ^ -Rö
    R Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy;
    R Wasserstoff oder nieder-Alkyl;
    7
    R Wasserstoff oder Hydroxy;
    R Wasserstoff, Hydroxy oder nieder-Alkyl
    g
    und R Hydroxy oder verestertes Hydroxy
    hydriert.
    J. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch ge-
    9
    kennzeichnet, dass man ein DesA-λ -steroid der Formel II
    hydriert, worin Z eine Carbonylgruppe darstellt.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch ge-
    o kennzeichnet, dass man ein DesA-w -steroid der Formel II
    hydriert, worin R ein Isoxazol-4-yl-methylrest ist.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch ge-
    9 kennzeichnet, dass man ein DesA-k-steroid der Formel II
    hydriert, worin R der (3>5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methylrest ist· 109849/1872
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-
    zeichnet, dass man ein DesA-^r-steroid der Formel II hydriert,
    ρ
    worin R ein Wasserstoffatom ist.
    7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-
    9
    zeichnet, dass man ein DesA-zs. -steroid der Formel II hydriert, worin R2 Methyl ist.
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-
    zeichnet, dass man ein DesA-A> -steroid der Formel II hydriert,
    2
    worin R Aethyl ist.
    9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-
    9
    zeichnet, dass man ein DesA-ΛΤ -steroid, der Formel II hydriert,
    2
    worin R 3-Oxobutyl ist.
    10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-
    9
    zeichnet, dass man ein DesA-Λτ -steroid der Formel II hydriert,
    2
    worin R 2-Cyanoäthyl ist.
    11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-
    9
    zeichnet, dass man-ein DesA-Λ. -steroid der Formel II hydriert,
    2
    worin R 2-Carboxyäthyl ist.
    12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-
    9
    zeichnet, dass man ein DesA-Λ -steroid der Formel II hydriert,
    2
    worin R 2-Alkoxycarbonyläthyl ist.
    13. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-
    9
    zeichnet, dass man ein DesA-A -steroid der Formel II hydriert,
    p
    worin R 3-Chlorbut-2-enyl ist.
    14. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Alkohol verwendet wird.
    109849/ 1$W
    15· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Aethanol ist.
    16. Verfahren nach den Ansprüchen 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass das Palladium auf einem Trägermaterial aufgebracht ist.
    17. Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterial Bariumsulfat verwendet wird.
    18. Verfahren nach den Ansprüchen 1-17, dadurch ge-
    kennzeichnet, dass bei Raumtemperatur und unter Normaldruck ge- ~ arbeitet wird.
    19. Verfahren nach den Ansprüchen I-I8, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Bromwasserstoff 3·10 bis IO Aequivalente beträgt.
    109849/18,72
    2123077
    20. -DesA-9ß-steroide der Formel
    worin R nieder Alkyl;
    21
    R 3-Oxobutyl, ketalisiertes 3-0xobutyl,
    3-Chlorbut-2-enyl, 2-Alkoxycarbony1-äthyl oder 2-Carboxyäthyl;
    D einen Rest
    CH,
    CH.
    oder
    Z Carbonyl oder eine der Gruppen
    - CHR1
    oder
    .er
    .CH(R9) - CH0R7
    109849/1872
    \± 2123Q27
    5
    R Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy;
    R Wasserstoff oder nieder-Alkyl;
    7
    R Wasserstoff oder Hydroxy.
    8 '
    R Wasserstoff, Hydroxy oder nieder-Alkyl
    und R Hydroxy oder verestertes Hydroxy
    darstellen.
    21. Eine Verbindung der Formel 1-1, worin Z eine Carbonylgruppe darstellt.
    22. Eine Verbindung der Formel 1-1, worin Z Carbonyl
    21
    und R 3-Oxobutyl darstellen.
    2J. Eine Verbindung der Formel 1-1, worin Z Carbonyl
    21
    und R j5-Chlorbut-2-enyl darstellen.
    24. Eine Verbindung der Formel 1-1, worin Z Carbonyl
    21
    und R 2-Carboxyäthyl darstellen.
    10984 9/1&72
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