DE1593613C3

DE1593613C3 - 7 (alpha und beta)-Methyl-androstenderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1593613C3
Application number: DE19661593613
Authority: DE
Inventors: J. Allan; Babcock John Claude; Kalamazoo Mich. Campbell (V.St.A.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1965-04-07
Filing date: 1966-03-19
Publication date: 1976-08-19

Description

AcO

in der Ac Acetyl bedeutet und R₁, R, und M vorstehend angegebene Bedeutung haben, anschließend mit Natriumborhydrid behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, daß man direkt von den Verbindungen der Formelll als Ausgangsmaterial ausgeht und diese mil Natriumborhydrid umsetzt.

Die Erfindung betrifft ?{« und ,<)-Methyl-androstenderivale der alluemeincn Formel

35

40 R, R

Z'O

bedeutet, worin A ein Wasserstoffatom und R₃ 45 in der ~ «- oder /»'-Bindungen oder deren Gemische ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest be- bezeichnet, R, und R₂ ein Wassersloffatom oder einen deutet und Z die gleiche Bedeutung hat wie Z'.

2. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

_{1 2}

Methylrest, Z' ein Wasserstoffalom oder einen Acetylrest und M den Rest

p g

daß man eine Verbindung der Formel

50 'OZ

U) C-C=CAj \

55

oder

60 (f ) >\^rJ

in der R₁, R₂ und M die vorstehend angegebene 65 bedeutet, worin A ein Wasserstoffatom und R₃ ein

Bedeutung haben, in Gegenwart von Cuprochlorid Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und

als Katalysator zunächst mit einem Methylmagne- Z die gleiche Bedeutung hat wie Z', sowie ein Verfahren

siumchlorid und dann mit Essigsäureanhydrid zu deren Herstellung.

Die Umsetzung zur Gewinnung der erfindungsgemäßen Produkte verläuft nach folgender Formelgleichung:

Z"0

HO

Acetat (Ic)

(V)

R₂

CH₃

OZ

C-C=CA

(Ul)

Z"0

(111b und Vb)

Fortsetzung

Acetat (Vc)

In den Formeln der vorstehenden Gleichung haben R₁, R₂, Z' und A die vorstehend bereits erläuterte Bedeutung, R₃ hat dieselbe Bedeutung wie R₁, und Z" bedeutet einen Tetrahydropyranylrest oder einen Acylrest mit 1 bis ^Kohlenstoffatomen.

Zur' Herstellung der 3/?-Hydroxy-5-androstene werden 7a-MethyI-4-androstene (Formel I in der vorstehenden Formelgleichung) als Ausgangsmaterial verwendet, die in der von Campbell und B a b c ο c k (J. Amer. Chem. Soc. 81, 4069) beschriebenen Weise synthetisiert werden können. Die entsprechenden 2a,7a-Dimethylderivate der Verbindungen der Formel I lassen sich in der in der US-PS 29 23 720 beschriebenen Weise herstellen.

Durch Oxidation von weiteren Derivaten und Analoga der Verbindungen der Formel I, z. B. 7a-Methyl -19 - nor - 17/Ϊ- hydroxy - 4 - androsten - 3 - on und 2α,7α - Dimethyl -Yl β- hydroxy - 4 - androsten - 3 - on mit Oxidationsmitteln wie Chromsäure, Natriumdichromate, Kaliumdichromate u.a. lassen sich in an sich bekannter Weise 7a-Methyl- bzw. 2a,7a-Dimethyl-4-androsten-3,17-dione(II) herstellen.

Die 7a-Methyl (und 2a,7a-Dimethyl)-3,17-diketo-4-androstene der Formel II müssen vor der Umwandlung in die entsprechenden 17a-Äthinylderivate(III) zunächst in die entsprechenden 3-Enamine, 3-Ketale oder 3-Enoläther umgewandelt werden, um die 3-Ketogruppe während der Reduktion zu schützen. Die Bildung der 3-Enamine kann in der in der US-PS 27 81 343 beschriebenen Weise vorgenommen werden; gemäß dieser letztgenannten Patentschrift verwendet man zu dem genannten Zweck sekundäre cyclische Alkylenamine mit 5 bis 7 Ringatomen, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin sowie C-Alkyl-substituierte Pyrrolidine, Piperidine und Morpholine wie 2,4-Dimethylpyrrolidin, 3-Propylpiperidin, 2-Methylpyrrolidin, 3,4-Dimethylpyrrolidin, 3-Äthylpyrrolidin, 3-Isopropylpyrrolidin, 2- und 3-MethylmorphoIin u.a. Vorzugsweise verwendet man Pyrrolidin für diesen Zweck. Die Bildung der 3-Enamine aus dem 7a-Methyl (und 2a,7a-Dimethyl)-4-androsten-3,17-dionen erfolgt vorzugsweise so, daß man die letzteren zusammen mit dem sekundären cyclischen Alkylenamin in einem ge-. eigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol erwärmt. Das gewünschte 3-Enamin scheidet sich im allgemeinen aus der Reaktionsmischung ab und kann isoliert und kurz getrocknet werden, bevor es ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe der Synthese verwendet wird.

Die so gewonnenen 3-Enamine der 7a-Methyl-(und 2a,7a-Dimethyl)-4-androsten-3,17-dione werden dann mit einer Organo-AIkalimetallverbindung, z. B.

einem Natrium- oder Kaliumalkinderivat, umgesetzt. Man arbeitet vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Benzol, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran u. ä. Die 3-Enamine der 7a-Methyl- (und 2a,7a-Dimethyl)-17a-aIkinyltestosterone (III), die man auf diese Weise erhält, werden im allgemeinen nicht aus der Reaktionsmischung isoliert, sondern in situ zu den freien 7a-Methyl (und 2a,7a-Dimethyl)-17a-alkinyl-testosteronen hydrolisiert, indem man das Reaktionsgemisch zunächst mit Wasser, Ammoniumchlorid u. ä. versetzt und dann mit einer wäßrigen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u. ä. behandelt.

Die so erhaltenen 7«-Methyl- (und 2«,7«-Dimethyl)-

17u-alkinyl-testosterone können gegebenenfalls durch Umkristallisieren oder Chromatographieren gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel III können auch durch Umsetzung der 3-Enamine von Verbindungen der Formel II mit geeigneten Alkinylmagnesiumhylogeniden hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethyläther, Tetrahydrofuran u. ä. durchgeführt. Das Grignard-Reagenz wird im allgemeinen in einem Überschuß von 10 Mol pro Mol 3-Enamin verwendet. Die so erhaltenen 3-Enamine der Verbindungen der Formel III Averden im allgemeinen nicht aus der Reaktionsmischung isoliert, sondern in situ zu den freien Ketonen hydrolysiert.

Bei der Umwandlung von 7«-Methyl-(und 2«,7<i-Dimethyl-3,17-diketo-4-androstenen (II) in ihre entsprechenden 17«-Äthinylderivate können außer 3-Enaminen auch 3-Ketale und 3-Enoläther zum Schutz der 3-Ketogruppe gebildet werden. Bei der Behandlung eines 3-Ketals oder 3-Enoläthers von Verbindungen der Formel II mit einem geeigneten Alkali-äthinderivat erhält man das entsprechende 17a-Äthinylderivat, welches bei der Hydrolyse das entsprechende 3-Keton der Formel III ergibt. Die Bildung von 3-Ketalen und 3-EnoIälhern aus 3-Ketoverbindiingen der Androstanreihen ist ausführlich in J. Chem. Soc. 4995 (1962) beschrieben. Die Herstellung der 3-Enoläther ist in der US-PS 31 14 757 beschrieben.

Die Älhinylverbindungen der Formel III können in der 17f/-Stellung leicht selektiv reduziert werden (/.. B. mit Wasserstoff in Gegenwärt eines Palladium-Katalysators); man erhält so die entsprechenden gesättigten Verbindungen (IV). Beispielsweise kann man so la - Methyl -17 - nor -17/f - hydroxy -17« - äthinyl-4-androsten-3-on gewinnen.

Die 17-Ketone der Formel II können durch Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z. B. Grignard-Reagenz oder einer Alkyllithiumverbindung in die entsprechenden 17/i-Hydroxy-17«-alkylderivate (V) übergeführt werden. 7«-Methyl-19-nor-4-androsten-17-on gibt beispielsweise bei der Behandlung mit Methylmagnesiumbromid in einem siedenden inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol-Tetrahydrofuran) 7«,17α-Dimethyl-19-nor-17/ί-hydroxy-4-androsten. Bevor die Verbindungen der Formel II in ihre 17«-A1-kylderivate (V) umgewandelt werden können, ist es notwendig, auch in diesem Fall die Ketogruppe in 3-Stellung durch ein Enamin zu schützen. Man kann hierbei in derselben Weise wie vorstehend für die Herstellung der 17«-Äthinylverbindungen(III) aus den entsprechenden I7-Ketonen (II) beschrieben, vorgehen. Das mit Hilfe von Grignard-Reagenz oder Alkyllithium hergestellte in 17a-Stellung alkylierte 3-Enamin wird im allgemeinen nicht aus der Reaktionsmischung isoliert, sondern in situ zu dem entsprechenden 7a-Methyl (oder 2a,7a-Dimethyl)- 17u-alkylderivat (V) hydrolysiert, indem man mit der wäßrigen Lösung einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u. ä. behandelt, nachdem man das Reaktionsgemisch zunächst mit Wasser. Ammoniumchlorid u. ä. versetzt hat. Auf diese Weise kann beispielsweise 2o,7« - Dimethyl -4- androsten - 3,17 - dion-3-pyrrolidinylamin in 2a,7u-17a-Trimethyl-17/i-hydiO-xy-4-androsten-3-on umgewandelt werden.

Die ,l⁴-3-Ketone der Formeln I, III. IV und V (vgl. die Formelgleichung weiter oben) können leicht in die entsprechenden 3(Enol),17-diacetate der Formeln Ia, Ilia, IVa und Va umgewandelt werden. Die 3,17-Diketone der Formel II lassen sich in die entsprechenden 3-Enolacetate(IIa) ohne Reaktion an der 17-Stellung umwandeln, wenn milde Acylierungsbedingungen angewendet werden, z.B. das in der US-PS 3Γ14757 beschriebene Verfahren. Diese Umwandlung ist eine dem Fachmann wohlbekannte Reaktion; man erhält die entsprechenden 3,17-Diacetyl-3,5-diene beispielsweise, wenn man das J⁴-3-Keton mit Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder -bromid in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure u. ä. oder mit einem Isopropenylacylat (wobei die Acylgruppe der oben angegebenen Definition entspricht) umsetzt. Die Um-Setzung wird bei Temperaturen zwischen etwa 40 und 150 C unter Rückfluß vorgenommen. Man verwendet das Acylierungsmittel in großem Überschuß über das l*-3-Keton, im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 20 Mol pro Mol Keton. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, außerdem Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die 3,17-Diacetate können isoliert werden, indem man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck oder bei Atmosphärendruck (vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre) verdampft und das Produkt zur Entfernung des Katalysators mit Wasser wäscht. Gegebenenfalls ist es auch möglich, das überschüssige Acylierungsmittel durch Zugabe von Wasser oder einem Alkanol zu zerstören und das Produkt durch Zugabe großer Mengen Wasser auszufällen und abzufiltrieren oder durch Extraktion zu gewinnen. Die Enolacetate können durch Chromatographieren und Umkristallisieren gereinigt werden, falls dies erforderlich erscheint.

Die 3,5-Androstandien-3,17-diacetate der Formeln Ia, IHa, IVa und Va, z. B. 7^Πα-Dimethyl-(Ia), la - Methyl -19 - nor- (I a), 2«,7« - Dimethyl -1 la - äthinyl-(IIIa) und 2«,7«- Dimethyl - 19 -nor-17«- η -propyl-3,5-androstandien-3,17/*-diol-3,17-diacylate(Va) können mit Natriumborhydrid in Alkohol unter milden Bedingungen (z. B. etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur) zu den entsprechenden 3/f-Hydroxy-5-androstenen, z.B. 7a,17«-Dimethyl-(Ib), 7«-Methyl-19-nor-(I b), 2«,7« - Dimethyl - 17« - äthinyl- (III b) und 2«,7« - Dimethyl -19 - nor - 17« - η - propyl - 3/i. 17/ί - dihydroxy - 5 - androsten - 17 - acetate (Vb) umgesetzt werden. Die so gewonnenen 17-Acetate können in die entsprechenden 17/i-Alkohole umgewandelt werden, wenn man. unter milden Bedingungen arbeitet, z. B. bei Raumtemperatur mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
Die 3,5-Androstandien-3,17-diacetate, die keinen 17«-Substituenten enthalten, können direkt in die entsprechenden 3/?,17/i-Dihydroxy-5-androstene umgewandelt werden, wenn man unter milden Bedingungen arbeitet, z. B. mit Natriumborhydrid in Alkohol bei Raumtemperatur; die Umsetzung erfordert etwa 15 Stunden.

Die 3fi, 17/i-Dihydroxy-5-androstene der Formeln I b, IHb, IVb und Vb können in die entsprechenden 3-Acetate oder 3,17-Diacetate der 5-Androstene(Ic, HIc, IVc und Vc) umgewandelt werden, wenn man sie mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid in Pyridin bei mäßiger Temperatur (z. B. Raumtemperatur) oder bei Rückflußtemperatur behandelt.

Die 3/i-Hydroxy-5-androstene der Formeln I b bis

509 583/424

Vb können auch nach folgendem Reaktionsschema hergestellt.werden:

CH₃ CH₃

HO

In den vorstehenden Formeln haben R₁ und R₂ die bereits eingangs erläuterte Bedeutung; Ac bedeutet einen Acetylrest, R₃ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthinrest, Z ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest und R₃ und OZ zusammen eine Ketogruppe.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Z ein Wasserstoffatom bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

45

(I)

in der R₁, R₂ und M die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Cuprochlorid als Katalysator zunächst mit einem Methylmagnesiumchlorid und dann mit Essigsäureanhydrid umsetzt und gegebenenfalls die dabei entstehende Verbindung der Formel

55

AcO

60

(H)

in der Ac Acetyl bedeutet und R₁, R₂ und M vorstehend angegebene Bedeutung haben, anschließend mit Natriumborhydrid behandelt.

Man gibt Methylmagnesiumbromid (oder -jodid) und Cuprochlorid als Katalysator unter Kühlung zu gereinigtem Tetrahydrofuran und vereinigt diese Lösung langsam unter Rühren mit einer Verbindung der Formel I, die ebenfalls in gereinigtem Tetrahydrofuran gelöst ist. Diese Operation wird unter einer Stickstoffdecke durchgeführt. Anschließend gibt man langsam in Tetrahydrofuran gelöstes Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid zu. Nach mehrstündigem Rühren wird die Reaktionsmischung mit einem Lösungsmittel wie Äther extrahiert, angesäuert und sorgfältig mit Stickstoff gespült, um alle Sauerstoffspuren zu entfernen. Die organische Phase wird gewaschen, neutralisiert und wie üblich getrocknet. Das so gewonnene rohe Enolacetat (2) kann durch Chromatographieren oder Umkristallisieren gereinigt werden.

Zu einer Lösung des rohen Enolacetates (2) in 95%igem Äthanol, die mit Stickstoff gespült worden ist, gibt man ebenfalls in 95%igem Äthanol gelöstes Natriumborhydrid. Die Mischung wird etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein kleines Volumen eingeengt. Eine Wasser-Essigsäure-Mischung (mit Stickstoff gespült) wird langsam unter Kühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, extrahiert; der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Säure, Base, Wasser, gewaschen, getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand enthält 7a-Methyl-3/i-hydroxy-5-androsten (3) und das entsprechende 7/i-Epimer (4), welches in üblicher Weise durch Chromatographieren, Umkristallisieren, Gegenstromverteilung, Zonenschmelzen oder Vakuumdestillation abgetrennt werden kann.

Stellt R₃ eine andere Gruppe als Wasserstoff dar,

so verändert sich Z während der Umsetzung nicht. Wenn sowohl R₃ als auch Z Wasserstoff sind, wird die Hydroxylgruppe in 17-Stellung in den Stufen (1) und (2) acetyliert. In den Stufen (2), (3) und (4) wird die Acetylgruppe nur teilweise hydrolysiert, so daß nebeneinander die 17-Hydroxy- und 17-Acetat-Analoga entstehen. Sind R₃ und OZ zusammen eine Ketogruppe, so wird diese in der letzten Stufe zu einer 17-Hydroxygruppe reduziert (R₃ und Z sind dann Wasserstoff). Die 7a-Methyl (und 2«,7«-Dimethyl)-3//,17//-dihydroxy-5-androstene der Formel Ib bis Vb können in ihre entsprechenden 3-Monoacetate und

3,17-Diacetate (I c bis Vc) umgewandelt werden, wenn man sie mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid in Pyridin unter milden Bedingungen (z. B. Raumtemperatur) umsetzt.

Die la - Methyl(und 2«,7a - Dimethyl) - Ζβ,Πβ - dihydroxy - 5 - androsten - 3 - dihydropyranyläther (O, 7« - MethyKund 2u,7« - Dimethyl) - 5 β - hydroxy - 5 -androsten - 17 - on - 3 - dihydropyranyläther (g), 7« - MethyKund 2(i,7a - Dimethyl) -3^- hydroxy - 5 - androsten-17-one(h) und deren 19-Nor-Derivate können entsprechend der folgenden Formelgleichung hergestellt werden:

R₂ R,

Die Umwandlung der Verbindung der Formel a in die Verbindungen der Formel b kann mit Benzoyl-Chlorid in Pyridin erreicht werden. Man erhält auf diese Weise z.B. aus 2«,7«-Dimethyl-17/)'-hydroxy-4-androsten-3-on (a) 2«,7u - Dimethyl - \Ίβ- hydroxy-4-androsten-3-on-17-benzoat (b). Diese Verbindung der Formel b kann mit Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder -bromid in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure u. ä. oder mit einem Isopropenylacetat in das IaJd - Dimethyl - 3,5 - androstadien - 3//, 17p' - diol-3-acetat-17-benzoat der Formel c umgewandelt werden.

Behandelt man die Verbindung der Formel c mit einem Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid in einem nicht sauren organischen Lösungsmittel wie Alkohol, Tetrahydrofuran, Äther, Diäthylenglykol, Diäthylamin, Dioxan, Dimethyläther u.a. (Umsetzungsdauer etwa 0,25 bis 2 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 und 100''C), so gewinnt man 2a,7«-Dimethy 1 - 3/i, 1 Iß - dihydroxy - 5 - androsten - 17 - benzoat der Formel d.

Aus der Verbindung der Formel d kann man 2u,7u - Dimethyl - 3/-;,17/ί - dihydroxy - 5 - androsten-5 - dihydropyranyläther - 17 - benzoat der Formel e gewinnen, wenn man die Verbindung der Formel d mit Dihydropyran in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifiuorid-Ätheral, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid u. ä. behandelt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung ohne Lösungs-

mittel durch; man kann aber auch in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie ,Äther, Benzol u.a. arbeiten. Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 0 und 80⁰C liegen; vorzugsweise arbeitet man bei etwa 25° C.

Durch Hydrolyse der Verbindung der Formel e kann man den 2<x,7«-Dimethyl-3ß, 17/J-dihydroxy-5-androsten-3-dihydropyranylätherder Formel fgewinnen. Die Hydrolyse fuhrt man vorzugsweise in wäßrig alkalischem Medium mit verhältnismäßig wasserlöslichen Alkalicarbonate^ Erdalkalicarbonaten, Alkalihydroxiden oder Erdalkalihydroxiden durch; geeignet sind beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid u.a.; vorzugsweise verwendet man Kaliumcarbonat. Dem wäßrigalkalischen Medium kann ein inertes, mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol u. ä. (vorzugsweise Methanol) zugesetzt werden. Die Umsetzung erfordert bei Temperaturen zwischen etwa 10 .und 100° C etwa 1 bis 20 Stunden.

Die Oxydation der Verbindung der Formel f zu der Verbindung 2a,7« - Dimethyl - 3ß - hydroxy - 5 - androsten-17-on-3-dihydropyranyIäther der Formel g wird mit einem Oxydationsmittel in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise Chromsäureanhydrid-Pyridin-KompIex. Chromsäureanhydrid, Schwefelsäure, Natriumdichromat u. ä.; geeignete Lösungsmittel sind Pyridin, Aceton, Aceton-Wasser, Essigsäure u. ä.; vorzugsweisearbeitet man mit demChromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex. Die Umsetzung erfordert bei Temperaturen von etwa 0 bis 50°C 2 bis 20 Stunden.

Aus der Verbindung der Formel g kann die Dihydropyranyläthergruppe mit Säure in einem organischen Lösungsmittel abgespalten werden; man gewinnt dann das 2a,7a-Dimethyl-3/f-hydroxy-5-androsten-17-on der Formel h. Als Säure verwendet man vorzugsweise eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäuren u.a.; für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Gemische aus Aceton-Wasser, Methanol-Wasser, Dimethylsulfoxid-Wasser, Dimethylformamid-Wasser u. ä. Die Umsetzung erfordert im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 5O⁰C 5 bis 50 Stunden.

Die einzelnen Verbindungen der Formeln b bis h werden im Verlauf der Synthese durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographieren des gesamten Rohproduktes über mit Säure gewaschenes Aluminiumoxid, Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat), Silikagel oder Kieselsäure isoliert. Zum Eluieren verwendet man im letzteren Fall technische Hexane mit steigenden Gehalten an Aceton oder Benzol mit steigendem Gehalt an Methanol. Weitere Methoden zur Isolierung und Reinigung der Produkte sind die Craig'sche Gegenstromverteilung, Säulenchromatographie, präparative Papierchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder eine Kombination dieser verschiedenen Methoden.

Die Verbindungen der Formeln Ib bis Vb und Ic bis Yc, die gemäß vorliegender Erfindung hergestellt werden, zeichnen sich durch anabolische und androgene Wirkung mit einem verbesserten therapeutischen Verhältnis der ersteren gegen die letztere aus. Sie besitzen außerdem gonadotropininhibierende, antikonzeptionelle, antiandrogene und antiöstrogene Wirkung. Sie vermögen darüber hinaus den Cholesterinspiegel des Blutes zu senken, das Zusammenballen der Blutplättchen zu verhindern und die Auflösezeit für Blutgerinnsel zu verringern, so daß sie insbesondere zur Bekämpfung der Atherosklerose und thromboembolitischer Störungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können infolgedessen als Pharmazeutika für die Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Die gemäß vorliegender Erfindung hergestellten

ίο Verbindungen können Säugetieren, Vögeln, Tieren ganz allgemein und auch Menschen in einer Vielzahl von Formen sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen können allein oder in Mischungen mit anderen geeigneten Verbindungen verabreicht werden. Das pharmazeutische Trägermaterial, in das sie eingebettet werden, kann fest oder flüssig sein; die Verbindungen können gelöst, dispergiert oder suspendiert werden.

In den nachfolgenden Beispielen werden für die Lösungsmittel folgende Abkürzungen verwendet:

SSB = Skellysolve B (isomere Hexane).
DMF = Dimethylformamid.
DMS = Dimethylsulfoxid.
THF = Tetrahydrofuran.
MTC = Methylenchlorid.
CLF = Chloroform.
ÄTa = Äthylacetat.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

2«,7«-Dimethyl-17/Miydroxy-4-androsten-3-on
(2«,7u-Dimethyltestosteron) (1)

Zu einer Lösung von 9,96 g (0,331 Mol) 7«-Mclhyl-17/f-hydroxy-4-androsten-3-on (7«-Methyltestosteron) 1 — hergestellt in der in J. Amer. Chem. Soc. 81, 4069, beschriebenen Weise — in 150 ml t.-Butylalkohol gibt man unter Rühren bei etwa 6O⁰C 10 ml Äthyloxalat und anschließend 13 ml einer 25%igen Natriummethoxid-Lösung. Nach der Beendigung des Erwärmens wurde noch weitere 20 Minuten gerührt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung ohne Kühlung von außen allmählich abfiel. Man versetzte dann mit etwa 120 ml wasserfreiem Äther und rührte wiederum etwa 20 Minuten; danach konnte das gelbe Glyoxalat abfiltriert werden; dieses wurde mit Äther gewaschen und im Vakuum bei etwa 70⁰C getrocknet.

Das rohe Glyoxalat (9,17 g) wurde mit 30 g Kaliumcarbonat, 30 ml Methyljodid und 250 ml Aceton vermischt. Diese Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden lang zu mäßigem Rückfluß erhitzt. Danach wurde der Rückflußkühler entfernt und der Kolben zur Destillation hergerichtet. Sobald etwa 75 bis 100 ml überdestilliert waren, wurde die Reaktionsmischung filtriert; das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 10 g eines festen Rückstandes verblieben. Dieser Rückstand wurde in 125 ml Methanol, welches mit Stickstoff gespült worden war, gelöst und mit 10 ml ebenfalls mit Stickstoff gespülter 25%iger Natriummethoxid-Lösung versetzt. Nach etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur setzte man 250 ml gesättigte Salzlösung zu und extrahierte die Mischung mit MTC.

Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein bernsteinfarbiges gummiartiges Produkt zurückblieb. Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über 350 g Florisil (synthetisches

IO

Magnesiumsilicat) gereinigt. Es wurden 35 Fraktionen von je 550 ml aufgefangen, wobei SSB mit von 0 auf 10% ansteigenden Mengen an Aceton zum Eluieren verwendet wurde. Die Fraktionen 18 bis 28 enthielten 2,68 g eines kristallinen Materials, welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und SSB die reine Verbindung I darstellte. Fp. = 170 bis 180'C: /. ^_Χ214ηΐμ; t = 15 560; ,)J**"3450, 1655, 1622, 1225 und 1075 cm"¹.

Analyse für C₂₁H₃₂O₂:

Berechnet ... C79,70. H 10,19;
gefunden.... C79,59. H 10,49.

Beispiel 2

2«,7«, 17«-Tri methyl-17/v'-hydroxy-4-androsten-3-on
(2«,7fi,17(£-Trimethyltestosteron)(I)

Zu einer Lösung von 50 g der gemäß vorstehendem Beispiel hergestellten Verbindung 1 in 750 ml t.-Butylalkohol, die in einer Stickstoffatmosphäre auf 55"³C erwärmt worden war, gibt man 50 ml Äthyloxalat und 65 ml einer 25%igen Natriummethoxid-Lösung unter Rühren. Man setzt das Rühren weitere 20 Minuten fort und gibt dann 750 ml Äther zu. Das Glyoxalat kann aus der Mischung als feste gelbe Substanz abfiltriert werden, die in einem Vakuumofen getrocknet werden kann. Man erhält auf diese Weise 46 g Rohmaterial. Eine Mischung des rohen Glyoxalates, 150 g Kaliumcarbonat, 150 ml Melhyljodid und 1250 ml Aceton wird unter Rühren 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Aus dem so gewonnenen Reaktionsgemisch wurden etwa 500 ml Flüssigkeit abdestilliert, die verbleibende Mischung wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mehrmals mit Aceton gewaschen; die verschiedenen Filtrate wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt auf diese Weise einen bernsteinfarbigen Gummi, der in 625 ml Methanol, welches mit Stickstoff gespült worden war, gelöst und anschließend mit 50 ml einer 25%igen Natriummethoxid-Lösung behandelt wurde. Nach etwa 2 Stunden setzte man 1400 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung zu und extrahierte die Mischung mit MTC. Der Extrakt wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das rohe gummiartige Produkt wurde durch Chromatographieren über eine Kolonne von 2,5 kg Florisil gereinigt. Zum Eluieren wurde SSB mit 6% Aceton verwendet. Man konnte 13,34 g einer kristallinen Substanz gewinnen, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-SSB 11,53 g des Produktes I darstellte; Fp. = 158 bis 159°C. Eine Probe dieses Materials wurde zur Analyse nochmals umkristallisiert; der Schmelzpunkt blieb unverändert; λ^_χ242πΐμ; f = 15 500; 6 SS"3435, 1665, 1622, 1220, 1166, 1075 cm"¹. Beim Vermischen des Produktes (R₂ = CH₃) mit dem Ausgangsmaterial (R₂ = H) ergab sich eine Schmelzpunktdepression.

Analyse für C₂₂H₃₄O₂:

Berechnet ... C79,95, H 10,37;
gefunden .... C 79,60, H 10,48.

60

Beispiel 3

7a,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat(I)

Zu einer Lösung von 10 g 7o,17a-Dimethyl-17/f-hydroxy-4-androsten-3-on (Ia) in 20 ml Essigsäurean-

65 hydrid gibt man 50 ml Pyridin und erhitzt unter Stickstoff 16 Stunden zum Rückfluß. Danach verdampft man das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer, so daß ein brauner kristalliner Rückstand verbleibt. Dieser Rückstand wird mit SSB verrieben. Die Kristalle werden mit SSB und Methanol gewaschen und aus einer Mischung von Aceton-SSB umkristallisiert. Man erhält so 5 g eines Produktes mit Fp. 187 bis 191°C. Ein Teil dieses Produktes wird nochmals aus Aceton-SSB umkristallisiert, so daß man eine Analysenprobe der Verbindung I erhält. Fp. = 190 bis 192° C; /™, 242 πΐμ (<■· = 16 750); (u)₀ + 90° (Chloroform).

Analyse für C₂₃H₃₄O₃:

Berechnet ... C77,05, H9,56; gefunden .... C 76,85, H 9,68.

Beispiel 4

2«,7«-Dimethyl-17/Miydroxy-4-androsten-3-on-

17-acetat
(2a,7a-Dimethyl-testosteron-17-acetat)(I)

a) Zu einer Lösung von 1 g 2«,7α-Dimethyl-17/i-hydroxy-4-androsten-3-on (vgl. Beispiel 1) in 6 ml Pyridin gibt man 6 ml Essigsäureanhydrid. Man läßt bei Raumtemperatur etwa 17 Stunden stehen und gießt die Reaktionsmischung dann in Eiswasser. Man läßt 2 Stunden stehen und filtriert den Niederschlag dann ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton und Hexan liegt das reine Produkt I vor.

2α,7α,17«-Trimethyl-l 7/i-hydroxy-4-androsten-3-on-

17-benzoat (2«,7«,17u-Trimethyltestosteron-17-benzoat)(I)

b) Eine Suspension von 0,3 g der Verbindung I in 12 ml Benzol wird mit 0,3 ml destilliertem Benzylchlorid und 0,3 ml trockenem Pyridin behandelt. Die Mischung wird unter Rühren erwärmt, bis die Acylierung vollständig ist, was durch Dünnschichtchromatographie über Aluminiumoxid bestimmt wird. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Wasser ausgefällt und in MTC gelöst; die MTV-Lösung wird mit verdünnter Säure und verdünnter Base gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels bleibt das Benzoat als Rückstand zurück. Die reine Verbindung I erhält man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und SSB oder in anderer an sich bekannter Weise.

Beispiel 5

7a-Methyl-19-nor-17/f-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on (III)

a) Zu einer Lösung von 10 g 7a-Methyl-19-nor-4-androsten-3,17-dion(II), hergestellt nach den Angaben in der belgischen Patentschrift 6 10 385, in einer möglichst geringen Menge siedendem Methanol gibt man 10 ml Pyrrolidin. Die so gewonnene Lösung wird durch Sieden eingeengt und dann zum Abkühlen abgestellt. Der sich abscheidende feste kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise das 7a-Methyl-19-nor-4-androsten-3,17 -dion - 3 - pyrrolidinylenamin (II) in kristalliner Form; Fp. 151 bis 160⁰C. Das UV-Absorptionsspek-

509 583/424

trum der Verbindung (in Ätherlösung) zeigte ein Maximum bei 282 ηΐμ (<■· = 23 450). Das IR-Absorptionsspektrum (in Mineralöl-Mull) zeigte folgende Maxima: 1735, 1635, 1600, 1200, 1180, 1155 und 1035 cm-¹.

b) 1 ml einer 20%igen Suspension von Natriumacetylid in Xylol wurde zentrifugiert; die abgeschiedene feste Substanz wurde in 6 ml umdestilliertem DMS aufgenommen. Zu dieser Mischung gab man 0,5 g der wie vorstehend beschrieben hergestellten Verbindung II. Das Reaktionsgemisch ließ man etwa 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre stehen; danach wurde das überschüssige Natriumacetylid durch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört. Dann wurden noch 2 ml Wasser und 5 ml Methanol zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten, die 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt wurde. Danach wurde die Mischung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünntem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde nach dem Filtrieren eingedampft. Der trockene Rückstand wurde mit einer Mischung aus Äther und SSB verrieben und zweimal aus einer Mischung aus Aceton und SSB umkristallisiert. Auf diese Weise konnten 0.161 g der Titelverbindung dieses Beispiels gewonnen werden; Fp. 197 bis 199,5°C; /JÜx""⁰¹ 240.5 ΐημ; *£*"3390, 3240, 2100, 1663 und 1623 cm"'.

Analyse für C₂₁H₂₈O₂:

Berechnet ... C 80,72, H 9,03;
gefunden .... C 80,44, H 9,05.

Beispiel 6

7«-Methyl-19-nor-l 7/i-hydroxy-17«-äthyl- "

4-androsten-3-on
(7a-Methyl-17«-äthyI-19-nor-testosteron) (I V)

Eine Suspension von 90 mg l%igem Palladiumauf Kohle-Katalysator in 50 ml Dioxan (gereinigt in der von Fieser, »Methods of Organic Chemistry«, S. 368, 2. Auflage, beschriebenen Weise) wurde unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff gesättigt. Diese Dioxan-Suspension versetzt man dann mit 300 mg der gemäß Beispiel 5 b hergestellten 17a-Äthinylverbindunglll und hydriert bei Atmosphärendruck bis zwei äquivalente Wasserstoff verbraucht worden sind. Die Reaktionsmischung wird durch ein Celite-Bett (Diatomeenerde) filtriert; das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und über eine Florisilkolonne (100 g; mit SSB naß gepackt) chromatographiert. Zum Eluieren wurden 41 SSB mit bis zu 2% Aceton verwendet. Von den aufgefangenen 250-ml-Fraktionen enthielten die Fraktionen 21 bis 30 das gewünschte Produkt in Form eines Öles. Dieses öl wurde zweimal aus einer Mischung von SSB und Äther umkristallisiert; Ausbeute an Verbindung IV: 160mg; Fp. = 132 bis 135°C; /m^241 muff= 11 200). Eine nochmals umkristallisierte Analysenprobe zeigte F. 138 bis 139°C; /._mSx 241 Γημ(? = 17 000).

Analyse für C₂₁H₃₂O₂:

Berechnet ... C79,69, H 10,19;
gefunden .... C 79,42, H 10,23.

Beispiel 7

7«, 17«-Dimet hyl-19-nor-17/i-hydroxy-4-androsten-3-on (V)

Eine Lösung von 2 g 7«-MethyI-19-nor-4-androsten-3,17-dion(II; hergestellt gemäß belgischem Patent 6 10 385, nach Schutz der 3-Ketogruppe durch Bildung eines 3-Enamins, Enoläthers oder Ketals) in 100 ml 2n-Methylmagnesiumbromid in einer Mischung aus gleichen Volumenteilen Benzol und THF wird etwa 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Hauptmenge des Lösungsmittels mit einem Stickstoffstrom abgetrieben. Das Konzentrat wird in Eiswasser gegossen; die schützende Gruppe in 3-Stellung wird in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise entfernt. Der Rückstand wird über 150 g neutrales »Woelm«-Aluminiumoxid chromatographiert. Durch Eluieren und Umkristallisieren aus SSB erhält man die reine Verbindung V.

Die in der vorstehend beschriebenen Weise.erhaltenen 7«-Methyl(und 2«,7«-dimethyl)-17a-aIkyl-17/ihydroxy-Verbindungen (V) können in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise in die 17-Acetate umgewandelt werden.

Beispiel 8

7«-Methyl-3.17,-/-diol-3,5-androstadien-3,17-diacetat (I a)

Eine Lösung von 1 g 7«-Methyl-17//-hydroxy-4-androsten-3-on (I; hergestellt wie in J. Amer. Chem. Soc. 81, 4069, angegeben) in 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Essigsäureanhydrid in 40 ml Toluol wurde unter Stickstoff etwa 4,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel mit einem Stickstoffstrom verdampft; der kristalline Rückstand wurde mit einer kleinen Menge wäßrigem Methanol verrieben. Man erhielt auf diese Weise die Verbindung Ia in kristalliner Form.

Beispiel 9

7a-Methyl-19-nor-3,5-androstadien-3,17/i-diol-3,17-diacetat(Ia)

Eine Lösung von 1 g 7«-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on (19-Noranalogen der Verbindung I; hergestellt gemäß. Beispiel 28 der belgischen Patentschrift 610385), 40 mg p-Toluolsulfonsäure und 8 ml Essigsäureanhydrid in 20 ml Toluol wurde unter Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel mit Hilfe eines Stickstoffstromes so weit abgetrieben, daß ein klebriger Niederschlag verbleibt. Diesen Niederschlag versetzt man mit wenigen Millilitern Methanol, welcher einige Tropfen Pyridin enthält, so daß sich lockere Kristalle bilden, die sofort abfiltrieren, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet werden; Ausbeute an Enolacetat (Ia) 0,9 g. Dieses Produkt wird durch Lösen in MTC und Verdünnen mit Methanol bei Raumtemperatur umkristallisiert, wodurch man die reine Verbindung Ia erhält; optische Drehung [α] ο -122° (Chloroform und /.^_x235 τημ (*■ = 19 250).

Analyse für C₂₃H₃₂O₄:

Berechnet ... C 74,16, H 8,66;
gefunden .... C 73,69, H 8,40.

Beispiel 10

7α, 1 7o-Dimethyl-3,5-androstadien-3, 17-dioI-3,17-diacetat(Ia)

Eine Lösung aus 1 g 7«,17«-Dimethyl-17/Miydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat (I; hergestellt wie im Beispiel 3 angegeben), 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Essigsäureanhydrid in 40 ml Toluol wird unter Stickstoff etwa 4,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Stickstoffstrom entfernt; der verbleibende Rückstand wird mit SSB verrieben. Das Material kann in zwei Anteilen aus SSB gewonnen werden. Die vereinigten Anteile werden mit Methanol verrieben, wobei die vorhandene Färbung fast vollständig verschwindet; die Ausbeute an der Verbindung I a beträgt 0,57 g; / ϊ',5» 234,5 τημ (f = 20450), 244 πΐμ (_f = 15 650) mit Absatz bei 230 πΐμ.

Beispiel 11

7a, 17a-Dimethyl-3,5-androstadien-3,17/i-diol-3-acetat(Ia)

Zu einer Lösung von 100 ml THF (gereinigt durch Percolieren über eine Aluminiumoxid-Kolonne), welche in einem Eisbad gekühlt wird, gibt man nacheinander 25 ml ätherische 3-m Methylmagnesiumbromidlösung und 1,5 g Cuprochlorid. Anschließend wird langsam unter Rühren eine Lösung von 5 g 17«-Methyl -1Iß - hydroxy - 4,6 - androstadien - 3 - on (A; hergestellt wie in J. Amer. Chem. Soc. 81, 4069, beschrieben) in 120 ml THF (gereinigt wie vorstehend angegeben) zugesetzt. Die ganze Operation wird unter Stickstoff durchgeführt. Nach etwa 5 Minuten gibt man langsam 20 ml Essigsäureanhydrid, 20 ml THF (ebenfalls gereinigt wie bereits angegeben) zu. Man rührt die Mischung für weitere etwa 2,5 Stunden, danach gibt man sorgfältig 100 ml Äther und mit Natriumchlorid gesättigte und mit Stickstoff sorgfältig von allen Sauerstoffspuren befreite 3 n-Chlorwasserstoffsäure zu. Die organische Phase wird nochmals mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure, die mit Natriumchlorid gesättigt und mit Stickstoff gespült worden ist, gesättigter Natriumchlorfdlösung, 5%iger mit Natriumchlorid gesättigter Natriumhydroxidlösung und nochmals mit gesättigter Natriumchloridlösung bis zur Neutralisation gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das so gewonnene Produkt besteht aus einer Mischung der Ta- und 7/f-Methylisomeren und kann direkt für die nächste Umsetzung (Beispiel 12) verwendet oder durch Chromatographieren gereinigt werden. Nach dem Chromatographieren liegt die reine Verbindung I a vor.

Beispiel 12

7«, 17«-Dimethyl-3/f, 17/f-dihydroxy-5-androsten-17-acetat(Ib)

Zu einer Lösung von 0,5 g 7a,17a-Dimethyl-3,5-androstadien-3,17/f-diol-3,17-diacetat, welches im Gemisch mit dem entsprechenden 7/Msomer vorliegt, in 15 ml 95%igem Äthanol, welcher mit Stickstoff gespült worden ist, gibt man eine Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid in 15 ml ebenfalls mit Stickstoff gespültem 95%igem Äthylalkohol. Die so erhaltene Lösung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt und dann auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Danach setzt man verdünnte Essigsäure, die mit Stickstoff gespült worden ist, zu. Das Produkt wird mit Äther extrahiert; der Ätherextrakt wird mit verdünnter Säure, Wasser, verdünntem Natriumhydroxid und wieder mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Produkt

ίο besteht aus einer Mischung von 7a,17a-Dimethyl- und Ίβ,Πα - Dimethyl - 3β,Πβ - dihydroxy - 5 - androsten-17-acetat. Die beiden Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton und Aceton-SSB getrennt werden. Auch durch Chromatographieren über Florisil oder Aluminiumoxid, Gegenstromverteilung, Zonenschmelzen, Hochvakuum-Destillation oder Dampfphasen-Chromatographie kann eine Trennung erreicht werden.

20
' Beis piel 13

7a,17a-Dimethyl-3ftl7ß-dihydroxy-5-androsten (I b)

Zu einer mit Stickstoff gereinigten Lösung von 0,38 g 7α,17α - Dimethyl - 3β,Πβ - dihydroxy - 5 -androsten-17-acetat in 20 ml ebenfalls gereinigtem THF gab man langsam unter Rühren und unter einer Stickstoffdecke 1 g Lithium-aluminium-hydrid. Nach etwa 24stündigein Stehen bei Raumtemperatur wurde das überschüssige Hydrid durch Zugabe von ÄTA zerstört. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit verdünnter Säure und verdünnter Base gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der verbleibende Rückstand aus Aceton-Wasser und Aceton-SSB umkristallisiert; Ausbeute an reiner Verbindung Ib: 160 mg; Fp. = 193 bis 194°C. Das IR-Spcktrum und das kern magnetische Resonanzspektrum bestätigten die angenommene Struktur.

Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch an Stelle von 7o,17a-Dimethyl-3/?,17/f-dihydroxy-5-androsten-17-acetat eine der folgenden Verbindüngen:

7α - Methyl - 19 - nor - 17α - äthinyl - 3β,Πβ - dihydroxy-5-androsten-17-acetal, so erhält man das entsprechende 3ß,llß - Dihydroxy - 5 - androsten, Fp. = 162 bis 167° C, oder

7a - Methyl - 17a - äthinyl - 3β,Πβ - dihydroxy-5-androsten-17-acetat, so erhält man das entsprechende 3ß,\lß - Dihydroxy - 5 - androsten,* Fp. = 124 bis 126° C.

Beispiel 14
7a-Methyl-3/i, 17/i-dihydroxy-5-androsten (I b)

Eine mit Stickstoff gereinigte Lösung von 20 g 7a - Methyl - 3,5 - androstadien - 3,17/ϊ - dihydroxy-3,17-diacetat in 300 ml 95%igem Alkohol wurde mit einer Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 250 ml 95%igem Alkohol (ebenfalls mit Stickstoff gereinigt) versetzt; diese Operation wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren und unter Kühlung mit Hilfe eines Eisbades durchgeführt. Nach etwa 16stündigem Rühren wurde das überschüssige Borhydrid

durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure-zerstört. Die Lösung wurde auf einem Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur bis auf ein Volumen von etwa 250 ml eingeengt. Das Produkt wurde mit Wasser ausgefällt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Äther gewaschen und dreimal aus Aceton umkristallisiert; man erhielt auf diese Weise 1,6 g der Verbindung Ib mit Fp. 213 bis 216°C; optische Drehung: [a]_e ^w= -124°(Dioxan).

Die Mutterlaugen wurden zur Trockne eingedampft und über eine Florisil-Kolonne chromatographiert. Durch graduelles Eluieren mit SSB, welches steigende Mengen an Aceton enthielt, konnte zunächst 7a-Methyl-5-androsten-3,17-diol-17-acetat eluiert werden, worauf weitere Mengen der Verbindung Ib folgten. Das Acetat liegt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aceton-SSB als reines Produkt vor.

Geht man von den 7/9-Epimeren der Ausgangsverbindungen aus, so erhält man auch als Endprodukt die entsprechenden 7^-Methylverbindungen.

Beispiel 15

7a-MethyI-3/9,17/i-dihydroxy-5-androsten-

3-dihydropyranyläther-17-acetat (I b)

Zu 1.8 g in 10 ml Dihydro pyran und 50 ml Äther suspendiertem 7« - Methyl - 3ß, 1 Iß - dihydroxy - 5 - androsten-17-acetat (hergestellt gemäß Beispielen 12 und 14 sowie den jeweils folgenden Absätzen) gibt man 100 ml p-Toluolsulfonsäure. Die Ätherlösung wird etwa 16 Stunden abgestellt, danach mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält auf diese Weise die Verbindung I b. Dieser Rückstand wird ohne weitere Reinigung für die Umsetzung gemäß Beispiel 16 verwendet.

Beispiel 16

7a-Methyl-3/J, 17/9-dihydroxy-5-androsten-3-dihydropyranyläther (I b)

Der gemäß Beispiel 15 erhaltene aus 7a-Methyl-3/Ϊ, 1 7/9 - dihydroxy - 5 - androsten - 3 - dihydropyranyläther-17-acetat bestehende Rückstand wird in 100 ml 5%iger Kaliumcarbonatlösung in Methanol—Wasser (4:1) gelöst; diese Mischung wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Entfernt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, so erhält man den 7a-Methyl - 3/9,17/9 - dihydroxy - 5 - androsten - 3 - dihydropyranyläther als Rückstand, welcher ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet wird.

Beispiel 17

7a-Methyl-3/?-hydroxy-5-androsten-17-on-3-dihydropyranyläther (II b)

Der gemäß Beispiel 16 erhaltene, aus dem 7a-Methyl - 3/9,17/9 - dihydroxy - 5 - androsten - 3 - dihydropyranyläther bestehende Rückstand wird in 10 ml Pyridin aufgenommen und mit einem Pyridin-Chromsäure-Komplex versetzt, der als 2 g Chromsäureanhydrid und 20 ml Pyridin gewonnen worden ist. Die Reaktionsmischung wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Mischung aus Äther und Benzol im Verhältnis 1 :1 verdünnt und durch ein Celite-Bett (Diatomeenerde) filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das restliche Pyridin wird mit Toluol unter vermindertem Druck als azeotropisches Gemisch abdestilliert. Man erhält so die Verbindung Hb als Rückstand, welcher ohne weitere Reinigung Tür die nächste Umsetzung verwendet wird.

Beispiel 18
7«-Methyl-3/i-hydroxy-5-androsten-17-on (II b)

Der gemäß Beispiel 17 erhaltene, aus 7«-Methyl- 3ß- hydroxy -S-androsten-H-on- 3 -dihydropyranyläther bestehende Rückstand wird in 20 ml Aceton aufgenommen und mit 2 ml Sn-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht abgestellt, dann mit Wasser verdünnt und mit MTC extrahiert. Der MTC-Extrakl wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der so gewonnene Rückstand wird durch Chromatographieren und Umkristallisieren aus Aceton-SSB gereinigt; man erhält so die reine Verbindung Hb; Fp. = 204 bis 206⁰C. In der angegebenen Weise erhält man aus 7-Methyl-19-nor-3ß-hydroxy-5-androsten-17-on-3-dihydropyranyläther die Sß-Hydroxy-S
17-on-Verbindung; Fp. = 194 bis 196°C.

40

Beispiel 19

7a-Methyl-3^,17//-dihydroxy-5-androsten-3,17-diacetat(Ic)

45 Eine Lösung von 1 g 7a-Methyl-3/9,17/?-dihydroxy-5-androsten in 1 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt. Danach gibt man Eis und Wasser zu und extrahiert das sich abscheidende ölige Produkt mit Äther. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit verdünnter Chlorwassersäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand bestand nach dem Umkristallisieren aus Methanol aus der reinen Verbindung Ic mit Fp. = 104 bis 106⁰C.

Analyse für C₂₄H₃₆O₄:

Berechnet ... C 74,96, H 9,06;
gefunden .... C 74,29, H 9,56.

Claims

Patentansprüche:

1. 7(« und /)')-Methyl-androstenderivate der allgemeinen Formel 5

R, R

in der ~ «- oder /j'-Bindungen oder deren Gp- 20 mische bezeichnet, R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, Z' ein Wasserstoffatom oder einen Acetvlrest und M den Rest umsetzt und gegebenenfalls die dabei entstehende Verbindung der Formel