DE1468864C3 - Verfahren zur Herstellung von 6 beta, 19-bzw. 11 beta, 18-Oxidosteroiden oder 18,11 beta-Jodhydrinen bzw. 18-Jod-llketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6 beta, 19-bzw. 11 beta, 18-Oxidosteroiden oder 18,11 beta-Jodhydrinen bzw. 18-Jod-llketonen

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DE1468864C3 DE1468864A DE1468864A DE1468864C3 DE 1468864 C3 DE1468864 C3 DE 1468864C3 DE 1468864 A DE1468864 A DE 1468864A DE 1468864 A DE1468864 A DE 1468864A DE 1468864 C3 DE1468864 C3 DE 1468864C3
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6ftl9-bzw.llßl8-Oxidosteroiden oder 18,11/S-Jodhydrinen bzw. 18-Jod-ll-ketonen, insbesondere durch Oxydation von 6/S-Hydroxy-5a-steroiden in Gegenwart von Jod unter Bestrahlung.
Es wurde früher beobachtet, daß bei der Umsetzung von Alkoholen, die eine Hydroxylgruppe im Hinblick auf die Konformation benachbart einem Wasserstoffatom besitzen, mit Jod und^ Bleitetraacetat häufig eine Oxydbrücke zwischen den Kohlenstoffatomen, die diese Wasserstoff- und Hydroxylgruppen tragen, unter Ausbildung eines cyclischen Äthers gebildet wird. Es ist auch bekannt, daß ein ähnlicher Effekt erreicht werden könnte, wenn der Alkohol mit einem tertiären Butylhypohalogenit oder mit Interhalogenverbindungen, Cyanhalogeniden, N-Halogenamiden, -imiden u.dgl. umgesetzt wurde (vgl. Experientia, Bd. 17, 1961, S. 475 bis 480, HeIv. Chim. Acta, Bd. 45,1962, S. 2161, sowie S. 1317ff.).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6ftl9-bzw.ll/?,18-Oxidosteroiden oder 18,11,5-Jodhydrinen bzw. 18-Jod-ll-ketonen, insbesondere durch Oxydation von 6,S-Hydroxy-5a-steroiden in Gegenwart von Jod unter Bestrahlung besteht darin, daß man zur Oxydation des 6/S-Hydroxy-5a-steroids ein Hypochlorit, ein Hypobromit oder das Nitrit eines tertiären Alkohols verwendet oder daß man das Nitrit eines 6/S-Hydroxy-5a-steroids oder eines 11/5-Hydroxysteroids mit Jod oder einem ein labiles Jodatom enthaltenden organischen Jodid unter Bestrahlung umsetzt und daß man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise ein etwa gebildetes 18,11/3-Jodhydrin in 11-Stellung oxydiert bzw. ein etwa erhaltenes ll/?,18-Epoxy-Epoxy-17a-20; 20,21-Bis-methylen-dioxy-l,4-pregnadien-3-on sauer hydrolysiert und das erhaltene 11 /3,18-Epoxy-1,4-pregnadien-17a21 -diol-3,20-dion entweder in 21-Stellung acetyliert oder zu 11/3,18 - Epoxy - androsta -1,4 - dien - 3,17 - dion oxydiert.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Ausgangssteroid ein entsprechendes 6/9-Hydroxy-lO-methylsteroid oder ein entsprechendes 11/3-Hydroxy-13-methylsteroid verwendet.
Zu bevorzugten Gruppen in anderen Stellungen des Steroidmöleküls gehören Fluor-,'Chlor- oder Bromatome in der 9-Stellungj eine geschützte oder ungeschützte Keto-, Acyloxy-," Acetyl-,'ß-Acetyl-, a-Acyloxy- oder Octylgruppe in der 17-Stellung. und/oder eine Alkylgruppe in den 2-, 6- oder 16-Stellungen.
Als organisches Jodid kann Jodoform verwendet werden. '
Falls ein Ester eines tertiären Alkohols verwendet wird, besteht der tertiäre Alkohol vorzugsweise aus einem aliphatischen Alkohol, bequemerweise tert.Butanol. .
Es ist jedoch bevorzugt, zuerst den Alkohol, der in ein Jodhydrin oder einen Äther übergeführt werden soll, in dessen Nitritester zu überführen, da festgestellt wurde, daß dieses Verfahren verwendet werden kann, falls empfindliche Gruppierungen, wie Ketogruppen, vorhanden sind, ohne daß es notwen-' dig ist, diese empfindlichen Gruppen zu schützen.
Die Umsetzung wird durch Anwendung von Strahlung von einer Wellenlänge, die von' Jod und Hypohalogenit oder Nitrit absorbiert wird.
Bei der thermischen Umsetzung liegt die Temperatur vorzugsweise oberhalb 200C, vorteilhaft zwisehen 20 und 1500C. Vorteilhafterweise wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel als Medium ausgeführt, wobei das Lösungsmittel im Hinblick auf dessen Siedepunkt und die gewünschten thermischen Bedingungen gewählt wird.
Die Verbindungen werden entsprechend dem folgenden Schema bezeichnet:
AcO
AcO
a, R
b, R
C R
d, R
IV
Cholesterin-Seitenkette
17-0—Ac
Pregnan-Seitenkette .
17a-Acetoxypregnan-Kette
Beispiel 1
Photochemische Umsetzung von
S/S-Acetoxy-cholestan-o/S-ol mit tertButylnitrit
Eine Lösung aus 250 mg des Alkohols (III a, X = Ή,
Y = H) und 4 ml tertButylnitrit in 10 ml Benzol wurde mit einer 200-Watt-UV-Lampe 1 Stunde lang bestrahlt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels und anschließender Kristallisation aus Methanol ergaben sich 243 mg Nitrit (Ilia, X = H, Y = NO), F = 147 bis 149° C, das in jeglicher Weise mit einer authentischen Probe identisch war.
Beispiel 2
Photochemische Umsetzung von J5?6-Androsten-3,17-diol-3-acetat mit tertButylnitrit
Eine Lösung aus 500 mg Alkohol (I, X = H) und 2 ml tertButylnitrit in 100 ml CCk wurde gerührt und 1 Stunde lang mit einer 200-Watt-UV-Lampe bei Raumtemperatur bestrahlt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unfer" Vakuum ergaben sich 290 mg des 17-Nitrits (I, X = NO). Das IR-Spektrum dieser Verbindung war in jeglicher Weise mit denjenigen einer authentischen Probe des 17-Nitrits identisch, welches aus dem entsprechenden Alkohol und Nitrosylchlorid hergestellt war.
Beispiel 3
Photochemische Umsetzung von 3/3-Acetoxy-
cholestan-6/S-ol in Gegenwart von
tert. Butylhypochlorit und Jod
Eine Lösung aus 500 mg des Alkohols (III a, X = H,
Y = H), 2 g Jod und 0,5 ml tertButylhypochlorit in 100 ml Benzol wurde 45 Minuten lang mit einer 200-Watt-UV-Lampe bei Raumtemperatur bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen und über Na2SO* getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter anschließender Kristallisation aus Methanol ergab sich das Oxyd (IVa, X = H) in einer Menge von 415 mg, das in jeglicher Weise mit einer authentischen Probe identisch war.
Beispiel 4
Photochemische Umsetzung von 5a-Chlor-
6/S-hydroxy-3/?,17-/3-diacetoxy-androstan
in Gegenwart von tertButylhypochlorit und Jod
Eine Lösung 500 mg des Alkohols (III b, X = Cl,
Y = H) und 2 g Jod in 100 ml Benzol wurde während 1 Stunde wie vorstehend angegeben bestrahlt, und 2 ml tertButylhypochlorit wurden in drei Anteilen zugefügt. Wie beim vorstehenden Beispiel wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Nach Kristallisation des Gemisches ergaben sich 320 mg des Äthers (IVb, X = Cl), der in jeder Weise mit einer authentischen Probe identisch war.
Beispiel 5
Photochemische Umsetzung von 5a-Brom-
6|8-hydroxy-3/?,17/S-diacetoxy-androstan
in Gegenwart von tertButylhypochlorit und Jod
Eine Lösung von 500 mg des Alkohols (III b, X = Br, Y = H), 2 g Jod und 0,5 ml tertButylhypochlorit in 100 ml Benzol wurde 45 Minuten bestrahlt
und wie in den vorherigen Beispielen aufgearbeitet, wobei sich 320 mg des Oxyds (IVb, X = Br) ergaben, die in jeder Weise mit einer authentischen Probe identisch waren.
Beispiel 6
Photochemische Umsetzung von 5a-Chlor-
6(8-hydroxy-3/?,17a-diacetoxypregnan-20-on
in Gegenwart von tertButylhypochlorit und Jod
Eine Lösung von 500 mg des Alkohols (III d, χ = Cl, Y = H), 2 g Jod und 0,5 ml tertButylhypochlorit in 100 ml Benzol wurde bestrahlt und wie in den vorherigen Beispielen aufgearbeitet, wobei sich 350 mg des Oxyds (IVd, X = Cl) ergaben, die in jeder Weise mit einer authentischen Probe identisch waren.
Beispiel 7
Photochemische Umsetzung von
3/S-Acetoxycholestan-6/?-ol in Gegenwart
von tert-Butylnitrit und Jod
500 mg des Alkohols (III a, X = H, (H = Y und 2 g Jod in 200 ml Benzol wurden mit einer 200-Watt-UV-Lampe bestrahlt. 0,3 ml tertButylnitrit wurden dem Reaktionsgemisch in drei Anteilen im Verlauf von 2 Stunden zugefügt. Die Aufarbeitung wie in den vorherigen Beispielen ergab nach Umkristallisation aus Methanol das Oxyd (IVa, X = H) in einer Menge von 375 mg, das in jeder Weise mit einer authentischen Probe identisch war.
Beispiel 8
Photochemische Umsetzung von Prednisolon-bismethylendioxy-11-nitrit mit Jod
Eine Lösung aus 2 g des vorstehenden Nitrits und 0,65 g J2 in 200 ml Benzol wurde bei 15 bis 20° C 172 Stunden mit einer 500-Watt-UV-Lampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit wäßrigem Na2S2O3, H2O gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung unter Vakuum unter anschließendem Verreiben mit Äther ergaben sich 1,4 g Feststoff.
Das vorstehende Rohprodukt in einer Menge von 1,1 g wurde in 100 ml Aceton mit einem Überschuß von Jones-Reagens bei Raumtemperatur 3 Minuten behandelt und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand ergab nach mehrfacher Umkristallisation aus Aceton/Hexan 18-Jod-prednison-bis-methylendioxyd in einer Menge von 300 mg, F. = 186 bis 189° C, [a> + 5° (0,8831, CH3CI). . ,...:
γ LBx 1718, 1665, 1620, 1600 cm""1.
Berechnet für C23HnOeJ:
C 52,48, H 5,17, 018,24, J 24,11%;
Berechnet für C26H33O7J (1 Mol Aceton):
C 53,43, H 5,65, O 19,16, J 21,72%;
gefunden:
C 53,41, H 5,30, O 19,51, J 22,01%.
Beispiel 9
Photochemische Umsetzung von Prednisolon-bis-
methylendioxy-11-nitrit in
Tetrachlorkohlenstoff und Jod
Eine Lösung aus 1,25 g des vorstehenden Nitrits und 0,73 g Jod in 20 ml CCk und 120 ml CCI2FCCIF2
wurde Ϋ-ji Stunden unter Verwendung einer 500-Watt-UV-Lampe bestrahlt und wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet. Der rohe Rückstand wurde in 5%igem methanolischem KOAc(125 ml) aufgenommen und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung von Lösungsmittel wurde der Rückstand in Methylenchlorid-Benzol (3 :1) chromatographiert auf 40 g Aluminiumoxyd, mit Methylenchlorid mit steigenden Gehalten an Methanol eluiert. Die weniger polaren Fraktionen wurden vereinigt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei sich 375 mg Prednisolon-bis-methylendioxy-ll,18-äther ergaben. Die polaren Fraktionen ergaben 155 mg Prednisolon-B.M.D (B.M.D = bismethylendioxyd).
Der 11,18-Äther zeigte nach Umkristallisation aus -Aceton/Hexan einen F. = 155 bis 260 [α] f + 5,08 (c = 0,996, CHCl3).
λ ^x 0" 242 (c = 16,160), yLBxr 1660,1625,1605 cm
Analyse (C23
Berechnet
gefunden .
C 68,98, H 7,04, O 23,97%;
C 68,89, H 6,92, O 23,85%.
Beispiel 10
Photochemische Umsetzung von Prednisolon-21-acetat-ll-nitrit in Gegenwart von Jod
Eine Lösung aus 3,2 g Prednisolon-21-acetat-llnitrit und 2,3 g J2 in 200 ml trockenem Benzol wurde 23/4 Stunden unter Verwendung einer 500-Watt-UVrLampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit wäßrigem Na2S2 Cb und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das vorstehend erhaltene Photolyseprodukt wurde in 100 ml Aceton mit einem Überschuß von Jones-Reagens bei Raumtemperatur 3 Minuten lang oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und auf 80 g Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Methylenchlorid mit einem steigenden Gehalt an Methanol eluiert. Die Fraktionen von der Chromatographie wurden in drei Gruppen geteilt, und jede Gruppe wurde getrennt chromatographiert, wobei sich drei Verbindungen, A, B und C, ergaben. Die 470 mg der Verbindung A hatten nach Kristallisation aus Aceton/ Hexan einen F. = 200 bis 212° C, und das Ir-Spektrum war identisch mit demjenigen von Prednison 21-acetat. Die 340 mg der Verbindung B ergaben nach einigen Umkristallisationen aus Aceton/Hexan einen F. = 176 bis 178°C, [«]!? + 131,6 (c = 0,606, CHCU).
A »JE?" Ymax 1600(m), 1740(S), 1710(s), 1660(vs), 15l0(m)cm *. Es handelt sich hierbei um eine 1:1 Mischung von Prednison und 18-Jodprednison. Die480 mg der Verbindung C wurden aus Aceton/Hexan umkristallisiert und zeigten einen F. = 168 bis 171° C. Eine analytische Probe hatte nach der Umkristallisation aus demselben Lösungsmittel einen F. = 170 bis 17! .5 Γ«]ο + 144,0 (c = 1,007, CHCb).
i*OB 237 (c = 13 800). γη,αχ 370Ö (vs), 1740 (s), 1710 (s), 1665 (s), 1620 (m), 1610 (mj cm"1. Es handelt sich hierber-um 18-Jodprednison.
Beispiel 11
Herstellung von Prednisolon-21-acetat-ll,18-äther
2.1 g Prednisolon-21-acetat-ll-nitrit und 1,5 g Jod in 215 ml wasserfreiem Benzol wurden mit einer 550-Watt-Quecksilber-Lampe 2 Stunden lang bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem Na2S2O3 gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wurde mit methanolischer KOAc (100 ml, 5%) erhitzt unter Rückfluß und unter Stickstoff während 30 Minuten. Nach der Verdünnung mit kaltem Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit CH2CI2 extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand ergab nach der Chromatographie auf 80 g Aluminiumoxyd unter Verwendung von CH2CI2 mit steigenden Gehalten an Methanol 0,65 g des gewünschten ll,18-Äthers-5, F. = 190 bis 195°C, [o]f + 109 (c = 1,07, CHCI3), identisch in jeder Weise mit einer nach einem anderen Verfahren hergestellten Probe.
Beispiel 12
Photochemische Umsetzung von
Sß-Acetoxycholestan-oß-yl-nitrit und Jod
Eine Lösung von 742 mg 3ß-Acetoxycholestan-6/3-yl-nitrit (R = NO) und 238 mg J2 in 150 ml Benzol wurde l1/"· Stunden unter N2 bei Raumtemperatur unter Verwendung einer 550-Watt-Quecksilberlampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit 10%igem wäßrigem Na2S2Ü3 und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das öl wurde 15 Minuten mit 5%igem methanolischen KOAc (50 ml) am Rückfluß erhitzt, dann wurde Wasser zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde mit CH2CI2 extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus CHsOH ergaben sich 346 mg des Oxyds (IV, X = H, R = Cholesterin-Seitenkette), F. = 105 bis HO0C, und eine zweite Ausbeute des 6-Ketons (294 mg).
Beispiel 13
Photochemische Umsetzung zur cyclisierenden
Herstellung von 11,18-Epoxy-prednisolon-bis-
methylendioxyd
Eine Lösung aus 1,25 g Prednisolon-B.M.D.-11/?- nitrit und 0,73 g Jod in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff und 120 ml CCI2FCF2CI wurde mit einer 550-Watt-Hochdruck-Quecksilber-Lampe I1Z2 Stunden bestrahlt. Nach Waschen mit Natriumthiosulfat wurde die organische Schicht wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wurde in 120 ml 5%igem methanolischem Kaliumhydroxyd aufgenommen und auf dem Dampfbad unter Stickstoff 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Methylenchlorid/Benzol (3 :1) auf 40 g Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Methylenchlorid mit steigenden Mengen an Methanol eluiert. Die weniger polaren Fraktionen wurden vereinigt und aus Aceton/ Hexan umkristallisiert, wobei sich 375 mg (29%) 11,18-Epoxy-prednisolon-B.M.D. ergaben. Die polareren Fraktionen ergaben 155 mg Prednisolon-B.M.D.
Das Epoxyd hatte nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan einen F. = 255 bis 260° C, [«]!? + 5,08° (c = 0,996, CHCl3).
λ ^™ 242 ma [e = 16,160), γ ™r 1660, 1625,
1605 cm-1.
Analyse (C23H28 Oe):
Berechnet .... C 68,98, H 7,04, 0 23,97%;
gefunden C 68,89, H 6,92, O 23,85%.
Beispiel 14
11,18-Epoxy-prednisolon
300 mg des B.M.D.-Derivates nach Beispiel 13 wurden zu einem siedenden Gemisch aus 40%iger wäßriger Ameisensäure (15 ml) und 0,9 ml Äthylenglykol zugegeben, während ein langsamer Stickstoffstrom durchgeleitet wurde und das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Dieses wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde auf Aluminium oxyd chromatographiert, wobei sich 50 mg des Ausgangsmaterials und dann ein polarer Feststoff ergab, welcher nach der Umkristallisation aus Aceton/ Hexan 75 mg (25%), 11,18-Epoxy-prednisolon ergab, F. = 221 bis 228°C, [r/]s 0 M + 7,1° (c = 0,71, Dioxan).
λ ^χ ΟΗ243ΐημ (e = 15,800), ,· ™ 3600, 1710, 1660, 1620 und 1605 cm""1.
Analyse (C21H26O5):
Berechnet .... C 70,37, H 7,31, Ό 22,32%;
gefunden: .... C 70,18, H 7,16, O 22,50%.
Beispiel 15
11,18-Epoxy-prednisolon-21 -Acetat
Eine Lösung aus 60 mg 11,18-Epoxy-prednisolon in 5 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt, das wie üblich isoliert wurde, wurde auf Magnesiumsilikat chromatographiert und ergab nach der Umkristallisation aus Aceton/Hexan 35 mg 11,18-Epoxy-prednisolon-21-acetat, F. = 199 bis 206° C, IaYJ + 102° (c = 0,816, CHCb).
λ ίί=χ 0Η 243 πΐμ (f = 13,500), >·™Γ3500, 1750, 1710, 1660 und 1600 cm-1.
Analyse (C23H28O6):
Berechnet .... C 68,97, H 7,05, O 23,98%;
gefunden C 68,49, H 6,79%.
Beispiel 16
Oxydation von 11,18-Epoxy-prednisolon zu
11 ß, 18-Epoxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion
30 mg 11,18-Epoxy-prednisolon in 5 ml Aceton wurden mit überschüssigem Jones-Reagens oxydiert und das Reaktionsgemisch wie üblich aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan ergaben sich 10 mg 11/3,18-Epoxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion, ■F. = 149 bis 1670C, das in jeder Weise mit einer authentischen Probe identisch war.
Beispiel 17
Photochemische Umsetzung zur Herstellung von
18-Jodprednison-B.M.D. unter Oxydation
Eine Lösung aus 2,0 g 17,20; 20,21-Bis-methylendioxy-prednisolon-11-nitrit (M. Akhtar, D. H. R.
Barton. J. M. Beaton und A. G. Hοrtmanη, J. A. C. S., 85, 1963, 1512) und 0,65 g Jod in 200 ml Benzol wurde bei 15 bis 20°C \l/i Stunden mit einer 550-Watt-UV-Lampe bestrahlt. Das Photolysegemisch wurde aufeinanderfolgend mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen und über Na2SO3 getrocknet. Nach Verdampfung unter Vakuum unter anschließendem Verreiben mit Äther ergaben sich 1,4 g Feststoff.
1,1 g des vorstehenden rohen Feststoffes wurden in 100 ml Aceton mit einem Überschuß an Jones-Reagens bei Raumtemperatur 3 Minuten lang behandelt. Der Überschuß des Reagens wurde mit Methanol zersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Der Rückstand ergab nach einigen Umkristallisationen aus Aceton/Hexan 300 mg 18-Jod-17,20; 20,21-Bis-methylendioxyprednison,F. = 186 bis 189°C, [a]z> + 5°(c = 0,883CHCb) »SS 1710, 1665, 1620, 1600 cm"1, λ S0H 237πΐμ,
ε = 16,800. .
Analyse (C23H27 Oe JC3H6 O):
Berechnet .,. C 53,43, H 5,69, O 19,16, J 21,72%; gefunden ... C 53,41, H 5,30, O 19,51, J 22,01%. 25
Beispiel 18
Photochemische Umsetzung von Prednisolon-
21-acetat-ll/3-nitrit und Jod mit anschließender
Cyclisierung zu ll,18-Epoxyprednisolon-21-acetat
Eine Lösung aus 2,5 g Prednisolon-21-acetat-llnitrit und 1,2 g Jod in 165 ml trockenem Benzol wurde 23/4 Stunden unter Verwendung einer 550-Watt-UV-Lampe bestrahlt. Das Photolysegemisch wurde wie üblich aufgearbeitet und das Lösungsmittel unter Vakuum bei 30° C entfernt. Der Rückstand wurde auf 70 g Aluminiumoxyd in Methylenchlorid chromatographiert, das steigende Mengen Methanol enthielt, wobei sich zwei Verbindungen ergaben; die weniger polare ergab bei Kristallisation aus Aceton/ Hexan 330 mg 1 !,lS-Epoxy-prednisolon-ll-acetat.
Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan ergab sich ein F. = 198 bis 2O0C, [α]?·β + 109° (c = 1,07," CHCb). Diese Verbindung war in jeder Weise mit dem vorstehend beschriebenen Material identisch. Die 150 mg der polaren Verbindung, welche aus Aceton/Hexan umkristallisiert war, erwies sich als identisch mit Prednisolon-21-acetat.
B e i s ρ i e 1 19
Photochemische Umsetzung von Prednisolon-21-
acetat-11/S-nitrit und Jod unter anschließender
Oxydation mit Jones-Reagens zu
18-Jodprednison-21-acetat
Eine Lösung aus 3,2 g Prednisolon-21-acetat-lljS-nitrit und 2,3 g Jod in 200 ml trockenem Benzol wurde bestrahlt und wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet. Der Rückstand wurde in 100 ml Aceton mit einem Überschuß an Jones-Reagens bei Raumtemperatur 3 Minuten lang oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol zersetzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Chromatographie über 80 g Aluminiumoxyd mit Methylenchlorid mit einem steigenden Gehalt an Methanol ergaben sich Fraktionen, die in drei Gruppen geteilt wurden, von denen dann jede Gruppe einzeln zur Herstellung der drei Verbindungen chromatographiert wurde. Die
209520/424
am schwächsten polare Verbindung (470 g) hatte nach Kristallisation aus Aceton/Hexan einen F. = 200 bis 212° C, und das IR-Spektrum war identisch mit reinem Prednison-21-acetat. Die Verbindung mit der mittleren Polarität (340 g) gab nach Kristallisation aus Aceton/Hexan sehr schöne Platten (F. = 176 bis 178° C) und erwies sich als ein Gemisch im Verhältnis 1:1 von Prednison-21-acetat und 18-Jod-prednison-21-acetat. Die polarste Verbindung (480 mg) kristallisierte aus Aceton/Hexan und hatte einen F. = 168 bis 1710C. Eine Analysenprobe ergab nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan das 18-Jodprednison-21-acetat mit einem F. = 170 bis 171,5° C, [a] I3 + 144° (c = 1,007, CHCb).
λ ^OH 238 ηΐμ (ε = 16,053), „*£ 3700, 1740, 1665, 1
Analyse (C23H27O6J):
Berechnet .. C 52,48, H 5,17, 0 18,24, J 24,11%; gefunden ... C 52,58, H 5,04, O 18,13, J 24,13%.
Beispiel 20
Photochemische Umsetzung von
Δ1 -4-Androstdien-3,17-dion-1 lß-yl-nitrit
zu dem entsprechenden 11,18-Oxyd
dll4-Androstdien-3,17-dion-ll/?-ol wurde mit Nitrosylchlorid in üblicher Weise behandelt, wobei sich 900 mg des Nitrits ergaben. Dieses wurde zu einer Lösung von 1,6 g Jod in 800 ml Benzol gegeben und mit einer 550-Watt-Lampe 3 Stunden in üblicher Weise bestrahlt und wie vorstehend angegeben' aufgearbeitet. Der ölige Rückstand wurde dann in 100 ml 5%igem methanolischem Kaliumacetat 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Wasser wurde zugefügt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Chromatographie des Rückstands über 30 g Aluminiumoxyd in Methylenchlorid mit steigenden Mengen Methanol ergab nach der Umkristallisation aus Aceton/Hexan 190 mg des 11,18-Oxyds, F. = 168 bis 171°C, [a]2 D' + 196° (c = 1,115, CHCb).
λ MeOH 242 πΐμ. (ε = 15,000), ν ™ 1740, 1660, 1625, 1600 cm"1.
45
Analyse (C19H22O3):
Berechnet .. C 76,48, H 7,43, O 16,09%;
gefunden ... C 76,46, H 7,19, O 16,15%.
Beispiel 21
18-Jodprednisolon-21-acetat
Prednisolon-ll^-nitrit-21-acetat, frisch aus Prednisolonacetat hergestellt (4,1 g), und 0,85 g Jod in 175 ml trockenem Benzol wurde mit einer 550-Watt-Lampe unter Verwendung eines Pyrexfilters während 21/*- Stunden bei Raumtemperatur bestrahlt. Während der Reaktion fiel etwas Material aus und wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und zu der Lösung zugefügt. Diese wurde mit 100 ml l%iger Natriumthiosulfatlösung und dreimal mit 100 ml Wasser vor der Trocknung über Na2SOl· gewaschen, filtriert und vorsichtig im Vakuum eingedampft. Die hinterbliebene gummiartige Masse wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst, worauf Kristallisation einsetzte und sich 0,623 g (18%) 18-Jodprednisolon-21-acetat vom F. = 129 bis 133° C (Zers.) ergaben. Nach wiederholter Kristallisation aus Methylenchlorid ergaben
25 sich farblose Prismen, F. = 131 bis 134° C (Zers.), IaYo5 + 93,2° (CHCb, c = 0,86).
ν *f 3600 bis 3250 (m), 1750 (s), 1740 (s), 1660 (s), 1610(m)und 160Om)Cm"1, /. ^°Η242πΐμ(ί = 18,000).
Analyse (C23H29JO6):
Berechnet .. C 52,35, H 5,59, J 24,04, O 18,17%: gefunden ... C 52,14, H 5,50, J 24,07, O 18,21%.
Beispiel 22
a) 18-Joddexamethason-acetat
Dexamethason -1 iß - nitrit - 21 - acetat, frisch aus 1,64 g Dexamethasonacetat hergestellt, wurde mit 0,45 g Jod in 125 ml Benzol 2 Stunden lang bestrahlt, bevor es, wie vorstehend angegeben, aufgearbeitet wurde, wobei sich 0,79 g (37%) des gewünschten Jodhydrins ergaben, F. = 130 bis 133° C (Zers.) (Platten). Nach wiederholter Umkristallisation aus Chloroform ergaben sich farblose Prismen, F. = 140 bis 144° C (Zers.), [«ΓΓ + 89,2° (CHCl3, c = 0,83).
ν *!*" 3600 (s), 3500 (m, weit), 1760 (s), 1720 (s), 1670(s), 1620(m) und 1610(In)Cm-1, / *°H 236mV (ε = 12,600).
Analyse (C24H30JFO6):
Berechnet .. C 51,40, H 5,23, J 22,52%;
gefunden ... C 51,50, H 5,40, J 22,66%.
b) Jones-Oxydation von 18-Joddexamethason-acetat
0,605 g des nach a) hergestellten Jodhydrins wurden in 30 ml, auf +5° C abgekühltem Aceton mit 1,25 ml (4n) Jones-Reagens 30 Minuten lang gerührt, wobei das Gemisch während dieser Zeit auf Zimmertemperatur kam. Aufarbeitung unter Extraktion mit Methylenchlorid ergab aus Methylenchlorid/Äther (1:3) 0,327 g (54,5%) 9a-Fluor-18-jod-16a-methylprednison-21-acetat in Form von Prismen, F. = 135 bis 139° C (Zers.). Die Analysenprobe hatte einen F. = 145 bis 150°C (Zers.), [α]?·5 + 125° (CHCl3, c = 0,82). ·
ν It' 3500 (w), 1760 (s), 1740 (vs), 1665 (s), 1620 (m), 1600 (m) cm"1, Λ^°Η 233 ηΐμ (ε = 14,980).
Analyse (C24H28FJO6):
Berechnet .. C 51,63, H 5,30, J 22,94%;
gefunden ... C 51,70, H 5,06, J 22,74%.
Beispiel 23
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 12 wurden Jodoform und Sß-Acetoxy-o/S-hydroxy-cholestan-o/S-yl-nitrit in Benzol unter Stickstoff bei Raumtemperatur unter Verwendung einer 550-Watt-Quecksilber-Lampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 12 aufgearbeitet und ergab das Oxyd (IV, X = H, R = Cholesterin-Seitenkette), F. = 105 bis 110°C.
18-Jod-dexamethason besitzt antianabolische und antiinflammatorische Eigenschaften bei Mensch und Haustieren und ist infolgedessen für die Behandlung inflammatorischer Störungen, wie z. B. rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Bursitis, Pemphigus, und anderen Hautkrankheiten wirksam. Sämtliche Krankheiten, die bei einer Behandlung mit Cortison, Cortisol. Prednison, Prednisolon günstig ansprechen,
sprechen auch bei Behandlung mit 18-Jod-dexamethason an. Ein weiterer neuer und günstiger Effekt der Behandlung mit 18-Jod-dexamethason bezieht sich auf die Calcium- und Phosphorgleichgewichte. So sprechen Patienten mit niedrigen Gehalten an Calcium und Phosphor im Serum auf die Therapie mit 18-Jod-dexamethason mit einer Erhöhung des Calciums im Serum und mit einer Erniedrigung des Phosphors im Serum an.
18-Jod-prednison hat dieselbe Wirkungsrichtung wie 18-Jod-dexamethason, ist jedoch weniger stark, während 18-Jod-prednisolon und 18-Jod-ll-dehydrodexamethason in etwa dieselbe Aktivität besitzt wie 18-Jod-dexamethason.
18-Jod-zl1>4-androstadien-3,ll-17-trion besitzt anabolische Eigenschaften mit einem günstigen Verhältnis von anabolischer zu androgener Aktivität. Insofern ist es wertvoll zur Behandlung von Patienten, die einen Mangel anabolischer Hormone besitzen, beispielsweise für Hypopituitarismen, Hypogonadismen, Hypoadrenalcorticordismen, und es wirkt günstig bei der Behandlung älterer Personen, bei denen der Grad des Proteinprotoplasmas angestiegen ist auf Grund des Abfalls der gonadalen Funktion, dürftiger Nahrungsaufnahme, chronischer Krankheiten.
J1 >4-Androstadien-3,17-dion-11,18-oxyd besitzt anabolische Eigenschaften mit einer minimalen Stärke der androgenen Eigenschaften und ist als solches zur Behandlung von Patienten wertvoll, bei denen es erforderlich ist, eine anabolische Behandlung mit minimalen androgenen Effekten zu verbinden, beispielsweise geriatrische Patienten und chronisch gestörte Patienten.
Eine weitere neue Verbindung stellt das 11,18-Oxydo-prednisolon dar, welches antianabolische und antiinfiammatorische Eigenschaften besitzt und als solches für die Behandlung inflammatorischer Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Nephrosis, Bursitis, Hautkrankheiten wertvoll ist.
Zusätzlich hat es einen günstigen Effekt auf das Salz- und Wassergleichgewicht und führt zu einem Verlust von Salz und Wasser und überwindet die Wirksamkeiten im Hinblick auf die Salz- und Wasserbeibehaltung von Aldosteron.
11,18-Oxydo-dexamethason hat ähnliche Eigenschaften wie 11,18-Oxydo-prednisolon, ist jedoch stärker, während 12,18-Cycloprednisolon ebenfalls Eigenschaf- -. ten dieser Art aufweist. 12,18-Cyclo-zl1'4-androstadien- - * 3,11-17-trion besitzt ähnliche Eigenschaften wie 18-Jod-zl1 >4-androstadien-3,11,17-trion.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:·
    Verfahren zur Herstellung von 6/3,19-bzw. 11/3,18-O.xidosteroiden oder 18,11/S-Jodhydrinen bzw. 18-Jod-ll-ketonen, insbesondere durch Oxydation von 6/3-Hydroxy-5a-steroiden in Gegenwart von Jod unter Bestrahlung, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Oxydation des 6/3-Hydroxy-5a-steroids ein Hypochlorit, ein Hypobromit oder das Nitrit eines tertiären Alkohols verwendet oder daß man das Nitrit eines 6/S-Hydroxy-5a-steroids oder eines ll/?-Hydroxysteroids mit Jod oder einem ein labiles Jodatom enthaltenden organischen Jodid unter Bestrahlung umsetzt und daß man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise ein etwa gebildetes 18,11/?- Jodhydrin in 11-Stellung oxydiert bzw. ein etwa erhaltenes ll/3,18-Epoxy-17a,20; 20,21-Bis-methylen-dioxy-l,4-pregnadien-3-on sauer hydrolysiert und das erhaltene ll/S-18-Epoxy-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion entweder in 21-Stellung acetyliert oder zu ll/?,18-Epoxy-androstal,4-dien-3,17-dion oxydiert.
DE1468864A 1963-03-11 1964-03-11 Verfahren zur Herstellung von 6 beta, 19-bzw. 11 beta, 18-Oxidosteroiden oder 18,11 beta-Jodhydrinen bzw. 18-Jod-llketonen Expired DE1468864C3 (de)

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