DE1468864A1 - Verfahren zur Herstellung von Jodhydrinen - Google Patents

Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. AS8MANN - DR. R. KOENIQSBERQER PATENTANWÄLTE TELEFON, **β47_β β MÖNCHEN 2. TELEGRAMME: 2UMPAT BRAUHAUSOTRAeeE 4* POSTSCHECKKONTO: MDNOHEN 91183

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BANKHAUS H. AUFHAUSER

Kr/VG
2/2/1
15-73-245

Ee s «ar ob Institute for lied leine and Chemie try, Inc·, Cambridge 42, Keaeechueette/UUA

Verfahren tür Herstellung von Jodhydrinen

DIt Erfindung betrifft ein Verfahren «ur Herstellung von Jodhydrinen oder sieb davon ableitenden eyelieοhen A them.

Bei der eynthetleohen organiechen Chemie let es hilufig erforderlich, eine cyclioohe Athergrupplerung in ein Molekül einzuführen, inetesondere bei der Synthese von Steroiden und Alkaloiden.

Sa lat euch hüufig wertvoll, Über Jodhydrinβ verfügen zu können, in denen da· Jodetom und die Hydroxylgruppe entweder bezüglich der Konformation benachbart eind oder eo vorhanden eind, daO sie im Hinblick, auf die Konfor»ation benachbart

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werden, da diese Üblicherweise In die gewünschten cyclischen /vtber durch Entfernung von IU überfuhrt werden können oder, da daa Jodοtoc durch andere Subatituenten_t wie Zither-, ThIoäther-, Aminogruppen und dergleichen, era et Et werden kann, wodurch wertvolle Gruppen an ein Xohlenetoffetoa gebracht werden, welches το !-hergehend keine uubstituenten getragen haben kann.

Hit dem Ausdruck "besUgllch der Konfornation benachbart" werden Atome oder Gruppen bezeichnet, die ao angeordnet elnd, daß ale eich erreichen können, ohne daS eine aerkliche molekulare Spannung innerhalb der für eine interatomiache Bindung normalen Dietana auftritt. So lat z.B. bei den Steroiden eine

Hydroxylgruppe in der 6ß-ätellung bezüglich der Koniornation einem .,eaoerotoff in der 19-Ctellung benachbart, während eine Hydroxylgruppe in der 1ß-3tellung bezüglich der !Conformation einest uoüeeratoffaton in der 110-ütellung benachbart ißt.

Ko let ersichtlich, daß In den vorstehenden Beispielen die besUglicb der Konfornation benachbarten Atone oder Gruppen durch eine Kette von vier aufeinanderfolgenden Kohlenstoffatomen getrennt sind, wodurch es möglich wird, daß die bezüglich der !Conformation benachbarten Atone oder Gruppen Teil einer sechsgliedrigen Struktur sind, welche bekanntlich normalerweise In wesentlichen frei von Spannung ist· ftenn natürlich die dazwischenliegenden Kohlenstoff atone einen Teil einer Struktur,

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In dir Sindungsrotierung und -bewegung beschränkt ist» wie «β bei polycycliechen Strukturen, beispielsweise den steroiden, der Fall let, bilden, muß die Anordnung der geuGitten Windungen erlauben, de0 die entsprechenden Atone oder Gruppen benachbart «erden·

üb wurde früher beobachtet-, daß bei der Umsetzung von Alkoholen, die eine Hydroxylgruppe ic Hinblick auf die Konfonostion benachbart einem Wasserstoffatom besitzen, nit Jod und Bleitetraacetat hiiufig eine CxydbrUcke ztfiecben den Kohlenotoff» atoner, die diese woeeoretoff- und Hydroxylgruppen tragen, unter Ausbildung eines cyclischen /.thero gebildet wird. 2s wurde auoh vorgeschlagen, daß ein ähnlicher Effekt erreicht werden könnte, wenn der Alkohol mit einen tertiären Butylhypohslogenitoder mit Interhalogenverbindungen, Cyanhalogeniden, H-Halogenamiden, -laiden und dergleichen, umgesetzt würde.

Bs wurde jetzt gefunden, daß diese Alkohole nit einen zu einer Hydroxylgruppe im Hinblick auf die Konfonaation benachbarten waeaerstoffatom in besondere vorteilhafter Weise entweder in cyclische Äther der beschriebenen Art oder in Jodbydriae, in denen das Wasserstoff atom, das in Hinblick auf die Konforoation benachbart ist oder es c&glicherweiee ist, durch Jod ersetzt ist, durch Umsetzung oit Jod und einem Hypochlorit» Hypobronit oder Nitriteeter eines tertiären Alkohols überführt werden können. Ohne sich auf eine theoretische Erklärung festzulegen _f scheint es, daß die aktiven Mittel thermisch oder photolytisch

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freie tertiäre Alkoxydreate dareteilen, «tlobt faaeeratoff ron 4er OH~aruppe Ate Alkohole abeyeltcn, vorauf 4er «ο ge- »ildete Cbr/drett eelbet intramolekular ««· 4er i* Blsttiek «of 41· Ionforaetion benachbarten Stellung Vaeeereteff ttt» to im» «la· i*«lt v«rtiflttlt 4·· Kohleaitoff·· bltlbt, wtlefat Jod unt«r BlUtiag tlM· Jo4^y4rlafc Sim JwJhydrin kann dme iBtwtdtr ·ο vtr^Xtlbtttg o4«r kann iiolitrt «trdtn» odw häufl^tr ktaa ·· «pout«» Ht und tln«n oyellMbta Xtktr bild«.

Si wardt «titicrtilii gtiundtn, d«I »mttll· d«r DlM«t«ttnc Alkohol· sit dt« ttrtiär« Bypobalogtnit odtr Iitrlt«et«r und Jod dtr Alkohol itlbit in «Inta IitritttUr ubtisftUart imim ken «ad 4«ui dirtkt «it Jo4 tu«t««tit w*r&m Una· ftMHnd.· •ebf «4tr plietoljrtUch· Sftltuac führt 4m» üiNütf mlM|t· wüntehtea freien Oiydrttt, »tloli «la Jodbjdrla bilden •4tr - wit reretehend toMhrlttta - eyolieitr« keen.

Dw %ti TtrvtBdan« ran Jod and Bl«ltttr««c«t»t «ttftr*t«e4e It» •kti«Ma«eh«si«mui iet si«Hlioh ttttMraohUdUtfhtBad «i» tertittm ^poh«lof«iit «lleia reagiert Im teili* ea4«re* feiee. Bet Teiweelnn Tea Je4 mrt minim ^yeeaOMPiti %fite«adt ate* SI« triteeter eiaee tertiiren nireiiele eeer bei 4er 4ir«litei e«af eiMt Iitrlteetere mit Je4 er«ebeti eieh Aaeeeaten tu 4e« aeeaaeohtem fre«iUt <egeeOer 4en Terfaar«·· «al 4ie ReektloiMittiUihir ei^ Tiel aermltrveiee »illi«er alt Bleltetraaeetat e«er Sebwaraetallreaxetitie·· BAD

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erfindungegemäße Verfahren zur -lero teilung von eye11«oben Äthers ·:*** Jodhydr Lan dt Im Hinblick auf die information benachbartem Jodatom und Hydroxylgruppe besteht darin, daß tin Alkohol mit einem an Kohlenstoff gebundenen Wasserstoffatom, weichte im Einblick auf die Kenformation zu der aikoholla ο hen Hydroxylgruppe benachbart 1st oder dieeeo aeiη kann« Bit Jod »und einem Hypochlorit, Hypobromit oder !ütriteeter einee tertiäres Alkohols uRgofvtst wird oder in eiiien Hltriteater Überfahrt wird und mit Jod umgesetzt wird, wodurch dae Y/aaatrctoi'fatoa durch ein Jodeto-a unter Elldiuiß einca Jodhydrina ersetzt wird, welches in einen cyclischen Äther durch Abspaltung von Jodwaoeeretoff Ub^rfüürt werden kann.

PaXIe ein Beier eines tertiären Alkohole verwendet wird, be» eteht der tertiäre Alkohols vorzugsweise aue einem ali.phatisch an Alkohol, bequemerwelee tert.Butanol.

ist jedoch bevorsugt, zuerst den Alkohol, der in ein Jodhydrln oder einen Äther Überführt werden soll, in dessen SitritöüUr su überfuhren, da festgestellt wurde, daß dieses Yeifehren verwendet werden kann, falls empfindliche Gruppierungen, wie Ketogruppen, vorhanden slsd, ohne daß es notwendig 1st, diese empfindlichen Gruppen zu sehut«en,

BIe Unsetsusg wird durch Anwendung von Energie bewirkt, entweder durch Anwendung von Wärae oder Strahlung von eiatr WeI-

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lenlfing®, die τοη Jod un$ Hypöbeltgenit oder KItrit absorbiert wird.

Bei der thermischen UBaetzung liegt die fsaptrotur vorzugsweise oberhalb 20^eC_t vorteilhaft «wieeheü 20 und 150*C_e VorteilhefterwiilR? wird <*ie UmoetEung in einen lntrten LL-busi&üaltteX ala Medium ausgeführt, wobei das löaungaalttel in Mn blick auf deoer sitJ^punkt und die c«wLnechten there!acüen gewühlt wird,

Bei der photolytischen Htaktion kann die Strahlung weiee von einer Hochdruokqueckellberbogtnlamp* atanmtn, weicht Strahlung in der von Hypofceloganiv-odtr Ilitritreet und voo Jod adsorbierten Wellenlänge ergibt« Die Umeetaung wird vorsugeweiee in einets inerten Iüeungemittel al« Medium auageführt, und in den gewählten Lbaungemlttel löeen aloh die Beak ti ona teilnehmer, und des 1 aungamittel absorbiert im wesentlichen keine strahlung der photolytiecnen Wellenlänge· So können beiepitleweieβ chloriert« &oblenwaeeeretofft ale löeungasittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, bei vielen photolytischen OnettEungtn auf den Sttroidgebitt verwendet werden, da ei* viele steroide Ιΰβοη und in wesentlichen gegenüber der gtwUntcfattn Strahlung nioht undurobliissig sind,

Ib Ubliohen Fall ist es nicht notwendig, defl eämtlioäe ewlvohen den in Hinblick auf die Sonforiaation benachbarten Oruppen des Alkobolreaktioriftiilnehaerβ liegenden Atone au« iCohlenstoff

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be« te hen» und Ib ell^eBtinen let M »«glich, daft Blndeeteae •In daevlechenliegende· Atoa au· Sau tret off, Stickstoff oder Schwefel beeteht, Yorcuegeaetst, daß dl· Verbindung oheeieoh •t«l)ll let us« daß dl« dl« Ib HiebIiek auf dl« Xoaformtloo

AtOBt oder Qrupp« tragend ca Atom beldt Kohlen*

etoffatone elni· Bee erflndungege«äee Terfabren let eoBit beeonderea Wert bei der Überführung του Verbindungen Bit der

Orupplerung

-έΗ-χ-0-έ-ΟΗ In Jod hydrine alt der Oruppierung

oder ojeXltcben Athen, die die Oruppierung

i0

I I enthalten, dl« daraue gebildet »erden können, wobei

X ·1α· «ethylen·, liethyliden«» Kethylidin- oder Ialnogruppe oder ein Seutretoff-, atioketoff- oder Schwafelmtoti bedeuttt.

ti· bereite ob«a auegefüJurt» let 41« UaeetaHBg bee«&der« wertroll für ete«ideyntheetn,ujftd «la« epeslelli Aawentf«ag liegt Sn <«r Herettllniig τοη 6_t19*Xth«ni ame

Outer «e« Aüinilt "Sfrolde» werden YeiHwlwnj» üt d«

<i« Tereeaiedene Subetituenten und/oder DotpeUHedttagee ' , enthalten könne», ι·Β« eine Keto-, ^ydroiyl* eder Ae/loatygruppe la «er 5-3t#Heag, AlkylgnifpeB in den 2-, 4- tat« 16»8telltttiflea₉

BAD 0RK3INAL '

Ktto-, Acttylgruppen und dtrgltioben la der 20*8telling_t Ktto-, hydroxy-, KohltnvaeatratoXX-t Acylgrupptn und 4«xgl«iebtn in

der 17-8ttllungtn, tint !hydroxyl- odtr Ktto-Oruppt in 4tn 11-odtr 12-btellungtn, «int Hydroxylgruppe in dtr 6~3ttllung_v tint Hydroxylgruppe in dtr 21-3teilung» «In· Bopptlbindung in dtr 1- und/oder 4-SttHung, tin Halogen«to«, bcltpitXtwtltt Fluor, is dtr 11- odtr 6-3teilung, und dtrgltiobtu.

C,i9-Xthtrettroidt können durch Etduktlon in 19-^jrdroxyltttroidt UberfUhrt werden, τοη dtntn einige in dtr Mtdiein mim anabolltchtf öetrogent, progtetfttlonalt und Antiftrtilitätt-Hitttl τοη Btdtutung «lud· Bevorzugtt 6ß-Hydroxyet«roidt «ind ditjtnigtn alt tintr Gruppe In dtr 3-3teilung_t dl« in «in« Kttogruppt übtrTUhrt werden kann, btitpitltweltt «la« Jt-Aojrloxygruppt odtr «int 3-i:etal- odtr -Thiokttalgruppt ,«nd tint» 8-ftbepftltbftren Subttitutnttn» btitpitlewtitt tints Halogtn*- «toa odtr tifitr Mteyloxy- odtr Toeyloxygruppt la dtr 5a-Qt«llung. Dtrartig« Steroide können in ihr« 6,19-Atb«r naoh d«s Yorlitgtndtfl Ttriehrtn UbtrfUbrt werdtc und denn in 3-Ktton· uagtwmndtlt und unter ß-Abtpeltung 4,5-D«hydro-5-ktto-«ttroid- -6i19«-oxyd« trgtbtn. Dint könntn dann rtduktir «it «Inta lö·- liobtn Metall odtr ait tinea Uttalllon τοη aiatrigar Wtrtlgktit «1« EtduktiontMitttl, β·Β· Zink und ri—lgainr«, Ohroa-Ilohlerid, Aluaifiloaaaalgaa und dtrgltiobtn, g««p«ltta wobti SiOh 4_f5-Dthydro-5-ktto-19-4vdroxy-«t«roie«, «titt 19-%droxy-progttttron, «rgtbtn, «tloataal« progtetationelltt Mittel phytiologitch aktiT 1st· DIt Cej ittitt

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Kami durob Hydrolyse alt lflatraloaure la fall tob letales und Ibloketalon und it. lall Ton 3-Acyloxyßrupj>en dureb flydrolyoe alt BlnerftlalLure und eneonlleeende Oxyd*- tie« alt «tata tar Oaydatioa tin·· Alkohol· in tin Keton wlrtw«ti AeejtBo, »eleplelavelte Chrontrie*yd_t i.B. la AOtUa₉ bewirkt warden· DIo ft-Aoopoittta« kaan uater aamraa Baiiaaaagan •svaieat wvtAm aai kaaa aptatsa «iarsad 4«r Q»ydmtloa trfolgoa* Iu tattai ayuypta ta «aitsroii 3t«lluat«i it« 3ttroi4-aolokOl« £«attrta flnor»« Chlor- oäor ^raaatoao la de» 9-ftttl~ laag» «la· aaaoalttat· odor aafttoaUtsto Xato^hiyp· in dor 11· •toll««, dia· aooolitttit· adtmaioaolitttito Kote-, Atyloay-, Acotjl·· a-Aootyl-^ a-Atylexj- 9&m ftttylero»»· in dor 17» •toUaa« Md/eder ata· AUylfraaao ta doa 2-, C- ader liSa eaderea ta Itablieb auf die Keaferaetlea benaebtartea 3tolta dta ltereidaelekttl «eairen die 11* aad 18*8teUtiBfon

•la Vitritta+er dee ait Jod aaeaewvioatea oder em «fell*» Ukoatla Ttrwendet wlH, haaji dar arttr belepiole*

att tiBt» Utreaf Utrwaaaaittel_t beiaptelaweieo ti» litreejlbftUeeaid, «it litrooyldftUrU oder

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1468364

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Dl« folgtndtti Β«1·ρ1·2« 41«β»β «tür w«it«r«n irlluttruBc 4«r Erfindung. SUetliob» Ttepemturen »lud Is *0 ·η«·ββ^«2, und dl· rwtbiBdttngts wtrd« toteprtolwad dta folfaaim

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90MOS/10U

U6886A

γοη SB-^cttoyy-choleeten-Sß-ol und

Bin· L&aung au« 250 ng «te Alkohole (XIIa, X · H₁ Y « H) und 4 al ttrt,Butylnitrit Id 10 ml Benβöl wurde mit tintr 200 Watt-HanoYia-Iaap· 1 Stund· lang photolyeiert. Dach VertfaapXung dee !.Mauagtalttela und aneotalieflendtr Kr ietal11«ation au» Methanol ergaben sieb 24? ng Hltrit (ZIIa, X - H, Y - HO), F « 147⁹O bis 149*0_t daa in J«glich«: w#igt mit alner authentischen Pro* be identiich «ar«

Pbotolyet von ^•⁶-An4roat«n~3»17-dlol~3-«oatat und

Sin· Xtsauag au· $00 ag Alkohol (I_# X · H) und 2 al t«rt.Butylcitrit in 100 el OCl^ wurde gerührt und 1 Stund« long alt tin«r 200 fatt-HanoYie-Lenp« bti rtaumtetaptratur photolyei«rt. Kaoh Satfarnung dte Löeungecitttl· unter Yakuua «r^btn eich 290 ag dt· 17-8ltrlte (I, X-KO), Da· IIW3pektrua dltser Verbindung «ar in Jtglicher ft tut mit dtnjtnigtn «inar authtntiaoh«n itobt d·· 17-Hitrit» idtntiioh, wtlohte aua d«ä enteprtohtodati Alkohol und Iltroajrlehlorld hergestellt nmr·

Beiapl·! 3

ft^tyil hTSfl^hlorl ^ und to

Mim Löeaag «μ 500 ag de· Alkohol· (XZXa₉ X - H₉ T « B)₁ 2g Jo* «ad 0,5 al tort.Betyla/poealorit in 100 al Bonsai

^i ^5/ !07S BAD ORlQlNAL

45 Mittut«! long nit «ln«r 200 Watt-!iaaeTla~X«apa

taaparattur »betoljiiert. Dm Raaktlonagaaiaoa wit auftinacdarXeXgand sit «ftfirlgta latrlttttaloaulfat ta* MaW ga~ uad tftar Ib₂SO₄ gatroekiiat· laaa VaftWiffWH 4·· HJ-

tartar aaaeallalaadar KrlctalUeatiaa mm aiaa aaa flaiyi (ITa₉ I · H) la «Imv Maagi fn 415 *u da· la jagliaaar ffaiaa al« «laar eutbautiacliaa Xvtaa Uaa» tiata «ar·

Slaa UanBf ««■ AXkoaala (XZXb₁ X « 0X_f T · H) W* f g J©4 in 100 aX laaeaX «αΗ· wtaraa* 1 stioMt «la irav»Uaa»i a

2 aX tart.Batyllgrpooiaorlt «aHaa Ui arai auftfOft, «ia b«ia ^avataaaaiaii BtiaaiaX mi« 4aa aktlonagaalaaa aufgaarbaitat· Haaa Erlaielilaatlaa U· aaai-•aa·« argafean aloh 520 ag dta Itaare (XTa» X · OX)» dar in ja· «ar Wtlot «11 alatr autb«ntlecb«e ihnh· idantlaao «ar«

»alaiilaX S

Blaa Wnaag mn 500 ag dt· AXkoatXa (XXXb₉ X-Br₁ T · H), 2 g Jod siAl 0,5 al tark.ButylhypoehXorlt la 100 ca BanaoX wurdt 45 Hümtaa afaetlyaltrt uod «la in dan Yorberigan BtIa pit lan

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aufgearbeitet, wobei Blob 320 mg dee Qxyde (IVb₉ X « Br) er» gaben, die in jeder Wei·· rait finer authentiecben Probe Identisch waren·

Beieolel 6

v3fi.17a»d|aeet< 11

Bin· Lösung tob 500 ag dea Alkohol· (IZId, X « Cl, ϊ - H)₁ 2 g Jod und O₉S Bl tert.Äitylliypooblcjrit in ICO πα 3βηκο1 wurde phofcolyeiert und wit in den rorberigtn B*i»pielen aufg«arlwitet₉ wobei »i«b 350 ng d·· OMyuB (IVd, I - Gl) ergaben, di· in J«d«r Wtle· Hit einer »uthentiech«» Profcf tdentleoh waren·

pel·p^fl 7

Photo ljee ψολ 38—AoetoaiyclAeeteit*6ß«*ol Ih Qfgfow&rt top tert»— und Ja4

500 ag de· Alkohol· (III», X - H, r - H) und 2 g Jod In 200 al Bensol wurden mit einer 200 Watt-Ilaaovia-Hocbdruokqueckeilberlamne photoljelfrt. 0,3 el tert₉Bu.tylnlrtit wurden dem la»kti·» onagemisch la drei Anteilen im Verl»uf γοη 2 Stunden tugeXUgt· Die Aufarbeitung wie in den Torherigen Beieplelen ergab aaeh üakrietallieation au· Methanol d»a Oxyd (IT·, χ - H) in «imev Hange το» 375 Mg» daa m jader ttiee mit einer autheatiawawm Frwbe idea

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P ho to I? c β von Pradnioolon-MB-ci^thyleridloxyd-Hwiltflt alt Jod

US nun g. aue 2 g dea voratenendan Bi trite und C₉C!; b ₂ 200 ml Benzol wurde bti 15 ti· 20*C 1 1/2 Stunden Kit einer 500 Watt-Haaovia-LaEpt pbotolyeiert. Jfca Heaktionageniech wurde aufeinanderfolgend alt wäßrige« H»₂3_?0,, HgO gew«echen und getrocknet. Nach Verdampfung unter Vakuum unter eneohließend«* Verreiben it ;(tber ergaben «loh 1,4 g Feetatoff·

Da» vorstehende Rohprodukt in einer Menge von 1,1 g wurde in 100 ml Aoeton mit einem Uberaohuß von Jonee-Reagene bei Raumtemperatur 3 Minuten behandelt und «le üblich aufgearbeitet. Sax itucketand er^ab nach einigen Umkrlstalliaationen aue Aceton/ Hasan IC-Jod-prednieon-bie-mttbjrlandioacvd in einer Men ce von 300 ο«, Γ - WG bie 1B9oC, C* J-Q ♦ 5* (0,6631, OH₃Cl), UTt, 16615, 1620, 1600 om~¹.

Barechnet für C₂₅II₂₇O₆Ji 0 52,48 H 5_f17 0 16,24 J 24, Berechnet fur O₂

_{337 c}
(1 üol Aceton)

Gefunden: 0 53,41 H 5,30 0 19,51 J 22,01*.

Pbotolygo Ton Irednleol9n>ble»»athylendloxvd»11»nltrit In Chloroform und Jod

Bin« Lösung aus 1,25 g da· voretenenden Iltrlte und 0,73 & in 20 ml CCl₄ und 120 Con« tr on wurde 1 1/2 Ot und tu unter Ver-

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weaduag einer 500 Wttt-Hanovlft-Ienpt photoljiiert und «1« υογ-eteaaad beschrieben aufgearbeitet« Der robe BUck·tana «tcrde la

ea aetfcaaoliecfata IOAe (125 al) aufgeneeaea Wd 1 Staade fiUekllai «rliltat· Uta Reektionegeaiaca vorde ait taeeer Yervnl ait M*tkyl«aohlorid «strttaltrt. Hftch H&tferaiisg von «wit ltr KUelvl«»« Ui

(5t1) thppe»t^pr»plii»n auf 40 « Alumlniumoa/d, «it Mtthylta-•lOorii ait ittlfftaden Otbalttit «B Httbiiaol tlultrt. Dit §tr ρ·1μτ«ι fraktion«» «urdcai T«r«iBl«t «Bd «ac /

uakrivtaliiaitrt« «e^«l eioh 575 ag rr»4niioXon-bi*-aethyl«B-41OZJd-H₉ ie-Atb«r «rftftbaQ· Die polartrtn PrmKtloetn •rßnben 155 ag rrtdBleoloc B.H.D.

9«r 11,ie-ltb«r itigt« aaea Vakri««aUi»aU*a au· Aettaa/Xaiaa

« 155 bin t60 C* Jj? * 5,0β {c - 0₉9fi 242 (0 - U₉IiO)₉ τ ^ KM» 1«25₉ «05

B«rtebB«ti 0 6t_t96 B 7,04 0 25,97 ft GefaBdens 6β,β9 6,92 t5»85 Ji

τ ^ly^y^ Wy ^^ ^iI

Sin« KJeung «a» 3»2 g r»«4nUolon«i1-»ettÄt-.i1»altrlt nnd 2₉5 g J₂ In 200 al trocken·« Beaiol «nurde 2 5/4 ötünden unter Yerwea* dung elaer 500 t?«tt-H»noyle~QoecktilberleJipe phottl^elert» Sm

BADOHiÖiNAL*

Itenktionegemiecb wurde aufeinanderfolgend alt wäßrigem und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedaapft« 2fee vorstehend erhaltene Pho t oly ο β produkt wurde in 100 eil Aceton mit einem über0cbu0 von Joneβ-Heagene bei Haujatemperotur J Minuten lang oxydiert* Has ReaktionegeEiech wurde eilt Waeaer verdünnt und mit iletbylonchlorid extrahiert« !lach der üblichen Aufarbeitung wurde ä9T Rücke tend ir. Uethylenchlorid aufgenommen und auf 60 g /ilumlniuBoxyd chromatographier-t und mit Ilethylen-Chlorid mit einen steigenden Gehalt an Methanol emittiert» Sit Fraktionen von der Chromatographie wurden In drei Gruppen geteilt» und Jede Gruppe wurde getrennt chromatographiert, wobei «Ich drei Verbindungen, A₉ B und C, ergaben. Die 470 mg der Verbindung A hatten nach Kristallisation au« Aceton/Hexan einen P - 2Oo bis 212⁰Q₉ und das IB-Spektrum war identisch sit demjenigen ron Irednison 21-acetat. Pie 340 ng der Verbindung B ergaben nach einigen Uiskristellisatlonen aus Aceton/Hexan einen P - 176 bis 178^eC_f C*J^? * ¹'¹»⁶ (^c · 0_f606_t CHCl₅),

^ASix^H ^amx ¹⁶⁰° ^α» ¹⁷⁴° ^{fi 171}° ^e» ^t66° ^Te» ¹⁶¹° ^{B m}~*· ^Bit 480 ng der Verbindung C wurden aus Aceton/Hexan uakrietallislert und zeigten einen P * 168 bis 171*0. Eine analytische Probe hatte nach der Umkriatallisation aus denselben !''sungseittel einen P * 170 bie 171,5 C<*J$* ⁺ UA_t0 (c - 1_tOO7_t CBOl₅) Λ 2ί2^Η 257 (θ - 13,800). v_T 37OOTS, 1740 β, 1710 β, 166$ 8, 1620 κ, 1610 a

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« 17 -

B«iopi«l 11

Heroteilung top PrtdnisoloD>21>ecetot>11 _tU>Utber

2,1 g Predniaolon-^i-acetat-H-nitrit und 1,5 ß Jod In 213 ml wasserfreiem Benzol wurden mit einer t>50 v/ott-U-iecke über lamp· 2 stunden lang photolyeiert· Das Reaktionsgeisioch wurde mit wäQrigem Ba₂S₂O* gewaschen und wie üblich aufgearbeitet· Der KUcketand wurde mit laethanoliecher KOAc (100 nl, 5 $) erhitzt unter Rückfluß und unter ütiokatoff während 30 i'inuten« Each der Verdünnung mit kaltem Waeoer wurde daa l^eaktionoßemiech oit ClI₂Cl₂ extrahiert und wie üblich eufGearbeitet. Der Htickotand ergab nach der Chroinatoßraphie auf COß Aluxiiniuooxyd unter Verwendung von ClI₂Cl₂ mit stellenden Gehalton an Methanol 65 δ äee ßtwUnechten 11,19-Atbere-5_t F - 19C biß 195°C,

(° ^{β 1}t07, CHCl₃), identiech in jeder \ eiee Bit einer nach einem anderen Verfahren hergeoteilten Probe.

BeiBDlel 12

rhotolyee von ^Q-Acetoavcholeetap-aQ-yl-nitrit und Jod

Sin« Lösung Ton 742 mg 3e-Aoetoxychole8tan~6ß~yl-nitrit (H » HO) und 23C Bg J₂ in 150 ml Benκöl wurde 1 1/4 stunden unter K₂ bei ,Raumtemperatur unter Verwendung einer 550 Vett~Queokeilberlaape photolyeiert· Bee ^aktionegenieob wurde aufeinanderfolgend mit 10jt-»igem wäßrigen Ba₂S₂O. und Wasser eewoeobtra, über Ha₂SO^ getrocknet und eur Trockne eingedampft· I^n öl wurde 15 Minuten mit 5^-igtm metbanoliaohen XOAc (50 rl) am Rückfluß erhitut, dann wurde «aeaez/zugefUgtiund dae Heaktionageciiech wurde mit CR₉Cl₉ extrahiert und wit Üblich aufgearbeitet. Öaob

^c BADOWÖWWI.

8O9BOS/1O7S

Umkrietalliaation aus CELOH erg a ten eich 546 tiß dee Oxyds (IY, I · H, B ■ Uholeatorin-Seltenkette), F * 105 tie 11O⁰C, und «la« zweit· Auebeut· des 6-Ketone (294 rag)·

Beispiel 1?

Photolyge zur cycllslerenden Herstellung von H.IS-BpoxyprtdniBolon-b la-nethylend ίοχνόίΒΛΙ, Ώ ·)

Sin· löeüe aus 1,25 g irednisolon-B.M.D.-iiß-nitrit und 0,75 β Jod in 20 el Tetrachlorkohlenstoff und 120 nl Qenetron wurde alt einer 550 Watt-Hochdruckqueckailbwr-l.aiape 1 1/2 stunden photolyalert· nach Ansehen mit Natriumthioaulfat wurde die orßanleche öcbicht wie Üblich aufgearbeitet· Der lUicketand v.urde in 120 nl 55'-igeia7nethanoliechen Kaliuchydroxyd aufge-ηοΒΞ·η und auf deza Diuapfbad unter J ticket off 30 i.linuten erhitzt· ifes IleaktioKtegemlscb wurde nit Wasser verdünnt und alt Hetbylencblorid extrahiert. ⁱ⁴nch Ititfernun^ dr Ixioun^emittel wurde der Klicket'nd in Methylenehlorid/Be«sol (3t 1) auf 40 g chromatograpblert und mit Metbylenchlorid nit

•teigenden Mengen an --ethanol eluiert. Dl« weniger polaren Irmktionen wurden vereinigt und aus Aceton/ltacan umkrletalli-•l«rt_v wobei sich 375 zog (29 £) 11 ,iß-Epoxy-prednieolon-B^iWD Di« polareren Fraktionen ergaben 155 Qg Prednieolon-B.M.D.

Jkui Oxyd (6) hatte nach Umkristallieatlon au· Aovton/Hszan ei nen P «255 bis 260*C, £"u J^ ♦ 5_t08 (o · 0,996t CHCl₃),

~¹

kja (1- 16160), γ^ 1660, 1625, 1605 oa~

bad

9O98OS/1O7S

Analyse (0₂3^Η2β°6^^{1 D}«^{reohnetl c 6β}·9β H 7,04 0 23,97

Gefunden: 68,89 6,92 23,85

Beispiel 14

300 i% dee B.LUD.-Derivates nach Beispiel 13 wurden su einen siedenden Gemisch aue 40^-iger wäßriger Aneiseneüure (15 al) und 0,9 e1 Athylenglykol zugegeben, während ein langsamer üticketoffstrom durchgeleitet wurde und dae Keaktionsgenlecb 3 stunden am Rückfluß erhitzt wurde. üieeee wurde dann in Siowareer gegoeeen und mit Methylenchlorid extrahiert· Her KUckBtand wurde auf Aluainiunoxyd chromatographiert, wobei eich 50 ag dee Auagangeisateriale und dann ein polarerer !feststoff ergabt welcher nach der Umkrietellisation sue Aceton/ Hexan 75 ng (25 >)> 11,18-Spoxy-prednieolon ergab, F « 221 bis 226*0, Co-Jl⁰'⁶ ♦ 7,1* (c, 0_f71, Dioxan)^^® 243 »/* (6- 15.80C)_tk.^ 3600, 1710, 1660, 1620 und 1605 «Γ¹

Berechnet:
Anaajree (O₂₁H₂₆O₅)* 0 70,37 H 7,31 0 22,32 £

Gefundent 70,1ε 7,16 22,50 Beispiel 1? Sin· Löeunß aue 60 ng 11,10-Epoxy-yednieolon in S ml

und 1 al BeaigBaureanhydrid wurde Über fiaeht bei ^Tlaueteeiperetwr

BAD
909805/1075

•ttnt&itlttttJu Bm Produkt, dtt «It üblich itolitrt wardt, «uardt auf riorotil (tttg&ttiuatiliktt) cbroattoirtphitrt und trgtb nach «tr tlakritttllittUon tut Aetton/Htzfctt 55 »β 11§16-Bpo«/-prtdnlioloD-21-*o*tat, I - 199 bit 206*0, C*JV ♦ ^102# (o - 0,816, OHQl₅),x{JjJ^H 245 m/a (g « 15.500),_VJ£ ⁵⁵⁰⁰· 1750, 1710, 1660 und 1600 ob*¹.

Btrechnttι
(O₂₃H₂₈O₆)I 0 66,97 H 7,05 0 25,98 *

Otfttadtnt 66,49 6,79 *·

BtltPltl 16

you H.IB-gPOxy-Pfdpitoloa tu

50 ag 11_tie.Spojty-prtdniiolon in 5 al Aotton wurdtn alt Ubtiv tOhUtβIfta JoBtß-Rtagtnj oi/ditrt und da· Kttktiiuuigtaitoh wlt Üblich ttifgttrfetittt· Steh Uakrletallitttio» tot Act ton/ HtztB trgtbtn eich 10 mg 11,18-Bpoaqr-tndroita-1,4-ditn-17-on, T m 149 bit 167^#0, dt· In jtdtr ttitt mit tintr tuthtntitoht» Probt identItch «tr·

Üb« hmvJBLg tu· 2,0 f 17,2Oi 20,21-BieHMth3rl«a4ioxy->i)örtdnitolo«- 11-aitrit (M, Akbttr, D.H.B· Btrtta, jr*M, Btttta ma Α·0. Btrt-ι, *·ΐ·σ·Ι· ^₁ 1512 (1965) ) und 0,65 g Iod in tOO al Btniol

BAD OWlGfNAL 909805/1076

word« feel 15 bis 20*0 1 1/2 Stunden alt finer 550 Watt-Ämorialeap« photo ljreiert. Dme Photolyee-Qemiech wurde aufeinander-» folgend alt wäßrigen Hatriunthioeulfat und Wasser gewaschen und UMr 1*230» getrocknet· Heeh Verdaapfung unter Vakuua unter anschlleSendea Verreiben alt Äther ergaben »lob 1,4 g Peststoff,

1,1 g de· vorstellenden rohen Feet·toffee wurden in 100 al Aceton alt einem übereohua an Jonea-Ragene bei Eauatemperetur 3 Minuten lang behandelt. Der übereohuö dee Reagens¹ wurde mit Methanol aereetet, und daa Reaktionegeaieoh wurde in Üblicher Weiee aufgearbeitet· D*r Bückeland ergab nach einigen üakrietalliaationen aus Aceton/Hexan 300 ag 1€-Jod-17»20» 20,21-Bie-iaethjlendiojiyprednieon, ? · 186 bie 189*0, {T*Jfc +5* (o, 0_te$3 <W01₃)twJ25 1710, 1665» 1620, 1600 em"*¹, X 237 */*,t- 16.800·

j₆
Analyse (O^H^^AoTBerecbneti O 53*43 R 5,69 0 19,16 J 21,72*

Gefunden» 33,41 3,30 19,51 22,01* BISDial 11

Hat USaung το» 3·0 ag do Jodkstons la 100 «1 aetbSBolisoaea Xaliuahydroxyd morde unter atiekstoff 1 Stunde tu Äüskfluö Bitit· Xaoli tfilwslser Verdaapfuag dt· Löeungamittels untear

BAD ORiQINAL

J '■■■'■-.,. "■"'.'■ ^r ■

909605/1076

Takln» wurdt dae R«aktionagemiach wie Ubllob aufgearbeitet· Hftoh ttakrlatallleation de· HUcketandee *ue Aeeton/Bexan ergaben «lob 315 Sg (72 JO i2_t18^yolo-17»20t20₉21*bi«HMtlqrl«B· dioxypredniaon, P - 288,5 big 289*5*0, C*jV " ^20>8# ^⁰'

1,οβε,OHOi₃)ty£j ^16o°» ^{1625 0}^ ¹⁶⁰⁰^¹JyS¹J ιβ.βο»

1660» 1625 und 1610 ο«-¹,λ*£^Η 240 eytt (t * 16O50),

Anmlyet (O₂₃E₂₆O₆)I B«rtohnrt* 0 69,32 R 6,58 O 24,09

Gtfundtn» 69,20 6,59 23,89

01· Torstehtad aufgeführt· Vtrbindung kann in ausbeute aus 4«m HltrIt «rhaltan» wann dae Photol/it-ötmiioh dar Retont der Beaenbebandlusg unter aneobliefender Ohromato» graphit unterworfen wird*

ei-ft

lin Oealaoh au« 50 mg dea 12,18-OyolodexiTat·· »Mb BtUpIaI It₉ 5 «1 ÄMigiftttr·, 5 «1 BsaigalUtraanlgpdrld und 0_t1 Ml 47*»ift· «iirlge Jodwaeteretoffaiur· wurde unter 8tlok«taff 1/2 Stund« garülirt. Dee Heaktlosegealaob wurde dann in 100 «1 fct-lgea latriturthloeuüat eegoeeen und da· Prodelrt elt

•üfcnrld Mtrehiert, Iteoh UmkrietalllÄition au· AoWHaian !••an eich 27 »g (41 H) i8-Jod*17,20|20,21-bla-«etlgrl«ndioiyirvdnlaon, da« in Jeder *·!·· alt «lner awtbeatl—hew Prob·

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BAD ORtälNAL

Balaplal 20

21-+petat

Bin· LBaung ana 2,5 β ftrtdniioloB-21-^ottat-H-nitrit und 1₉2 g Jod Ib 165 al trookenen Benaol wurde 2 5/4 Stunden unter Ytrwtndung einer 550 W»tt-Henonria-Ia«pe pnotolyeiert. 9m Pnotolorat-ueaiaoh wurde wit Ublioh aufgearbeitet und tat IÄ-•unfMiltttl unter T*kuue bti 50*0 tntftrnt· Dtr Rüoketwad wurdt auf 70 g AluBinitmosjrd In JUthyUnoblorld obToaaitogrmpbltrt, d«t ettlgtnflt Hengtn ttetbanol tnthttlt, «ob·! iioh iwti VerbIndungon «r^bini dl· wenigtr polar· trgab bti Kriatalli«atlon ana Ac«ton/Ha«an 530 ng

HaOh Ttakrlatalllaatlon aua A otto n/Ho an ergab eich tin P 198 «ie 20*0, C*J*²** ♦ ¹⁰9* («t 1#0T, oaoij). Dia·« Yatw bindung «ar in Jadar «ti·· mit da« vorat«h«nd btaohritbtnan MatariaX idaotlaoh· Si· 150 ag dar polararan Verbindung, «fleht aus Aoeton/Hexan uakrletalllelart war, arwlts aieh al· idantlaoh ait Pradnlaolon-21-aoatat·

Bine Löeung aua 3,2 g PrednUolon-21-aoetat-Hß-nitrit und 2,3 g Jod In tOO «1 trockene« Benaol wurde photolyeUrt und «le vor»

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BAOORtQ)NAt.

stehend beschrieben aufgearbeitet. Der Rückstand wurde in IOC al Aceton mit einem Überschuß an Jones-Reagens bei Bauoteuptratur 3 Minuten lang oxydiert« Bae Reaktlonsgsalsob wurde mit Methanol zersetzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Chromatographie über 80 g Aluninluaoxyd mit LTethylencblorid mit einen steigenden usbalt an Methanol ergaben eich Fraktionen, die in drei Gruppen geteilt wurden» von denen dann jede Gruppe einzeln eur Heretellung der drei Verbindungen chromatographiert wurde· Die am ecbwächeten polare Verbindung (470 ng) hatte auch Kristalline tion aus Aceton/Hexan einen F « 200 bis 212*0, und das IH-Spektrua war identisch mit reinem Prednieon-21-aoetat. Bis Verbindung alt der mittleren Polarität (540 ag) gab nach Kristallisation aus Aceton/Hexan sehr eohöne plattan (F * 176 bis 178*0) und erwies sich als ein öeaieoh im Yerhältnie 1st von Prednieon-21-acetat und ie-Jod-prednlson-21~*6«tat· SIt polarste Verbindung (480 mg) kristallisierte aus Aceton/Hexan und hatte einen P - 166 bis 171*0. Sine Analysenprobe ergab naob Umkrietallitation aus Aceton/Hexan das 1£-Jodprednleon-21-acetat alt eins« P * 170 bis 171_t5*ö_t C* J^* ¹**^# (*· ¹ OSCl₃) f λ 22^E 238 syu(e« 16.053), ^ ³⁷⁰⁰· ¹⁷⁴⁰· ¹⁶⁶⁵· und 1610 e«*¹·

Analyse (C₂₉H₂₇O₆J)S Berechnett 0 52,48 H 5,17 0 18,24 J 24,11 Gefunden! 52,58 5,04 I8_ti3 24,13 BAD ORIGINAL

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Beispiel 22 Pbotolyse Ton £_'^f*-Aiidroetdien.-3»17--dion~11ß-yl-nitrit

z\x dem entsprechenden, Π.ΙΓ-Oayd

^_-. *^-Androe"Wi«n-3»17-dion-11ß-ol wurde rait Mtroeylcblorid i& üblicher Weist behendtIt, wobei eich 900 ng des Nitrite ergaben. Biese· ffurde eu einer Lösung iron 1,6 g Jod in 800 ml Benzol gegeben und mit einer 550 ftatt-Ianpe 3 Stunden in Üblicher Weise photolyeiert und wie Torstehend angegeben aufgearbeitet. I>er ölige Rücketand wurde dann in 100 al 5%-igem methanol!*chen Kaliunacetat 1 Stunde lang an RUokfluO erhitzt. Wasser vrurde zugefügt und das Produkt mit Methylcnohlorld extrahiert . Die Chromatographie dee Rückstand β über 50 ß Aluminlua*> oxyd in Tlethylenchlorid nit steigenden Uengen Methanol ergab nach der Umkrietelllsatlon au· Aceton/Hexan 190 ag des 11,16-

Oxyda, P « 168 bis 171^eC, COT!? * ¹⁹⁶° *^c» ¹»^t15» ⁰⁸O¹J)*

242 iyu (im 15.000),μ25 1740, 1660, 1625» 1600 em"¹.

Analyse (G₁₉H₂₂O₅)I Berechnet» C 76,48 H 7,45 0 16,09 1>

Oefundens 76,46 7,19 16,15 *.

Beispiel 2?

12» 18-CyOlO-^¹ »⁴-«ndroetaien-.3»11 »17-trion Sin« Lösung aus 6,5 g /. ^>4-Androstdisn»3>17-dion-i18-ylnitrit und 2,8 g Jod in trockenem Bensol wurde mit einer 550 v.att-Iaape 6 Stunden photolyeiert und wie vorstehend

909805/107
BAD ORIGINAL.

aufgearbeitet. Der Rückstand wurde la 100 al Aceton alt einem überecbuß an Jonee—eegene 3 Minuten bebandelt» mit Methanol eereetzt, nlt ^eeer verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert» Der Rückstand wurde dann in 500 al 5S»-igem netbanoliaoben AceLat 6 Stunden am Rückfluß erhitat. Cbroxmtograpbie
auf 700 g AluBlnlußoxyd in iiethylenchlorid in steigenden !.tengen Methanol ergab 947 ag ^i. ^f -And ro et-π31β2>·5_§ 11 #17-trion und 800 Bg 12_tie-Cyclo^¹'^-aadroetdien-3,4-17-trion. Bine analytlaebe Probe wurde au« Aceton/Hexan umkrietalllalert und zeigte einen F « 165 ble 167°C, /"a J^⁵*² + 141,5* (CHCl^, e « 1,00),

243 myu (e * ¹²·°°⁰)»^^ ^t74°» ^{t664f 1620t 160}° ¹

Berechnet t
Analyo« (C₁₉H₃₀O₅)J C 77,OC H 6,81 0 16,20 i>

Gefunden: 76,80 7,40 16,57 ^.

Wann bei dec vorstehenden Vereuch anstelle Ton Kalloehydroxyd Silbermcetet bei der Cyclieierung verwendet wurde, wurden etwa ähnliche Auebeuten der 12,18-CYcloverblndung erhalten·

Bfieplel 24
ie-Jodpredpiaolop»21>acetat

Prednieolon~11ß-nitrit-21-ecetat_f frioob aue rrednieolonacetat (4,1 g) und 0,65 g Jod In 175 ml trockenem Benzol her gee teilt, wurde mit einer 550 Watt-Ianpe unter Terwendung einea l>rex-Plltere »ührend 2 1/4 Stunden bei Haunteeperatur photolyeiert. WSUarend der Beaktlon fiel etwae Material aua und wurde in

90 9805/10fi'

BAD ORiQtNAi.

100 nl Methylene nl or i<2 gelöst und zu der Uieuxtg sugwfUgt. Diese wurde mit 100 ml V/—igtr lietriumthioeulietlüeua« und dreimal mit 100 nl Waeeer Tor der Trocknung über Ha₂30, g#- weechen, filtriert und yoreichtig in Vekuuc eingedampft· Di· hinterblitbent gunmiurtle· Haoee w^urde in 10 d üethjlenchlorid eelüst, worauf Krietaliioation tiueetzto und «lob 0_t623 β (16 /0 18-Jodpre<jniaolon-21-acttet toc F - 129 ble 133⁹C (Ztre*) ergaben« ^acn wiederholter KriGtalliaation aue iletliylenohlorid ergaben «lob farblos« Priemen, P « 131 bl· 134*C (Ztre·)· C*Jj}⁵+ 93,2* (CHCl₅, 0 « °#86)f\/2^⁰¹ 5600 bla 3250(n)₉ 175O(e), 1740(e)₉ 1660(«), 161O(») und 1600(m) 242 m/a (e « 18.000).

Analyse (O₂₇H₂₉JO₆)I Berechnet! C 52,35 R 5,59, 3 2404 O 18,17*

aefundeni 52,14 5 »50 24,07 18,21 Jt.

Beieoiel 25

a) 1 e-Joddejtaaetbaaon-ace t at

Dexejaetbeteon-IIO-nitrit^i-e.eetat, frieoh au· 1,64 « Dex»- eetbeieonacetet hergeetellt, wurde alt 0,45 g Jod In 125 "1 Bemol 2 Stundjen lang bestrahlt, beror ta, wie Toratebeae aiiceeeben, aufgearbeitet wurde« wobei eich 0,79 g (77 de« gewünschten Jodhydrine ergaben, P - 130 bla 133*C (Zere.)(riatten). Uaoh wiederholter Uiikrietellleatloa Chloroform ergaben «loh farbloee Priemen, F - 140 IdLs 144*0 (2·«·)· r^jl⁶"* ·9#2· (OHCl₃, c - 0,83),ν ξ£*^θΧ J600(e)_f

BAD ORIGINAL*

90980

35C0(m, weit), 17C0(g), 172C(s), 167C(e), i620(a) und 161C(ra) β«"¹-XUS^H 236 ιγ* ( i « 12.600).

Analyet (C₂₄Ii₅₀JPO₆)* Berechnet» C 51_t40 II 5_t23 J 22,52 £

Gefundenj 51,50 5,40 22,66 ^.

b) Jonea-Oxydation von le-Joddesaaethagon-acetaft

0,605 g dee nach a) bergesteilten Jodhydrlne wurden in 30 αϊ, •uf +5* abgekühltem Aceton mit 1,25 al (4n) Jonee-Reagens 30 Minuten lang gerührt, wobei <3ae Gemisch während dieeer Zeit auf Zimmertemperatur kam. Aufarbeitung unter Extraktion mit Uethylenchlorid ergab aue Kethylenchlorid/Ather (1i3) 0,327 g (54,5 ^) ge-Huor-ie-iod-iea-ffltthylprednieon-21-acetat in Fore von Prleaen, T « 135 bie 139*0 (Zere·)· Di« Analyeenprobe hatte einen P « 145 big 1?0*C (Zere.). C*Jf*⁵* + 125^e (CHCl₃, ο « 0,82), K^⁰¹ 35OO(w), H60(.), 1740(ra), 1665(e), 1620(m), 1600(m) cm"¹,Λ2J?■^{255 β}/* (£· 14,960),

Berechnett
)I C 51,63 H 5,30 J 22,94 £

Gefundenι 51,70 5,06 22_tt4 *·

Belepiel 26

OemüS dee Verfahren nach Beiβj ie1 12 wurden Jodofore und 3fl-Acetoary-6ß-hydroxy-choleBteri-6ß--yl-nitrit la Ben β öl unter 8ticketoff bei Räumteapermttor unter Verwendung einer 550 Watt«

Queckeilberlanpe photolyeiert. ■ BADORK3INAL

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Dea lieaktionsge&iach wurde wie in Beispiel 12 rufgearbeitet und ergab dae Oxyd (IV, X * H, H · Cholesterin-Seitenkette), P * 105 Die 110*0.

Gewünschtenfallb kann dee nach Beispiel 26 verwendete Jodoform durch andere organische Jodide mit einem labilen Jodπton, beispielsweise Tetra$οάkohlenetoff_f Athylendi-Jodid, AllylJodid, Benzyl Jodid und dergleichen, ersetzt werden. Gans allgemein kann daa beim erfindungogemüBen Verfahren eingesetzte Jod durch ein organisches Jodid mit einem labilen Jodatoo ersetzt werden, und diese Llodiflzie rung bildet ein weiteres Merknol der

Se let zu erwähnen, daß bei der Behandlung von 11-Keto-iejodsteroiden mit einer Base die entsprechende 12,ie-Cyclo-

Verbindung erhalten wird, ao ergibt z.B. des li-Jodprednieon-

em B.Ii.'.'.-Derivat mit einer Baee»beieplelswelse ein/Alkali-

hydroxyd, wie Kaliumbydroxyd, daa 12_t18~Cyclo~prednlson~

B.L'· Um -Derivat.

Ton den vorstehend aufgeführten Verbindungen sind eine An· zahl neu. So wurden bisher niemals 1ε-Jodsteroide beschrieben, und ee wurde festgestellt, daß sie interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. Bo besitzt s.B. 18-Joddexoaethason antiauabolische und antiinflamnatorische Kigenscbaftezt bei Mepeh und Haue tieren und 1st infolgedessen

BAD ORIGINAL
909B05/1076 ^

für dl· Behandlung infloBH-atoriecher iitörunge», wie ζ·Β. ■ . rheniu tolder Arthritis, rheumatischem Fieber, Bureitle und dergleichen, iwcpbigue und anderer Hautkrankheiten wirksam· Säntliche Krankheit en, die hei einer Behendlung mit Cortison, Cortisol, iTednison, Prednisolon günstig an&prechen, sprechen auch bei Behandlung mit tC-Jod-dexaiaethason an, Sie hat auch •in« günstige Wirkung in Hinblick auf den Salz- und Wassergleicbgewiehtozustand, insofern, οIo die Retention Ton Sale and Wasser bei der gewöhnlichen Therapie diceer störungen η i ht beeinflußt wird. 3in weiterer neuer und günstiger Sf-Xekt der Behandlung nlt il-Jod-desanetha^n bezieht sich auf die Calcium- und Ihoephorglelobgewichte, oo aprechen z.B. Γβ-tlenten tilt niedrigen Gehalten an Calcium und Phosphor im Serum auf die Therapie nlt UWod-dexamethason EdLt einer Erhöhung dee Co lc i una im Serum und mit einer Brnledrlgung des fboaphora Ib l>eruQ an·

ie-Jod-prednioon hat dieselben Wlrksackelten wie 16-Jod-dexa-■ethaeon, 1st jedoch weniger stark, während 1ß-Jod-prednieolon und le-Jod-H-dehydro-dexacethason ia großen dieselbe Aktivit&teart beeXitzen wie 18-Jod-dexar.etheeon.

In ähnlicher ^eise haben verschiedene Analoge dee 18-Jod-prednleonaund ΐε-Jod-prednlsoolons mit üubstltuenten In den 6-, 9- und 16-atellungen ähnliche Eigenschaften, z.B. 6a-liethyI, 6α-Halogen, 9^--I to log en, 16 -i5ethyl, 16—Hydroxy, 16ö-l.ethyl, wie dft· le-Jod-dejrametbaon.

BAD ORKStNAL
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' H68864

tC-JodVv **-aadroatadlen-3 «11-17-trion besitzt anabolische Eigenschaften tr.lt einen günstigen Verhältnis von anaboliecber zu androgener Aktivität. Inoofern let es wertroll zur Behandlung Ton Patienten, die einer, !!angel anabollscher Eoraone besitzen, beispielsweise für Itypopitultarie&en* Hypogonadiotcen, Hypoedrenelcorticoidiatr.en, und es wirkt günstig bei der Behandlung älterer Personen, bei denen der Grad des Protelnprotoplaanae angestiegen ist auf Grund deο Abfalls der gonadalen Punktion, dürftiger Eahrungsaufnabiae, chro. niecher Krankheiten und dergleichen·

Andere neu« erfindungβgemäß erhältliohe Verbindungen sind /\¹•^•Anaroatditn^»17-dlon-11,18-oxyd, welches onabolischo EicenBchaften Bit einer ainiaalen ütiirko der androgene» SioanschadTtea besitzt und als solches sur Behandlung von rauen ten wertvoll ist, bei denen es erforderlich 1st* eine anabolische Behanolung mit ninineltn androgenen Effekten au rerbinden,beispielsweise geriatrieche iatienten und ohronlach gestörte Patienten»

Eine weitere neue Verbindung stellt das 11,ie-0xydo~prednieolon dar, welches antianabollacbe und entllnflaBraatorlache Eigenschaften be«Itst und als solches fttr die Behandlung inflasaatoriseher Krankheiten, wie rheuoatoide Arthritis, Hephrosle, Bureitis, Hautkrankheiten und dergleichen, wertvoll let·

BAD ORIQlNAl.
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ZucütElich hat en einen günstigen Effekt auf dee iSal — und v.aeeergleichgewicht und führt zu einen Verluot von SgIz und -Va es er und Überwindet die V'irkearakeiten 1;: Hinblick auf die Sale- und Yiaeeerteibehcltung von Aldostoron·

ΙΙ,ΐε-Oxydo-cSexnnetheeon hat älmxiche Sigenechtiften wie 11,18-Oxydo-prednicolon, ist .jedoch stärker, während 12,18-Cycloprednieolon ebcnfello Kicenechnften dieocr Art oufraoiet. 12,1P-Oyclo-^^-ar.droctOdieii-^iii-IT-trion booitet ähnliche ^i-. Cenochoften vtie U-Joci-^ "^-androctodien-^tH ,17-trion.

BAD ORIGINAL
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Claims (1)

1. i'atentaneprüche

   ■tau rsrss=: Si=SiI=S-= 5χθ»α» ras: esa«»:«=: ssa

   1·) Verfahren zur Herstellung von cyclischen Äthem oder Jodbydrinen cit einem ir. Hinblick nuf die Xonforimtion benachbarten Jodatom und Hydroxylgruppe» dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkohol mit einem an Kohlenstoff gebundenen v,asDerst oxf atom, v?elchee im Hinblick auf die Konfornetion einer olkoholiochen Hydroxylgruppe benachbart ist oder oein kann, mit Jod und einen Hypochlorit» Hypofcronit oder l.itrltester eines tertiären Alkohole uisgeoetzt oder in einen llitriteefti^uwPnit Jod ungeoetzt wird, co daß dar asoeratoffatom dur^ch ein Jodoton unter Bildung eine? Jodhydrino croetzt wird, irelcheo ßegebenenfallo in einen eyeliochen Äther durch Abspaltung von Jodwareerotoff überführt werden kenn.

   2·) Verfahren nach Anepruch 1 zur Herstellung von Verbindungen init den Gruppierungen -CJ-X-iy-Cj-QH oder -C—0

   X C-

   worin X ein Kohlenstoff-, stickstoff«, uaueretoff- oder uchwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkohol mit der Gruppierung

   -.CH-X-C-C-OH
   t t

   mit Jod unter Ersatz dee Waeeerotoffatonci durch ein Jodatom zu einem Jod by drin uir-gesetsst wird, welches ßegebenenfälla in einen cyclischen Äther durch Abspaltung γοη JoUwaoseretoff

   Überführt wird·

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   %) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch sekeanseicbnet, daß die I.ea tion therniöch bei einer Temperatur oberhalb 20⁰C durchgeführt wird.

   4.) Verfahren noch /»nepruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hea tionstenperatur zwischen 20 und 15C*C liegt.

   5·) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dndürch gekennzeichnet, daß die Umsetzung photolytioch durch Bestrahlung nit durch den liypobeloceiiit- oder Kitritreot und durch Jod absorbierte strahlung durchgeführt wird.

   6·) Verfahren noch Anspruch 5, dadurch gekennzelehnet, daß die ■Beetrahlun.?: rr.it einer Quecksilberdampflanpe erfolgt·

   7·) Verfahren nach /.nepruch 1 bio 6^ dadurch gekonnte lehnet, daß ale tertiärer Alkohol tert.7Jutonol verwejidet wird.

   G·) Verfahren nach /.nepruch 1 bia 7_f dadurch gekeimEelehnet, daß die Unsetzung in Gegenwart eines Lc.sungoiaittel durchgeführt wird.

   9.) Verfahren noch Anoprucn 8, dadurch gekennzeichnet* daß L euugemittel aus tinem chlorierten K hlanwasaerotoff be steht.

   10.) Verfßbren nach Anopruch 9# dadurch ge kennseiebnet_f daß daa L- eungeaittel oue Tetrachlorkohlenstoff Lest ent,

   11·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch eekeiwzeicbwot, daß der Alkohol aus einem Steroidelkohol tee tobt.

   12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch «ekonnzGichnet, daß der Jteroldalkohol aua einem 6ß-Hydroxy-1C-r:.ethyleteroid oder eine: 11Q-Hydroxy-13-i~«thylBteroid teilte t·

   13·) Verfohren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch .-elienr.seichnet, daß der Steroidalkohol in der 3-^tellunc oine in eine Ketoüberfuhrbare Gruppe aufreißt.

   14·) Verfahren nach Aneprucn 13, dadurch gekennselehnet, dafl die Gruppe in der 3-i»tellung aus einer Acyloxy-, IUtel- oder Thioketalgruppe beoteht*

   15·) Verfahren nach Anspruch 11 bis 14» dadurch ^kennzeichnet, daß der Steroidalkohol in der 5u-stellung einen ß-ebepaltbaren üubetltuenten besitzt.

   16·) Verfahrt» nach ^napruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß dar ß-ebepaltbart üulitituent aua einem nalogenatom oder einer '.eeyloaty- oder Toeyl oxy gruppe beet, eh t.

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   17·) Verfahren nach Anepruch 11 ble 16, dadurch ßekennzelchntt, daß des Steroid tin Fluor-, Chlor- oder Bromatorn in dtr 9-Steilung, ein· geschützte oder ungeschützte Ketogruppe in der 11-Gtellung, eine geschützte oder ungeschützte Keto-, Acyloxy-, j»cetyl-_t Ö-Acetyl-u-ecyloxy- oder Octyicruppe in der 17-i>tellung und/oder eine Alkylgruppe in der 2-, 6- oder 16-3teilung besitzt.

   18·) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß •in 6Ö-Hydroxy- oder 11ß-üydroxysteroid sit einem 0-abepaltbaren Subetituenten in der 5^-^teilung und einer in eine Ketogruppe UberfUhrbare Gruppe in der 3*3tellung in den entsprechenden cyclischen Xtber überfuhrt wird und anschließend die Qruppe in der 3-atellung in eine Ketogruppe umgewandelt und darauf unter ß-Bliminierung in der 5u-Stellung ein 4,5-Dehydro-3-keto-6,i9-oxy<lo- oder 11,16-Oxydoeteroid gebildet wird, welches dann unter Verwendung eines löslichen Metalles oder eines !Setallions mit niedriger Wertigkeit als Reduktionsmittel reduktir zu den entsprechenden 19-Hydroxy- oder 18-Hydroxysteroid gespalten wird«

   19») Verfahren nach Anspruoh 16, dadurch gekennzeichnet₉ daß die Umwandlung in der 5-3tellung durch säur« Hydrolyse einer Aoyloxygruppe unter anschlieSender Umsetzung der erhaltenen Hydroxygruppe mit einen Oxydationsmittel zu einer Ketogruppe erfolgt.

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   20.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß dlt Umwandlung in der 3-St«llung unter eaurer Hydrolyse einer Ketal- odtr Thioketalgruppe erfolgt.

   21.) Verfahren nach Ancpruch 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die ß-Elininierung in der 5<i-3tellung durch Behandlung mit Sliure bewirkt wird·

   22·) Verfahren nach Anspruch 18 bie 21, dadurch Gekennzeichnet, daß die reduktive Spaltung dee 6,T}-O3cydrirics mit Zink und Essigsäure durchgeführt wird.

   23·) Verfahren nach Anspruoh 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß der üitritester des Alkohole mit Jod umgesetzt und der Nitritester zuerst durch Umsetzung des Alkohols mit einem Kitrosylierungsaittel gebildet wird.

   24«) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitroeylierungsmittel aus einem Nitroaylbelogenid
   besteht.

   25·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß ale Jodreaktionstellnehmer ein organisches JodId alt einem labilen Jodatom verwendet wird«

   26·) Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Jodid aus Jodoform besteht«

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   BAD ORIGINAL