DE2123027A1 - Verfahren zur Herstellung von DesA 9beta steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von DesA 9beta steroidenInfo
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Description
Dring. Α.γαη der Werth
Dr. Franz Lederer
Mez/15.3.71
1Q. Mai 1971
RAN 4104/99-01
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von DesA-9ß-steroiden
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
DesA-9ß-steroiden, insbesondere von solchen der Formel
mit R nieder-Alkyl;
ρ
R Wasserstoff, nieder-—Alkyl, 3-Oxobutyl, ketali-
R Wasserstoff, nieder-—Alkyl, 3-Oxobutyl, ketali-
siertes 3-Oxobutyl, 3-Chlorbut-2-enyl, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl,
2-Carboxyäthyl, 2-Cyanoäthyl oder Isoxazolylmethyl der Formel
109849/1872
-O
GIL
und R identisch und nieder-Alkyl oder einer der beiden Reste V/asserstoff und der andere
nieder-Alkyl;
D ein Rest
-CH,
oder
Z Carbonyl oder eine der Gruppen
,CO RO
oder
CH(R9) - CH2R?
109849/18 72
-Jf -
R Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy; R Wasserstoff oder nieder-Alkyl j
7 '
R Wasserstoff oder Hydroxy; R Wasserstoff, Hydroxy oder nieder-Alkyl
q
"und R Hydroxy oder verestertes Hydroxy.
"und R Hydroxy oder verestertes Hydroxy.
Das erfindungsccmässe Verfahren ist dadurch gekenn-
zeichnet, dass man ein DesA-Δ -steroid,insbesondere ein solchen
der Formel
II
3 2
worin R ', R und D die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem organischen Lösungsmittel mit einem Palladiumkatalysator in Gegenwart von Bromwasserstoff hydriert.
Der in der Beschreibung und in den Patentansprüchen
verwendete Ausdruck "nieder" im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoff
resten wie Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl umfasst Gruppen mit bis zu 8 C-Atomen. Beispiele für nieder-Alkylreste sind
Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl,
2-Aethylhexyl. Beispiele für verätherte Hydroxygruppen sind
nieder-Alkoxy wie Methoxy, Aetiioxy oder tert .-But oxy, Tetrahydropyranyloxy
oder Phenyl-nieder-alkoxy wie Benzyloxy. Beispiele für veresterte Hydroxygruppen sind Acyloxyreste aliphatischer
und aromatischer Carbonsäuren, wie Acetyl-, Propionyl-, Stearoyl-
oder Benzoyloxy. Unter einer ketalisierten 3-Oxobutylgruppe sind
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BAD ORIGINAL
Di-nieder-alkylketale wie das Dimethyl- oder Diäthylketal, nieder-Alkylenketale
wie das Aethylen- oder 2,3-Butylenketal und Arylenketale
wie das o-Phenylenketal der 3-Oxogruppe zu verstehen.
Die erfindungsgernässen Reaktionsprodukte können in Form von Racematen oder optisch aktiven Verbindungen erhalten v;crden,
je nachdem ob die Ausgangsverbindungen als Racernate oder optische
Antipoden vorliegen.
Als organische Lösungsmittel für die Hydrierung konü.-ien
beispielsweise in Frage: aliphatisch^ und aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol; halogenierte Kohlenv;asserstof fe wie Di chlorine than oder Chloroform;
Alkohole, insbesondere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, Propanol, tert.-Butanol; Aether wie Diäthyläther,
Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ester wie Aethylacetat. Als besonders
geeignete Lösungsmittel sind die Alkohole zu nennen und unter ihnen ist Aethanol besonders bevorzugt.
Das als Katalysator verwendete Palladium ist vorzugsweise auf einem der üblichen Träger aufgebracht. Beispiele
solcher Trägermaterialien sind Bariumsulfat, Strontiumsulfa.t,
Asbest, Kieselgel, Calciumcarbonat oder Aluminiumoxid. Besonders
geeignet ist Bariumsulfat.
Die einzusetzende Menge an Palladium-Katalysator wird im allgemeinen so gewählt, dass das Aequivalentverhältnis
von Palladiummetall zu Substrat 5· 10 -20$, vorzugsweise 5$,
beträgt.
Das Gewlchtsverhältnis von Palladium zu Trägermaterial liegt im
allgemeinen bei 0,1-20??, vorzugsweise bei 5-10$.
9/1872
Die erforderliche Menge an Bromwasserstoff ist in relativ weiten Grenzen variabel und substratspezifisch. Sie
beträgt vorzugsweise 3« 10 -<-10 Aequivalente (bezogen auf das zu hydrierende Ausgangsmaterial). Die optimale Menge kann jedoch leicht in Vorversuchen ermittelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird wässrige *l8/£ige Bromwasserstoff lösung eingesetzt.
beträgt vorzugsweise 3« 10 -<-10 Aequivalente (bezogen auf das zu hydrierende Ausgangsmaterial). Die optimale Menge kann jedoch leicht in Vorversuchen ermittelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird wässrige *l8/£ige Bromwasserstoff lösung eingesetzt.
Die Erfindung betrifft ferner neue DesA-9ß-steroide der
Formel
1-1
worin R nieder-Alkyl;
r21 3_0xobutyl, ketalisiertes 3-0xobutyl,
3-Chlorbut-2-enyl, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl oder
2-Carboxyäthyl;
D einen Rest
D einen Rest
oder .
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Z Carbonyl oder eine der Gruppen
co- ch r7
R Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy; R Wasserstoff oder nieder-Alkyl;
7
R Wasserstoff oder Hydroxy;
R Wasserstoff oder Hydroxy;
R Wasserstoff, Hydroxy oder nieder-Alkyl
und R-^ Hydroxy oder verestertes Hydroxy sind.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II
ist bekannt (vgl. z.B. die belgischen Patentschriften Nos. 698-390
667.025, 741.826, 742.089 und 742.090)oder kann nach der im folgenden beschriebenen Methode oder in Analogie dazu
erfolgen.
Eine auf 10° gekühlte Lösung von 347,4 g 5,5-Aethylendioxy-azelaonitril
in 1,5 1 Aceton wurde mit 1 1 wässriger 3N HCl von ebenfalls 10° versetzt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur
wurde unter vermindertem Druck bei 40° auf 1,5 1 eingeengt. Extraktion mit Methylenchlorid (1 χ 600 ml, 3 x 300 ml),
Waschen der Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 200 ml), Trocknen und Einengen unter vermindertem Druck lieferte 276 g
5-0xoazelaonitril,das nach Destillation eine farblose Flüssigkeit darstellt; Kp. Q Q^ 137-140°.
109849/ 1872
Eine Lösung von 276 g rohem 5-Oxoazelaonitril in 500 ml
Methanol und 500 ml Wasser wurde unter Rühren zu einer auf 5° gekühlten Lösung von 33 g NaBH. in 300 ml Wasser gegeben, wobei
die Temperatur auf 5 -10 gehalten wurde. Das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, unter Kühlung mit wässriger
4N HpSO. bis zu einem pH-Wert von 2-3 versetzt und mit
Methylenchlorid extrahiert (l χ 500 ml, 2 χ 250 ml und 2 χ 125 ml)
Der Extrakt wurde mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und lieferte
272 g 5-Hydroxyazelaonitril als farblose Flüssigkeit.
Eine Lösung von 272 g rohem 5-Hydroxyazelaonitril in
1,5 1 Toluol wurde mit 312 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
versetzt und unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde vom Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat
wurde mit Wasser gewaschen (3 x 100 ml), getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und lieferte nach Destillation 214 g
reines S-Cyano-S-octanolid, Kp. „ 162-165°.
O · C.
Eine auf -70° gekühlte Lösung von 8,35 g des erhaltenen
8-Cyano-5-octanolids in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran (TIID1) wurde innerhalb von I4 Minuten mit 38 ml einer 2 molaren Lösung
von Viny!magnesiumchlorid in THF versetzt. Es wurde 6 Minuten
bei -50° gerührt, auf -65° abgekühlt und durch Zusatz von 2 ml Methanol sowie, nach Entfernung des Kältebades, 50 ml 5$iger
wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt. Durch Zusatz von Essigsäure (pH aber noch alkalisch) wurde die Trennung in zwei
klare Phasen erreicht. Die wässrige Phase wurde mit THP extrahiert
(l χ 100 ml und 2 χ 50 ml). Zu den vereinigten THF-Lösungen
wurden 10 ml Diäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden
bei Raumtemperatur stehen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 17 g eines Oeles erhalten, das nach Reinigung
in üblicher Weise 10,84 g reines 6-(3-Cyanopropyl)-2-(2-diäthylaminoäthyl)-tetrahydropyran-2-ol
lieferte.
1098 h3/1872
Ein Gemisch, aus 18,92 g des erhaltenen 6-(3-Cyanopropyl)-2-(2-diäthylaminoäthyl)-tetrahydropyran-2-ols,
8,72 g 2-Methyl-1,3-cyclopentadion,
64 ml Eisessig und 253 ml Toluol wurden unter
Rühren 1 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser (2 χ 100 ml), 0,5 N HCl (1 χ 100 ml) und gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 100 ml) gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Fach mehrfacher Umkristallisation des Rückstandes wurde reines 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,
3,5 > 6,6a-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-on
in Form hellgelber Kristalle, P. 100-101,5°* erhalten.
Eine Lösung von 6 g 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3,5>
6,6a-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-on in 35 ml Benzol wurde tropfenweise, innerhalb von 10 Minuten, zu einer eisgekühlten
Lösung von 0,864 g NaBH^ in 50 ml Aethanol und 5 ml Wasser gegeben. Das· Gemisch wurde 25 Minuten unter Kühlung in
einem Eisbad und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in wässrige
Kochsalzlösung gegossen. Nach Aufarbeitung der organischen Phase wurden 6 g 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3j5j6,6a,7,8-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7ß-ol
erhalten, das in 35 ml Toluol und 25 ml THP in Gegenwart von 1 g eines Katalysators
aus Palladium auf Kohle (5%) 23 Stunden bei Raumtemperatur und
unter Normaldruck zu 6,65 g 6a,9a-trans-3-(3-Cyanopropyl)-6amethyl-1,2,3,5,6,6a,7,8,9,ga-decahydrocyclopentaCf][lJbenzopyran-7ß-ol
hydriert wurde.
Das Hydrierungsprodukt wurde in 165 ml Aceton gelöst und die Lösung mit 15 ml 0.5N H?SO. behandelt. Ansctüiessend
wurde 3 l/? Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter Eiskühlung
tropfenweise mit 16,5 ml Jones -Reagens versetzt. Nach
Entfernung des Eisbades wurde 3 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, überschüssiges Oxydationsmittel mit Natriumbisulfit
zerstört und mit Kochsalzlösung und Benzol versetzt. Aus der organischen Phase wurden nach der üblichen Aufarbeitungsweise
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5,93 g 4-(6-Cyano-3-oxohexyl)-7a-methyl-perhydroindazL-l,5-dion
als OeI erhalten.
Eine Lösung von 3,983 g 4-(6-Cyano~3-oxohexyl)-7a~methylperhydroindan-l,5-dion
in 20 ml Methanol wurde nach Zusatz von 10 ml 0.1 M methanolischer KOH 2 Stunden inter Rühren zum Rückfluss
erhitzt und nach dem Abkühlen in Kochsalzlösung gegossen. Das G-emisch wurde zweimal mit Aceton und einmal mit Methylenchlorid
extrahiert, die Extrakte getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,8 g Rohprodukt erhalten, das nach
Kristallisation aus Aethanol 1,5 reines trans-anti-6-(2-öyanoäthyl)-3a-methyl-3,7-dioxo-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]inden
in Form hellgelber Kristalle, E. 105-107°, lieferte.
Durch Verseifung des Nitrils in an sich bekannter V/eise wird die entsprechende 6-(2-öarboxyäthyl)-verbindung erhalten,
die wiederum in an sich bekannter Weise verestert werden kann.
Die erfindungsgernäss erhältlichen DesA-9ß~steroide dor
allgemeinen Formol I können als Zwischenprodukte für die
Herstellung pharmakologisch wertvoller Verbindungen/ insbesondere von hormonal aktiven Steroiden mit 9ß,10a-Konfiguration (Retrost
eroide) verwendet werden. Verbindungen der Formel I , in denen
R Wasserstoff oder einen Isoxazolylmethylrest der genannten Art darstellt, führen zu 19-Nor-retrosteroiden, beispielsweise
zu solchen der allgemeinen Formel
III
worin R eine mehr als 1 Kohlenstoffatom enthaltende niedere Alky!gruppe, beispielsweise Aethyl, bedeutet.
109849/18*72
Die 18-Homo-19-nor-9ß,ΙΟα-steroide der allgemeinen Formel
III sind selbst pharmakologisch wirksam, oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen
verwendet werden.
Die Ueberführung von DesA-9ß-steroiden der Formel I,
in denen R einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff darstellt
in Retrosteroide bzw. 19-Nor-refcrostoide kann entweder in bekannter
oder dazu analoger Weise vorgenommen werden (vgl. z.B.1
die belgischen Patentschriften Nos. 667025, 697157 und 7*11826),
beispielsweise durch die folgende Reaktionssequenz:
Addition von α,β-ungesättigten Nitrilen in 10-Stellung,
Verseifung, Ringschluss zum Enollacton, Umsetzung mit einer
Alkyllithium-. oder Grignardverbindung, Umlagerung und Wasycr·-
abspaltung oder aber durch Addition eines Alkyl-vinyl-ketons in
10-Stellung und intramolekulare Kondensation unter Bildung des Steroidringes A.
Auf diese Weise erhaltene tetracyclische Retrosteroide
mit der Diosgenin-Seitenkette können in an sich bekannter V/eise durch Marker-Abbau in entsprechende Retrosteroide der 20-Keto«
pregnan-reihe überführt v/erden. Diese sind wiederum leicht in entsprechende 17-Keto-retroandrostane überführbar. Die Ueberführung
eines Isoxazolylmethyl-desA-9ß-steroids z.B. von 19-(3*5-Dimethyl-isoxazol-*4-yl) -l8-methyl~desA-9ß-androstan-5,17-dion
in ein pharmakologisch v/irksames Endprodukt, beispielsweise 18-Methyl-19-nor-9ß,10a-androst-4-en-3,17-dion, kann
nach der in der belgischen Patentschrift No. 742.090'beschriebenen
Methode erfolgen.
Ausgehend von DesA-9ß-steroiden der Formel I, in denen R einen anderen definitionsgemässen Rest darstellt, erfolgt die
Bildung des A-Steroldrings in an sich bekannter Weise.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
109849/1872
BAD ORIGiNAI.
Ein Gemisch von 1,JlO g racemischem 19- (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-desA-androst-9-en~5.»17-dion,
400 mg Palladium auf Bariumsulfat (lOyS) und 80 ml Ae than öl wurde 15 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2,0 ml 48i»igem
Bromwasserstoff wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das
Filtrat nach Zugabe von Benzol mit wässriger Kochsalzlösung, gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit W
Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels lieferte 1,55 ß rohes racemisches 19-(3j5~Dimethyl-isoxazol~4-yl)-desA-9ß-
androstan-5,17-dion, F. 175-177,5° (Dichlormethan/Aether).
In zu Beispiel 1 analoger V/eise wurde ein Gemisch aus 4-,9Il g optisch aktivem 19~(3>5-Diniethyl-isoxazol-^-yl)-desA~
androst-9-en-5,17-dion, 1,5 g Palladium auf Bariumsulfat (10;')
und 7,5 ml 48^igern Bromwasserstoff in JOO ml Aethanol 6 l/2 β
Stunden hydriert. Nach Aufarbeitung in Analogie zu Beispiel 1 und Chromatographie wurden 4,75 ß rohes optisch aktives 19-(3i5~
Dimethyl-isoxazol-'1i-yl)-desA-9ß-androstan-5il7-dion erhalten.
Urnkristallisation aus Dichlormethan/Aether und Aufarbeitung der Mutterlauge lieferte das gewünschte Endprodukt in 66;'-iger
Ausbeute, F. 170-174,5°.
In zu Beispiel 1 analoger V/eise wurde ein Gemisch aus
Ij 0J2 g racemifjchem 19- {~5>
5~Mrnetbyl-isoxazol-4-yl)-l8wnothyldesA-androst-9~en-5>17-dion,
200 mg Palladium auf Bariumsulfat-
109843/1872 badoriginal'
(10$) und 1,5 ml 48#igem Bromwasserstoff in 6o ml Aethanol
6 1/2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und aus dem Filtrat nach Aufarbeitung in Analogie zu Beispiel 1
und zweimaliger Urnkristallisation aus Dichlormethan/Aether racadsd*.
19- [.I) > 5-Dimethyl-isoxazol-4-yl) -l8-methyl-desA-9ß~androstan-5,17-dion,
F. 174,5-17υο, in 72$iger Ausbeute erhalten.
Ein Gemisch von 500 mg 17ß-Hydroxy-19-methyl-desA-androi3t-9-en-5-on,
200 mg Palladium auf Bariumsulfat (10p) und ^O ml Aethanol wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe
von 1 ml 48/£igern Bromwasserstoff wurde solange bei Normaldruck hydriert, bis das Reaktionsprodukt keine UV-Absorption
mehr aufwies (ca. 18 Stunden; Wasserstof!'aufnähme 1,1 Aequivalente).
Der Katalysator wurde äbgenutscht und das saure Filtrat bis fast zur Trockene eingedampft, nach Zugabe von
Aether und V/asser zweimal mit gesättigter Natrlumbicarbonatlösuns
und zweimal mit Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene gebracht. Das Rohprodukt
(500 mg) wurde an der 200fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester
(j:l) chromatographiert. Es wurden zunächst
Hydrogenolyseprodukte (80 mg) isoliert,dann ca. 100 mg 17ß-Hydroxy-19-metriyl-desA-9a>10a-androstan-5"OnJ
F. 69-70° (Aether/llexan), [α]Γο~ = -5° (c ~ 0.1 in Dioxan) und
schliesslich ca. 3500 mg 17ß-Hydroxy-19-methyl-desA-9ß*10ßandrostan-5-on,
F. 86-87° (Acther/jlexan), (a]rgo = +2°
(c - 0,1 in Dioxan), Ausbeute an kristalliner Substanz
&£4 8 7 2
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Ein Gemisch von 500 mg 17ß-Acetoxy-19~methyl-desA~
androst-9-en-5-on, 92 mg Palladium auf Bariumsulfat (10$) und
20 ml Aethanol· wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 ml 48$igem Bromwasserstoff wurde 2 l/2
Stunden bei Normaldruck hydriert (Wasserstoffaufnahrne ca. 1,1 Aequivalente). Der Katalysator wurde abfiltriert und das
FiItrat auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Unter Einleiten
von Argon wurden 10 ml einer lO^igen methanolischen Kalilauge zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluss ^
erhitzt, die abgekühlte Lösung stark eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden
zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene gebracht. Man erhielt 420 mg eines kristallinen
Rohprodukts, bestehend aus l4# Hydrogenolyseprodukten, Tfo
17ß-Hydroxy-19-methyl-desA-9cx,10a-androstan-5-on und 79$
17ß-Hydroxy-19-methyl-desA-9ß,10ß-androstan-5-on (Isomerenverhältnis 9ß: 9cc = 92:8). Nach Chromatographie an
Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester (3:1) und Kristallisation aus Aether/llexan wurden 290 mg (69$) reines 17ß-Hydroxy-19-methyl-desA-9ßjl0ß-andro5tan-5-on
erhalten. ^
Eine Lösung von 110,55 g l?ß~Acetoxy-desA-androst-9~en-5-on
in 1,6 1 Methanol wurde mit 42,56 g Palladium auf Bariumsulfat
(5Jo) versetzt und kurz geschüttelt. Nach 15 Minuten
wurden 50,48 g >\Öpl&Q Bromwasserstofflösung zugesetzt. Eel
Raumtemperatur· und Normaldruck wurde hydriert bis kein Wasserstoff
mehr aufgenommen wurde. Die filtrierte Reaktionslösung wurde nach Zusatz von 400 ml 25^leer wässriger Salzsäure
J> Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 500 inl eingeengt und
109849/1872BADORiaiNAL·
mit 8 1 Aether und 2 1 V/asser ausgewaschen, im Vakuum eingeengt und lieferte 93,7 β rohes 17ß-IIydrox.y-desA-9ß-imdrosi.?,.i-·
5-on (Ausbeute: 99,1$). Zur Entfernung der unpolaren Hydro^or.olyseprodukte
und des grössten Teils des 9cx-Isorceren wurde das Rohprodukt
mit 600 ml absolutem Hexan 30 Minuten unter Rückfluss
erhitzt. Nach Filtration und Einengen zur Trockene wurden 89,3 g gereinigtes 17ß-Hydroxy-desA-9ß-androstan-5~on (Reinheit
99,6$, Ausbeute: 9;!,6$) erhalten, das dur;h Uifikristallisation
aus Benzol auf eine Reinheit> 99,9$ (Ausbeute: 83,6$),
F. 144-145,5° (korrigiert) gebracht werden konnte.
Ein Gemisch von 15,20 g 20ß-Acetoxy-desA~pregn~9-en-5-on,
3,80 g Palladium auf Bariumsulfat (7$) und 200 ml Methane] wurde 15 Minuten gerührt, mit 333 mg 48$ igern Bromviascerstoff
in 20 ml Methanol versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur und
Normaldruck hydriert. Die filtrierte Reaktionslösung wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Aether aufgenommen, die
ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und erneut zur Trockcno gebracht.Nach
azeotroper Trocknung mit Aethanol und Benzol wurden 15,3 g rohes 20/3-Acetoxy-desA-9/3~pregnan-5-on (Ausbeute ca. 100$)
erhalten,das nach -weiterer Behandlung mit η-Hexan in einer Reinheit
von 99,6$, F. 99-100° (Ausbeute: 83$), dargestellt werden konnte.
In Analogie zu Beispiel 7 wurde ein Gemisch aus 13,12 g
20ß-IIydroxy-desA-pregn-9-en-5-on, 5,32 g Palladium auf Bariumsulfat
(5$) und 150 ml Methanol nach Zusatz von l6,9 S 48$igem Bromwasserstoff- hydriert und das Rca'/.tionsprodukt
wie beschrieben aufgearbeitet. In nahezu theoretischer Ausbeute.· wurde 20ß-Hydroxy-desA-9ß-pregnan-5-on erhalten, das in 40 rcl
109 8 49/187 2
BAD ORIGINAL^*
Pyridin gelöst und 20 Stunden mit 13 ml Essigsäureanhydrid
behandelt wurde. Anschliessend wurde auf FJis gegossen, mit
Aether extrahiert, der Extrakt mit 10p Salzsäure, gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, zur Trockene gebracht und der Rückstand nach Behandlung mit 50 ml Aethanol
und 50 ml Benzol im Vakuum getrocknet. In nahezu 100/jiger Ausbeute
wurden 15*35 S rohes 20ß-Acetoxy-desA-9ß-pregnan-5-on
erhalten, das durch Kristallisation aus η-Hexan in 99,Seiger
Reinheit dargestellt werden konnte (Ausbeute 91,9^)* Ρ· 98,5--100°.
Zu einer Lösung von 3,58 g DesA-22/?-spirost-9-en-5-on in
60 ml Methanol wurden 1,07 E eines 5£igen Palladium-Bariumsulfafc-Katalysators
gegeben. Nach Zusatz von 3,4 g 4Seiger Bromwasserstoff
saure wurde l8 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. IiacIi
Aufarbeitung des Reaktionsproduktes in üblicher V/eise und Kristallisation aus η-Hexan wurde DesA-9/?,22/?~spirostan-5~on
erhalten, P. 119-120°, Ausbeute 8550 (Reinheit
>99,9^).
Ein Gemisch von 4,0 g r/ß-Hydroxy-ig-nor-des-A-androst-9_en-5-on,
736 mg Palladium auf Bariumsulfat (H$) und 160 ml Aethanol wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe
von 0,08 ml 48$igem Bromwasserstoff wurde 40 Minuten bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das
Filtrat mit 20 ml V/asser versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aether aufgenommen und mit
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach, dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die aetherische Lösung
eingeengt. Das Rohprodukt (4,0 g), bestehend aus 85,7$ 17 β Hydroxy-19-nor-des-A-9ß-androstan-5-on
und 14,3% 17ß-Hydroxy-19-nor-des-A-androstan-5-on, ergab nach einer Umkristallisation aus
1098 k9/1872
Isopropyläther 2,5g (Ausbeute62,5$) reines 17ß-Hydroxy-19-nordes-A-9ß-androstan-5-on,
F. 128-129°.
- Ein Gemisch von 2 g 17ß-Acetoxy-19-nor-des-A-androst-9-en-5-on,
368 mg Palladium auf Bariumsulfat (10$) und 80 ml
Aethanol wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe
τοπ 0,04 ml 48$igem Bromwasserstoff wurde 1 Stunde bei
Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat mit 10 ml Wasser versetzt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in Aether aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das kristalline Rohprodukt (2,0 g), bestehend aus 0,7$ Hydrogenolyseprodukten, 93,2$ 17ß-Acetoxy-19-nor-des-A-9ß-androstan-5-on
und 6,1$ 17ß-Acetoxy-19-nor-des-A-andrbstan-5-on, ergab aus Hexan 1,48 g (Ausbeute
74?6) reines 17ß-Acetoxy-19-nor-des-A-9ß-androstan-5-on,
F. 127-128°.
Ein G-emisch von 2 g 20ß-Acetoxy-19-nor-des-A-pregn-9-en-5-on,
368 mg Palladium auf Bariumsulfat (10$) und 80 ml Aethanol wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von
0,04 ml 48$igem Bromwasserstoff wurde 45 Minuten bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat mit
10 ml Wasser versetzt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Aether gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt (2,0 g) bestand zu
90,7$ aus 20ß-Acetoxy-19-nor-des-A-9ß-pregnan-5-on und zu 9,3$ aus 20ß-Acetoxy-19-nor-des-A-pregnan-5-on. Zweimalige Umkristall.isation
aus Aether-Hexan ergab 0,87 g (Ausbeute 43$) 20ß-Acetoxy-19-nor-des-A-9ß-pregnan-5-on,
P. 97,5-99°.
109849/1872
Ein Gemisch von 1 g 19-Nor-des-A-androst-9~en~5,17-dion,
184 mg Palladium auf Bariumsulfat (10$) und 40 ml Aethanol wurde
15 Minuten bei Räumtemperatur gerührt. Nach, Zugabe von 0,02 ml
48$igem Bromwasserstoff wurde 70 Minuten bei Normaldruck hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert, das Piltrat mit 10 ml Wasser versetzt und bis fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde in Aether gelöst, die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt (929 mg), 4M das beim Stehenlassen kristallisierte, enthielt -t neben 0,8$
Hydrogenolyseprodukten, 88,5$ 19-Nor-des-A-9ß-androstan-5,17-dion
und 10,7$ 19-Nor-des-A-androstan-5,17-dion. Umkristallisation
aus Aether-Isopropyläther lieferte 456 mg (Ausbeute 45$)
reines l^Nor-des-A-^ß-androstan-S^-dion, p. 72-73°·
109849/1872
Claims (1)
- Patentansprüchel). Verfahren zur Herstellung von DesA-9ß-steroiden,^/ Qdadurch gekennzeichnet, dass man ein DesA-Λτ-steroid in einem organischen Lösungsmittel mit einem Palladiumkatalysator in Gegenwart von Bromwasserstoff hydriert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,ο
dass man ein DesA-Δ. -steroid der Formel.1IImit R nieder-Alkyl;p
R Wasserstoff, nieder-Alkyl J5-Oxobutyl, ketali-siertes 3-Oxobutyl, 5~Chlorbut-2-enyl, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl, 2-Carboxyäthyl, 2-Cyanoäthyl oder Isoxazolylmethyl der Formelh
und R identisch und nieder-Alkyl oder einer derbeiden Reste Wasserstoff und der andere nieder-Alkyl jD ein Rest-CH,109849/1872Z Carbonyl oder eine der Gruppen^R5 COCH(R9) - CHR7^C 8 *^ -RöR Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy;R Wasserstoff oder nieder-Alkyl;7
R Wasserstoff oder Hydroxy;R Wasserstoff, Hydroxy oder nieder-Alkylg
und R Hydroxy oder verestertes Hydroxyhydriert.J. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch ge-9
kennzeichnet, dass man ein DesA-λ -steroid der Formel IIhydriert, worin Z eine Carbonylgruppe darstellt.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch ge-o kennzeichnet, dass man ein DesA-w -steroid der Formel IIhydriert, worin R ein Isoxazol-4-yl-methylrest ist.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch ge-9 kennzeichnet, dass man ein DesA-k-steroid der Formel IIhydriert, worin R der (3>5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methylrest ist· 109849/18726. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-zeichnet, dass man ein DesA-^r-steroid der Formel II hydriert,ρ
worin R ein Wasserstoffatom ist.7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-9
zeichnet, dass man ein DesA-zs. -steroid der Formel II hydriert, worin R2 Methyl ist.8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-zeichnet, dass man ein DesA-A> -steroid der Formel II hydriert,2
worin R Aethyl ist.9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-9
zeichnet, dass man ein DesA-ΛΤ -steroid, der Formel II hydriert,2
worin R 3-Oxobutyl ist.10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-9
zeichnet, dass man ein DesA-Λτ -steroid der Formel II hydriert,2
worin R 2-Cyanoäthyl ist.11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-9
zeichnet, dass man-ein DesA-Λ. -steroid der Formel II hydriert,2
worin R 2-Carboxyäthyl ist.12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-9
zeichnet, dass man ein DesA-Λ -steroid der Formel II hydriert,2
worin R 2-Alkoxycarbonyläthyl ist.13. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-9
zeichnet, dass man ein DesA-A -steroid der Formel II hydriert,p
worin R 3-Chlorbut-2-enyl ist.14. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Alkohol verwendet wird.109849/ 1$W15· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Aethanol ist.16. Verfahren nach den Ansprüchen 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass das Palladium auf einem Trägermaterial aufgebracht ist.17. Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterial Bariumsulfat verwendet wird.18. Verfahren nach den Ansprüchen 1-17, dadurch ge-kennzeichnet, dass bei Raumtemperatur und unter Normaldruck ge- ~ arbeitet wird.19. Verfahren nach den Ansprüchen I-I8, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Bromwasserstoff 3·10 bis IO Aequivalente beträgt.109849/18,72212307720. -DesA-9ß-steroide der Formelworin R nieder Alkyl;21R 3-Oxobutyl, ketalisiertes 3-0xobutyl,3-Chlorbut-2-enyl, 2-Alkoxycarbony1-äthyl oder 2-Carboxyäthyl;D einen RestCH,CH.oderZ Carbonyl oder eine der Gruppen- CHR1oder.er.CH(R9) - CH0R7109849/1872\± 2123Q275
R Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy;R Wasserstoff oder nieder-Alkyl;7
R Wasserstoff oder Hydroxy.8 'R Wasserstoff, Hydroxy oder nieder-Alkylund R Hydroxy oder verestertes Hydroxydarstellen.21. Eine Verbindung der Formel 1-1, worin Z eine Carbonylgruppe darstellt.22. Eine Verbindung der Formel 1-1, worin Z Carbonyl21
und R 3-Oxobutyl darstellen.2J. Eine Verbindung der Formel 1-1, worin Z Carbonyl21
und R j5-Chlorbut-2-enyl darstellen.24. Eine Verbindung der Formel 1-1, worin Z Carbonyl21
und R 2-Carboxyäthyl darstellen.10984 9/1&72
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