NO124539B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO124539B NO124539B NO152349A NO15234964A NO124539B NO 124539 B NO124539 B NO 124539B NO 152349 A NO152349 A NO 152349A NO 15234964 A NO15234964 A NO 15234964A NO 124539 B NO124539 B NO 124539B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- iodine
- steroid
- stated
- alcohol
- Prior art date
Links
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- PRXLCSIMRQFQMX-UHFFFAOYSA-N [O].[I] Chemical group [O].[I] PRXLCSIMRQFQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 29
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 15
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- -1 alkoxide radicals Chemical group 0.000 description 11
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001974 anti-anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- FIHWBGCIKMXLBI-NXMWLWCLSA-N (8s,9s,10s,13s,14s,17s)-17-acetyl-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(CO)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 FIHWBGCIKMXLBI-NXMWLWCLSA-N 0.000 description 1
- MCQNWPIPBYXWQP-NSLRHKRVSA-N (9R,10S,13S)-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,9,12-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,11,17-trione Chemical compound C[C@@]12C(C=CC1=C1CCC3CC(CC[C@]3(C)[C@H]1C(C2)=O)=O)=O MCQNWPIPBYXWQP-NSLRHKRVSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-RPRRAYFGSA-N Dexamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical group C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av steroidjodhydriner og cykliske etere avledet derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgansmåte for fremstilling av steroidjodhydriner inneholdende gruppen
eller av cykliske etere erholdt fra disse, og inneholdende grup - pen
I den syntetiske organiske kjemi kreves det ofte å innføre en cyklisk etergruppe i et molekyl, særlig ved syntesen av steroider og alkaloider.
Det er også nyttig å tilveiebringe jodhydriner i hvilke jodatomet og hydroksylgruppen befinner seg enten i reaksjons-egnet nærhet eller er i stand til å komme i slik reaksjons-
egnet nærhet, da disse vanligvis kan omdannes til de ønskede cykliske etere ved å fjerne HI eller jodatomet kan erstattes med andre substituenter som f.eks. eter-, tioeter-, aminogrupper osv., og herved innføres nyttige grupper på et karbonatom som tidligere ikke har båret substituenter.
Med det foran anvendte uttrykk "i reaksjons-egnet nærhet" av atomene eller gruppene forståes at disse befinner seg i en slik stilling at de kan nærme seg hverandre uten noen vesentlig molekylar spenning til innenfor den avstand som er normal for en interatomisk binding. I f.eks. steroider er en hydroksylgruppe i 6B-stillingen i reaksjons-egnet nærhet til et hydrogen i en 19-stilling mens et hydroksyl i IB-stillingen befinner seg i reaksjons-egnet nærhet til et hydrogen i HB-stilling.
Det vil sees at de ovenfor anførte eksempler er de atomer eller grupper som befinner seg i reaksjons-egnet nærhet adskilt av en kjede av 4 mellomliggende karbonatomer, hvorved det muliggjøres at de atomer eller grupper som befinner seg i reaksjons-egnet nærhet kan danne en del av én 6-leddet struktur hvilken som bekjent normalt er i alt vesentlig fri for spenninger. Når de mellomliggende karbonatomer utgjør en del av en struktur
i hvilken bindingsrotasjon og bevegelse er begrenset, som i polycykliske strukturer som f.eks. steroider, må anordningen av alle bindinger naturligvis tillate at de atomer eller grupper som det er tale om, kommer i nærheten av hverandre.
Det har tidliger blitt iakttatt at når alkoholer som
er i besittelse av en hydroksylgruppe som befinner seg i reaksjons-egnet nærhet til et hydrogenatom bringes til å reagere med jod og blytetraacetat, dannes ofte en oksydbro mellom karbon-atomene som bærer nevnte hydrogen og hydroksylgruppe så at det dannes en cyklisk eter. Det er også blitt foreslått eller an-tydet at en lignende effekt kan oppnåes ved å la alkohol reagere med et tertiært butylhypohalogenitt eller med interhalogene
forbindelser, cyanhalogenider, N-halogen-amider, imider osv.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av steroidjodhydriner som inneholder gruppen
eller cykliske eter derav inneholdende gruppen og fremgangsmåten karakteriseres ved at en steroidalkohol som inneholder gruppen hvor hydrogenatomet som er bundet til karbonatomet befinner seg eller kan komme i reaksjonsegnet nærhet av gruppens alkoholiske hydroksylgruppe, omsettes med jod, og en hypokloritt, hypobromitt- eller nitrittester av en tertiær alkohol, eller omdannes til en nitrittester dvs. et steroid inneholdende gruppen
og omsettes med jod, eller et organsik jodid med et labilt jod-
atom, hvorved nevnte hydrogenatom erstattes av et jodatom så at det dannes et jodhydrin som kan omdannes til en cyklisk eter ved eliminering av hydrogenjodid.
Selv om det ikke er ønskelig å binde seg til teoretiske overveielser, skal nevnes at det synes som om at de aktive midler er termiske eller fotolytisk frie tertiære alkoksyd radikaler som fjerner eller frigjør hydrogenet fra OH-gruppen i alkoholen og det på denne måte dannede oksydradikal avgir selv hydrogen intramolekylært fra den reaksjonsegnede nærhet så at det fri-
gjøres en fri karbonvalens som er i stand til å oppta jod så at det dannes et jodhydrin. Jodhydrinet kan da enten forbli som sådan og isoleres eller mere hyppig kan det spontant frigjøre HI
så at det dannes en cyklisk eter.
Steroidalkoholen kan som nevnt omdannes til en nitrit
ester og derpå reagere direkte med jod. Termisk eller fotoly-
tisk fisjon fører derpå direkte til det ønskede frie oksydra-
dikal som kan danne et jodhydrin eller danne ringforbindeIse som
ovenfor beskrevet.
Reaksjonsmekanismen som foreligger når jod og blytetra-<r>acetat anvendes er noe annerledes og et tertiært liypohalogenit alene må reagere på en ytterligere måte. Anvendelsen av jod og et hypoklorit, hypobromit eller en nitritester av en tertiær alkohol eller reaksjonen av en nitritester direkte med jod muliggjør særlig høye utbytter av det ønskede produkt sam-menlignet med de tidligere anvendte fremgangsmåter og de reagerende stoffer er mer hensiktsmessige og normalt billigere enn blytetra-acetat eller tilsvarende tungmetall reagenser.
Når det anvendes et ester av en tertiær alkohol, er den tertiære alkohol fortrinnsvis t-butanol, idet man da får særlig gode utbytter og glatt reaksjonsforløp.
Det er midlertid å foretrekke først å omdanne alkoholen som skal omdannes til et jodhydrin eller en eter, til dens nitritester da vi har funnet at denne fremgangsmåte kan anvendes hvor det er til stede særlig reaksjonsfølsomme grupper, som f.eks. ketogrupper, uten at det er nødvendig å beskytte slike reaksjonsfølsomme grupper.
Reaksjonen utføres ved å tilføre energi, enten å til-føre varme eller bestråling med en bølgelengde som absorberes av jod og hypohalogenitet eller nitritet.
Ved den termiske reaksjon er temperaturen fortrinnsvis over 20°C, fordelaktig mellom 20° og 150°C, idet dette tempe-raturområde gir særlig gode utbytter og et særlig glatt reak-sjonsforløp. Reaksjonen utføres fordelaktig i et inert opp-løsningsmedium, og oppløsningsmiddelet velges med henblikk på et kokepunkt og de ønskede termiske forhold.
Ifølge oppfinnelsen utføres reaksjonen fortrinnsvis fotolytisk ved bestråling med en kvikksølvdamplampe, idet man derved får særlig gode utbytter og et særlig glatt reaksjons-forløp. En kvikksølvbuelampe avgir bestråling ved den bølge-lengde som absorberes av hypohologenitet eller nitritradikalet og av jod. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel, og oppløsningsmiddelet som velges bør være et som oppløser de reagerende stoffer og ikke i vesentlig grad absorberer bestrålingen av den fotolytiske bølgelengde.F.eks. kan det anvendes klorerte hydrokarbonoppløsningsmidler som karbontetraklorid ved mange steroidfotolyser da de opp-løser mange steroider og er ikke vesentlig opak like overfor
den ønskede bestråling.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er særlig nyttig ved fremstilling av 6,19-etere av 6-hydroksysteroider.
Med uttrykket "steroider" menes her forbindelser som oppviser den basiske cyklopentanperhydrofenantrenring-struktur og som kan inneholde forskjellige substituenter og/eller dob-belt-bindinger, f.eks. en keto-, hydroksy-, eller acyloksy-gruppe i 3-stillingen, alkylgrupper i 2-, 6-, og 16-stillingene, en ketogruppe, acetylgruppe osv. ved 20-stillingen, en keto-gruppe, hydroksygruppe, hydrokarbongruppe eller acylgruppe osv.
i 17-stillingen, en hydroksy- eller ketogruppe i 11- eller 12-stillingen, en hydroksygruppe i 6-stillingen, en hydroksygruppe i 21-stillingen, en dobbeltbinding ved 1- og/eller 4-stillingen, et halogenatom som f.eks. fluor i 11- eller 6-stillingen osv.
Steroid 6,19-etere kan omdannes ved reduksjon for å gi 19-hydroksy steroider, hvorav enkelte er av verdi i midisinen som anaboliske midler, østrogene midler, progestationale mid-
ler og antifruktbarhetsmidler.
Ifølge oppfinnelsen er steroidalkoholen fortrinnsvis
et 66-hydroksy-lO-metylsteroid eller et llB-hydroksy-13-metylsteroid, idet man herav kan fremstille 6B,19-oksydo- og 116,18-oksydosteroider som har østrogene virkninger.
Ifølge oppfinnelsen har steroidalkoholen i 3-stillingen fortrinnsvis en gruppe som kan omdannes til en ketogruppe, fortrinnsvis en acyloksy-, ketal- eller tioketalgruppe, idet de fysiologiske virkninger av de senere dannede 6B,19-oksydofor-bindelser da er særlig markerte. Ifølge oppfinnelsen har steroidalkoholen fortrinnsvis en i 5a-stilling B-avspaltbar substituent, dvs. en substituent som kan avspaltes sammen med et hydrogenatom i 4- eller 6-stillingen under dannelse av en dobbeltbinding, fortrinnsvis et halogenatom eller en mesyloksy- eller tosyloksygruppe, idet man herved kan videreomdanne produktet ved innføring av en dobbeltbinding i 4,5-stilling, hvilken dobbeltbinding i forbindelse med en 3-keto-gruppe øker steroidenes østrogene virkning. Slike steroider kan omdannes til sine 6,19-etere ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte og derpå omdannes til 3-ketoner og underkastes 6-fraspaltning for å gi 4,5-dehydro-3-keto-steroid 6,19-oksyder. Disse kan derpå reduktivt oppspaltes med opp-løsende metall eller reduksjonsmidler med metallioner av lav valens, f.eks. sink og eddiksyre, krom (II) klorid, aluminium-amalgam osv. for å gi 4,5-dehydro-3-keto-19-hydroksy steroider, som f.eks. 19-hydroksy progesteron som er fysiologisk aktivt som et progestationelt middel.Omdannelse til 3-ketoner kan bevirkes ved hjelp av mineralsyrehydrolyse i tilfelle av ketaler og tioketaler og i. tilfelle av 3-acyloksygrupper ved hjelp av mineralsyrehydrolyse etterfulgt av oksydasjon med et reagens som tjener til å oksydere en alkohol til et keton, f.eks. kromtrioksyd, f.eks. i aceton. 6-elimineringen kan.ut-føres under sure forhold og kan finne sted spontant under oksydasjon. Foretrukkede grupper i andre stillinger i steroidmole-kylet omfatter et fluor, klor eller bromatom i 9-stillingen, en beskyttet eller ubeskyttet ketogruppe i 11-stillingen, en beskyttet eller ubeskyttet keto-, acyloksy-, acetyl-, S-acetyl-, a-acyloksy- eller oktylgruppe i 17-stillingen og/eller en alkylgruppe i 2-, 6- eller 16-stillingen.
Andre stillinger i reaksjonsegnet nærhet i steroid-molekylet omfatter 11- og 18-stillingene og 20- og 18-stillingene.
Ifølge oppfinnelsen er det anvendte, organiske jodid fortrinnsvis jodoform, idet man derved oppnår gode utbytter.
Når det anvendes en nitritester av alkoholen som skal joderes eller ringsluttes, kan esteren f.eks. fremstilles ved de vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved reaksjon med et nitro-lyserende middel som f.eks. et nitrosylhalogenid, f.eks. nitrosylklorid eller -bromid.
For å lette forståelsen av oppfinnelsen skal i det følgende anføres en del eksempler. Alle temperaturer er i °C, og forbindelsene er identifisert med henvisning til følgende formler:
a, R = Kolesterol sidekjede
b, R = 17-0-Ac
c, R = pregnan sidekjede
d, R = 17a-Acetoksypregnan-kjede
Eksempel 1
Fotolyse av 3B- Acetoksy kolastan- 613 - ol, i nærvær av t- butyl hypoklorit og jod.
En oppløsning av alkoholen (Illa, X=H; Y=H) (500 mg), jod (2g) ,og t-butyl-hypoklorit (0,5 ml) i benzen (100 ml) ble fotolysert i 45 minutter med 200 watts Hanovia lampe ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket etter hverandre med vandig natrium tiosulfat og vann og tørket (Na^SO^). Fordampning av oppløsnings-middelet etterfulgt av krystallisering fra metanol ga oksydet (IVa, X=H) (415 mg) og dette var i alle henseende identisk med en autentisk prøve.
Eksempel 2
Fotolyse av 5a- klor- 6B- hydroksy- 3B, 17a- androstan i nærvær av t- butyl- hypoklorit og jod.
En oppløsning av alkohol (Illb, X=Cl; Y=H) og jod
(2 g) i benzen (100 ml) ble fotolysert i en time som beskrevet ovenfor og t-butyl hypoklorit (2 ml) ble tilsatt i tre porsjoner. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som ved et foregående forsøk. Omkrystallisering av blandingen ga eter (IVb, X=C1) (320 mg) og substansen var i alle henseender identisk med en autentisk prøve.
Eksempel 3
Fotolyse av 5a- brom- 6B- hydroksy- 3B, 17B- diacetoksy- androstan
i nærvær av t- butyl hypoklorit og jod.
En oppløsning av alkohol (Illb, X=Br; Y=H) (500 mg), jod (2 g)<p>g t-butyl hypoklorit (0,5 ml) i benzen (100 ml) ble fotolysert i 45 minutter og opparbeidet som angitt i de foregående eksempler for å gi oksyder (IVb, X=Br) (320 mg), var identisk i alle henseende med en autentisk prøve.
Eksempel 4
Fotolyse av 5g- klor- 6B- hydroksy- 3B, 17g- diacetoksypreqnan-
20- en i nærvær av t- butyl hypoklorit oq - jod.
En oppløsning av alkohol (Uld, X=C1; Y-H) (500 mg) jod (2 g) og t-butyl hypoklorit (0,5 ml) i benzen (100 ml) ble fotolysert og opparbeidet som i de tidligere eksempler for å gi oksyder (ivd, X=C1) (350 mg), og substansen var i alle henseender identisk med autentisk prøve.
Eksempel 5
Fotolyse av 3B- Acetoksykolestan- 6B- ol i nærvær av t- butyl
nitrit og jod.
Alkoholen (Illa, X=R; Y=H) (500 mg) og jod (2 g) i benzen (200 ml) ble fotolysert med en 200 watts Hanovia høy-trykks Hg lampe. t-Butyl nitrit (0,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i tre porsjoner over en periode av 2 timer. Opparbeidelsen ble utført som i de tidligere eksempler og ga, etter omkrystallisering fra metanol, oksydet (IVa, X=H) (375 mg) som i alle henseender var identisk med en autentisk prøve.
Eksempel 6
Fotolyse av prednisolon bis- metylendioksyd- ll- nitrit med jod.
En oppløsning av det ovenfor anførte nitrit (2 g) og
I2(0,65 g) i benzen (200 ml) ble fotolysert ved 15-20° i 1 1/2 time med en 500 watt Hanovia lampe. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med vandige Na2S203, og tørket. Inndampning under vakuum, etterfulgt ved utgnidning med eter ga en fast substans (1,4 g).
Det foran anførte råprodukt (1,1 g) i aceton (100 ml) ble behandlet med et overskudd av Jones reagens ved romtemperatur i tre minutter og opparbeidet på vanlig måte. Residuet ga, etter flere omkrystalliseringer fra aceton-heksan 18-jod-prednison-bis-metylendioksyd (300 mg), smeltepunkt 186-189°,fa/D+ 5°
(0,8831, CH_Cl),\*?r 1718, 1665, 1620, 1600 cm"1. Beregnet for C23H2706I; C, 52,48; H, 5.17; 0, 18.24; I, 24.11; beregnet for<c>26<H>33<0>?<I>(et mol av aceton); C, 53.43; H, 5.65; 0, 19.16;
I, 21.72. Funnet: C, 53.41; H, 5.30; 0, 19.51; I, 22.01%).
Eksempel 7
Fotolyse av prednisolon bis- metylendioksyd- ll- nitrit i kloroform og jod.
En oppløsning av det ovenfor anførte nitrit (1,25 g)
og I2 (0,73 g) i CCl4 (20 ml) og conetron (120 ml) ble fotolysert ill/2 time under anvendelse av 500 watts Hanovia lampe og opparbeidet som beskrevet ovenfor. Det rå residuum ble opptatt i 5% metanolisk KOAc (125 ml) og behandlet under tilbake-
løp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylen klorid. Etter fjernelse av oppløsnings-middelet ble residuet i metylenklorid: benzen 3:1 kromatografert på aluminiumoksyd (40 g), og eluert med metylen klorid som inneholdt økende mengder av metanol. De mindre polare fraksjoner ble forenet og omkrystallisert fra aceton-heksan for å gi prednisolon-bis-metylendioksyd 11,18-eter (375 mg). De mer polare fraksjoner ga prednisolonB.M.D. (155 mg).
11,18-eteren hadde ved omkrystallisering fra aceton-heksan et smeltepunkt 255-260 faj^ + 5.08 (c=0.996, CHCl3) ^MeOH 242 (c = 16 160) ^.KBr16e0f1625j 1605 (Funnet:
lua. X Hia. X
C, 68.89; H, 6.92; 0, 23.85; C23H28°6 krever: c>68.98;
H, 7.04; 0, 23.97%).
Eksempel 8
Fremstilling av prednisolon- 21- acetat- ll, 18- eter.
Prednisolon-21-acetat-ll-nitrit (2.1 g) og jod (1.5 g)
i vannfri benzen (215 ml) ble fotolysert med en 550 watts Hg lampe i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig Na2S2°3°^oPP^keidet på vanlig måte. Residuet ble opphetet med metanolisk KOAc (100 ml; 5%) og opphetet under tilbakeløp under nitrogen i 30 minutter. Reaksjonsproduktet ble etter fortynning med koldt vann ekstrahert medCH2Cl2og opparbeidet på vanlig måte. Residuet på kromatografi på aluminiumoksyd (80 g) under anvendelse av CH2C^2 som inneholdt økende mengder av metanol ga den ønskede II, 19-eter (5) (65 mg) smeltepunkt 190-195, £aj<22>'<6>+ 109
(c = 1.07,CHCl^), og substansen var i alle henseender identisk
med en prøve fremstilt ved en annen fremgangsmåte.
Eksempel 9
Fotolyse av 3B- acetoksykolestan- 6B- yl nitrit og jod.
En oppløsning av alkoholen (Illa, X=H; Y=H) (250 mg)
og t-butyl nitrit (4 ml) i benzen (10 ml) ble fotolysert med en 200 watt Hanovia lampe i en time. Fordampning av oppløsnings-middelet etterfulgt av krystallisering fra metanol ga nitritet (Illa, K=H; Y=N0) (243 mg) smeltepunkt 147-149°, som var identisk
i alle henseender med en autentisk substans.
En oppløsning av 3B-acetoksykolestan-6B-yl nitrit
(R=N0) (742 mg) og I2(238 mg) i benzen (150 ml) ble fotolysert i 1 1/4 time under N2ved romtemperatur under anvendelse av en 550 watts kvikksølvlampe. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med 10% vandig Na2S203og vann, tørket over Na2S04og inndampet til tørrhet. Oljen ble behandlet under tilbakeløp i 15 minutter med 5% metanolisk KOAc (50ml), derpå ble vann tilsatt og reaks jonsblandingen ble ekstrahert med CR^ Cl^ og opparbeidet som vanlig. Omkrystallisering fra CH^OH ga oksydet (IV; X=H; R=kolesterol sidekjede) (346 mg), smeltepunkt lo5-llo°c og en annen meng-de av 6-keton (294 mg).
Eksempel 10
Fotolyse for å gi etter ringdannelse 11, 18- epoksy prednisolon bis- metylen- dioksyd ( B. M. D.).
En oppløsning av prednisolon-B.M.D.-llB-nitrit (1,25 g), fremstilt som angitt i eksempel 11, og jod (0,73 g) i karbontetraklorid (20 ml) og fluorkarbon-oppløsningsmiddel C'Genetron") (120 ml) ble fotolysert med en 550 watts høytrykks hg lampe i 1 1/2 time. Etter vasking med natriumtiosulfat ble det organiske lag opparbeidet på vanlig måte. Residuet ble derpå opptatt i 5% metanolisk kaliumhydroksyd (120 ml) og opphetet på et dampbad under nitrogen i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Etter fjernelse av oppløsningsmidlene ble residuet i metylenklorid-benzen 3:1 kromatografert på aluminium oksyd (40 g), eluert med metylenklorid som inneholdt økende mengder av metanol. De mindre polare fraksjoner ble forenet og omkrystal lisert fra aceton-heksan til å gi 11,18-epoksy-prednisolon-B.M.D. (375 mg; 29%). De mer polare fraksjoner ga prednisolon B.M.D- (155 mg).
Oksydet (8) hadde etter omkrystallisering fra aceton-heksan et smeltepunkt 255-260 £aj D + 5.08 (c = 0.996, CHCl3)
^ MeOH 242 m ( is igo)^ KBr166Q 162s, 1605 cm-1.
max /omax
Anal. beregnet for C23H2Q06: C, 68.98; H, 7.04; 0, 23.97. Funnet: C, 68.89; H, 6.92; 0, 23.85.
Eksempel 11
Fotolyse for etter oksydasjon å gi 18- jodprednison B. M. D.
En oppløsning av 17,20; 20,21-bis-metylen dioksy-prednisolon 11-nitrit (M. Akhtar, D.H.R. Barton, J.M. Beaton og A.G. Hortmann, JACS 85_, 1512 (1963)) (2.0 g) og jod (0.65 g)
i benzen (200 ml) ble fotolysert ved 15 - 20° i 1 1/2 time med
en 550 watts Hanovia lampe. Fotolyseblandingen ble vasket suksessivt med vandig natrium tiosulfat og vann og tørket (Na2S03). Inndampning under vakuum etterfulgt av utgnidning med eter ga
et fast stoff (1.4 g).
Det foregående rå, faste stoff (1,1 g) i aceton (100 ml) ble behandlet med et overskudd av Jones reagens ved romtemperatur i 3 minutter. Overskuddet av reagenset ble spaltet med metanol og reaksjonsblandingen ble opparbeidet som vanlig. Residuet ga etter flere omkrystalliseringer fra aceton-heksan 18-jod-17,20; 20,21-bis-metylendioksyprednison (300 mg), smeltepunkt 186-189°, £aj _ + 5° (c 0.883 CHC1,);X * 0tZ 171°'1665, 1620, 1600 cm"<1>,
r-t<r>^nw J max
^max 237 m/Uf= 16'800-
Anal. beregnet for C^H^Ogl. C^O: C, 53.43; H, 5.69;
0, 19.16; I, 21.72.
Funnet: C, 53.41; H, 5.30; 0, 19.51; I, 22.01.
Eksempel 12
12. 18- cyclo- 17. 20; 20, 21- bis- metylendioksy- prednison.
18-jod-17.20; 20.21-bis-metylendioksyprednison (580 mg) fremstilt som i eksempel 11 i metanolisk kaliumhydroksyd (100 ml) ble behandlet ved tilbakeløp under nitrogen i 1 time. Etter del-vis fordampning av oppløsningsmiddelet under vakuum ble reaksjonsblandingen opparbeidet på vanlig måte. Omkrystallisering av re-
siduet fra aceton-heksan ga 12,18-cyclo-17,20; 20,21-bis-metylendioksyprednison (315 mg, 72%) smeltepunkt 288.5-289.5° / a/<21>20.8° (c, 1.088, CHC1,);YJJ?^ 1660, 1625, og 1600cm-1 Y^C*3
J iuaX M^fYH nicix 1680, 1660, 1625 og 1610 cm" ;T) , 240 myu (c = 16,350).
rna x /Ts
Anal. beregnet for C23H26°6: C'69-32?H»6.58; 0, 24.09.
Funnet: C, 69.20; H, 6.59; 0, 23.89.
Den ovennevnte forbindelse kan fåes med et 25% total-utbytte fra nitritet når fotolyseblandingen av ketoner utsettes for basebehandling etterfulgt av kromatografi.
Eksempel 13
Fotolyse av prednisolon 21- acetat HB- nitrat og jod for å gi
etter ringdannelse 11. 18- epoksyprednisolon 21- acetat.
En oppløsning av prednisolon 21-acetat 11-nitrit
(2,5 g) og jod (1.2 g) i tørr benzen (165 ml) ble fotolysert i
2 3/4 time under anvendelse av en 550 watts Hanovia lampe.Fotolyseblandingen ble opparbeidet som vanlig og oppløsningsmid-delet ble fjernet under vakuum ved 30°C. Residuet ble kroma-tograf ert over aluminiumoksyd (70 g) i metylenklorid som inneholdt økende mengder av metanol for å gi to forbindelser. Mindre polart ga ved omkrystallisering fra aceton-heksan 11,18-epoksy-prednisolon 21-acetat (330 mg).
Omkrystallisering fra aceton-heksan ga et smeltepunkt 198-208°, £a/ 22,6 + 109° (c, 1.07, CHCl3). Denne forbindelse var identisk i alle henseender med det foran beskrevne material. Den mer polare forbindelse (150mg) som ble omkrystallisert fra aceton-heksan viste seg å være identisk med prednisolon 21-acetat.
Eksempel 14
Fotolyse av & 1 ' 4 - androstadien- 3, 17- dien- llB- yl nitrit for å gi det tilsvarende 11, 18- oksyd.
A 1 ' 4-androstadien-3,17-dion-llB-ol ble behandlet med nitrosylklorid på vanlig måte for å gi det tilsvarende nitrit (900 mg). Dette ble tilsatt til en oppløsning av jod (1,6 g) i benzen (800 ml) og fotolysert med en 550 watts lampe i 3 timer på vanlig måte og opparbeidet som beskrevet ovenfor. Det oljeaktig residuum ble derpå behandlet under tilbakeløp i metanolisk kalium acetat (100 ml; 5%) i 1 time. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med metylenklorid. Kromatografi av residuet over aluminiumoksyd (30 g) i metylenklorid som inneholdt økende mengder av metanol, ga etter omkrystallisering fra aceton-heksan 11.18 oksydet (190 mg) smeltepunkt 168-171°, / a/<21>+ 196° (c, 115, CHCl3), )Æ2H 242 m,u (c = 15.000); V Sx1740, 1660, 1625, 1600 cm"<1>.
flia. X nia. X
Anal. beregnet for C,_H__0_: C, 76.48; H, 7.43; 0, 16.09.
Funnet: C, 76.46; H, 7.19; 0, 16.15.
Eksempel 15
18- jodprednisolon- 21- acetat.
Prednisolon llB-nitrit-21-acetat, friskt fremstilt fra prednisolon acetat (4.1 g) og jod (0.85 g) i tørr benzen (175 ml) ble fotolysert med en 550 watts lampe under anvendelse av et pyrex filter i 2 1/4 time ved romtemperatur. Noe substans ble felt ut under reaksjonen og ble oppløst i metylenklorid (100 ml) og tilsatt oppløsningen. Sistnevnte ble vasket med natrium tiosulfatoppløsning (100 ml, 1%) og vann (3 x 100 ml) før tørkning (Na2S04), det ble fil-trert og inndampet omhyggelig i vakuum. Den gjenværende gummiaktige substans ble oppløst i metylenklorid (10 ml), og når krystalliseringen begynte, fikk man 18-jodprednisolon-21-acetat (0.623 g; 18%), smeltepunkt 129-133° (dekomp.).Gjentatt omkrystallisering fra metylenklorid ga farveløs prisme, smeltepunkt 131-134° (dekomp.) /ir/ +
93.2° (CHC1,, c = 0.86);Y Nu3o1 3600-3250 (m), 1750 (s), 1740 (s), J maxi i Mofytr
1660(s), 1610(m) og 1600(m) cm ; A ™^ 242 nyu (£, 18.000).
(Funnet: C, 52.14; H, 5.50; I, 24.07; 0, 18.21.
C23H29106 krever c'52.35; H, 5.59; I, 24.04; 0, 18.17%).
Eksempel 16
18- ioddeksametason acetat.
Deksametason-llB-nitrit-21-acetat, friskt fremstilt
fra deksametason acetat (1.64 g), ble bestrålet med jod (0.45 g)
i benzen (125 ml) i 2 timer før opparbeidelsen som ovenfor angitt for å gi det ønskede jodhydrin (0,79 g; 37%) , smeltepunkt 130-
133° (spaltning) som plater.Gjentatt krystallisering fra kloro-
' o 26 form1ga farveløs prisme, smeltepunkt 140-144 (spaltning); /a/D
+ 89.2° (CHC1,, c = 0.83);V<Nu3o1>3600(s), 3500(m, bred), 1760(s),
3 *■ max _-, \ EtOH 1720 (s), 1670(s), 162o(m) og 16l0(m) cm . ^ ^ 236 m/u 12,600).
Funnet: C, 51.40; H, 5.23; I, 22.52. Co.H_^IF0_
24 30 6
Krever: C, 51.50; H, 5.40; I, 22.66%).
Av forbindelsene som er anført i den foregående beskri-velse og eksempler, er en rekke nye forbindelser og utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Således er 18-jod-steroider ikke tidligere blitt beskrevet, og vi har funnet at de som vi har under-søkt er i besittelse av meget interessanteefrmasoLogiske egenskap-
er. F.eks. er 18-jod-deksametason i besittelse av anti-anaboliske og anti-inflammatoriske egenskaper hos menneske (og hos husdyr), og er nyttige ved behandlingen av "inflammatoriske sykdommer" som f.eks. rheumatoid arthritis, reumatisk feber, bursitis etc, pemphiges og andre hudsykdommer. Alle de sykdommer som det har vist seg på en gunstig måte i terapien kan behandles med cortison, cortisol, prednison, prednisolon, kan generelt på en gunstig måte behandles med 18-jod-deksamethason. Denne nye forbindelse har en gunstig effekt med hensyn til salt- og vannbalansen ved at bibeholdelsen av salt og vann ikke påvirkes på en uheldig måte ved den vanlige terapi av disse sykdommer. En ytterligere ny og gunstig effekt ved behandling med 18-jod-deksamethason vedrører kalsium og fosfor balansen. Pasienter med lavt serum kalsium og fosfor nivå vil f.eks. ved terapibehandling med 18-jod-deksamethason gi en forhøyelse av serum kalsium og en ned-settelse av serum fosfor.
18-Jod-prednisolon har stort sett samme virkning som 18-j od-deksamethason.
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte jodhydriner er dessuten utmerkede utgangsmateriale for fremstilling av andre terapeutiske verdifulle steroider som f.eks. 18-jodprednison, som har samme virkning som 18-joddeksametason, og 18-jod-ll-dehydro-deksametason, som stort sett har samme virkning som 18-joddeksametason.
Forskjellige analoger av 18-jod-prednison og 18-jod-prednisolon med substituenter ved 6, 9 og 16 har lignende egenskaper, f.eks. 6 a-metyl, 6a-halogen, 9a-halogen, 16a-metyl, 16a-hydroksy, 16S-metyl har også egenskaper av lignende art som egenskapene av 18-jod-deksametason.
14
18-jod-' -androstadien-3,11,17-trion er i besittelse av anaboliske egenskaper, med gunstig forhold mellom anabolisk og androgenisk aktiviteter. Som sådant er det nyttig ved behandling av
pasitenter som har mangel på anabolisk harmon, f.eks. hypopitui-tarisme, hypogonadisme, hypoadrenal-corticoidisme,Qg er gunstig ved behandling av eldre personer hvor det er oppstått en grad av protein protoplasma som følge av nedsatt gonodal funksjon, dårlig dietisk utnyttelse, kroniske sykdommer osv.
Blant de nye forbindelser som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan også nevnes A 1 ' 4 -androstadien-3,17-dion-11,18-oksyd som er i besittelse av anaboliske egenskaper med et minimum av androgene egenskaper og er som sådant nyttig ved behandling av pasienter hvor det er ønskelig å oppnå en anabolisk virkning med en minimumsandrogenisk virkning, f.eks. geriatriske pasienter og kroniske sykdomspasienter.
En annen ny forbindelse er 11,18-oksydo-prednisolon, som er i besittelse av anti-anaboliske og anti-inflammatoriske egenskaper og denne er som sådan nyttig ved behandling av inflammatoriske sykdommer som rheumatoid arthritis, nephrosis, bursitis, hydsykdommer osv. Dessuten har den en gunstig virkning på salt-og vannbalansen og fører til et tap av salt og vann og av-hjelper salt- og vann-bibeholdelseseffekter av aldosteron.
11,18-oksydo-deksametason har lignende egenskaper som 11,18-oksydo-prednisolon, men er mer potent, mens 12,18-cyclo-prednisolon også har egenskaper av denne type. 12,18-cyclo- A1'4 androstadien-3,11,17-trion er i besittelse av egenskaper av lignende art som egenskapene ved 18-jod- A.1'4 -androstadien-3,11,17-trion.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av steroidjodhydriner k il* som inneholder gruppen -CJ -C -C -C-OH eller cyklxske etere derav III inneholdende gruppen
karakterisert ved at en steroidalkohol som inneholder gruppen
hvor hydrogenatomet som er bundet til karbonatomet, befinner seg eller kan komme i reaksjonsegnet nærhet av gruppens alkoholiske hydroksylgruppe, omsettes med jod, og en hypokloritt-, hypobromitt- eller nitrittester av en tertiær alkohol, eller omdannes til en nitrittester, dvs. et steroid
lill.
inneholdende gruppen -CH-C-C-C-ONO, og omsettes med jod, eller et organisk jodid med et Li ilt jodatom, hvorved nevnte hydrogenatom erstattes av et jodatom så at det dannes et jodhydrin som kan omdannes til en cyklisk eter ved eliminering av hydrogen jodid.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes en reaksjonstemperatur mellom 20 og 150°C.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres fotolytisk ved bestråling med en kvikksølvdamplampe.
4. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det som tertiær alkohol anvendes t-butanol.
5.F remgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det som steroidalkohol anvendes et 63-hydroksy-10-metyl-steroid eller et HB-hydroksy-13-metylsteroid.
6.F remgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det anvendes en steroidalkoh ol som i 3-stillingen oppviser en gruppe som kan omdannes til en ketogruppe, fortrinnsvis en acyloksy-, ketal- eller tioketalgruppe.
7.F remgangsmåte som angitt i et av kravene 5 og 6, karakterisert ved at det anvendes en steroidalkohol som er i besittelse av en B-eliminerbar substituent i 5cc-stillingen, fortrinnsvis et halogenatom eller en mesyloksy-eller tosyloksygruppe.
8. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det som organisk jodid anvendes jodoform.
Anførte publikasjoner:
J.A.C.S., 82, 2640-1 (1960), 83 2213-14 (1961)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9559/63A GB1085951A (en) | 1963-03-11 | 1963-03-11 | Preparation of iodohydrins and derivatives thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO124539B true NO124539B (no) | 1972-05-02 |
Family
ID=9874326
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO152349A NO124539B (no) | 1963-03-11 | 1964-03-09 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3290296A (no) |
BE (1) | BE644978A (no) |
BR (1) | BR6457449D0 (no) |
CH (1) | CH466251A (no) |
DE (1) | DE1468864C3 (no) |
DK (1) | DK119207C (no) |
FR (1) | FR5187M (no) |
GB (1) | GB1085951A (no) |
NL (1) | NL145864B (no) |
NO (1) | NO124539B (no) |
SE (2) | SE358160B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL123605C (no) * | 1963-06-19 | |||
NL127070C (no) * | 1964-05-15 | |||
US10654434B2 (en) * | 2016-07-01 | 2020-05-19 | Raven N. Rodriguez | Universal bumper plow |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH371795A (de) * | 1958-10-10 | 1963-09-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer 11,18-Oxido-steroide |
US3008957A (en) * | 1960-01-06 | 1961-11-14 | Syntex Sa | 6beta, 19-oxido pregnanes |
US3178414A (en) * | 1960-02-18 | 1965-04-13 | Ciba Geigy Corp | 18-substituted steroids and process for their manufacture |
CH454840A (de) * | 1960-10-28 | 1968-04-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Steroid-19-säuren |
US3067198A (en) * | 1960-07-15 | 1962-12-04 | Ciba Geigy Corp | 19-oxygenated steroids and process for their manufacture |
US3065228A (en) * | 1961-11-17 | 1962-11-20 | Syntex Corp | Process for the production of delta5-androstene-19-ol and delta5-pregnene-19-ol compounds |
-
1963
- 1963-03-11 GB GB9559/63A patent/GB1085951A/en not_active Expired
-
1964
- 1964-03-04 US US349478A patent/US3290296A/en not_active Expired - Lifetime
- 1964-03-09 NO NO152349A patent/NO124539B/no unknown
- 1964-03-09 DK DK118864AA patent/DK119207C/da active
- 1964-03-10 BE BE644978D patent/BE644978A/xx unknown
- 1964-03-10 CH CH303964A patent/CH466251A/de unknown
- 1964-03-10 BR BR157449/64A patent/BR6457449D0/pt unknown
- 1964-03-11 SE SE13157/70A patent/SE358160B/xx unknown
- 1964-03-11 SE SE03016/64A patent/SE333730B/xx unknown
- 1964-03-11 NL NL646402525A patent/NL145864B/xx unknown
- 1964-03-11 DE DE1468864A patent/DE1468864C3/de not_active Expired
- 1964-06-11 FR FR977947A patent/FR5187M/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE333730B (no) | 1971-03-29 |
FR5187M (no) | 1967-06-26 |
DK119207C (da) | 1970-11-30 |
NL6402525A (no) | 1964-09-14 |
BE644978A (no) | 1964-07-01 |
NL145864B (nl) | 1975-05-15 |
DK119207B (no) | 1970-11-30 |
SE358160B (no) | 1973-07-23 |
BR6457449D0 (pt) | 1973-08-28 |
DE1468864A1 (de) | 1969-01-30 |
US3290296A (en) | 1966-12-06 |
GB1085951A (en) | 1967-10-04 |
DE1468864C3 (de) | 1973-01-04 |
CH466251A (de) | 1968-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3338928A (en) | Fused halocyclopropyl steroids | |
Krubiner et al. | The Conversion of 17-Keto Steroids to 20-Oxygenated Steroids. A Facile Synthesis of 19-Norprogesterone | |
Edwards et al. | Steroids. CXXXVI. 1 Synthesis of a new class of potent cortical hormones. 6α-fluoro-and 6α, 9α-difluoro-16α-methylprednisolone and related steroids2 | |
Djerassi et al. | Steroids. XII. 1 Aromatization Experiments in the Progesterone Series2 | |
DJERASSI et al. | STEROIDAL SAPOGENINS. VII. 1 Experiments in the hecogenin series (Part 1) | |
Rosenkranz et al. | Cortical Hormones from allo Steroids: Synthesis of Cortisone from Reichstein's Compound D | |
US2768189A (en) | Method of producing alpha-brominated keto steroid compounds | |
US3555053A (en) | 13beta-alkyl-9beta,10alpha-pregnanes | |
NO124539B (no) | ||
NO146682B (no) | Tetningsmatel for isolerte roerledninger | |
Oliveto et al. | The Formation of Ketals from Steroid Ketones with Selenium Dioxide and Methanol | |
Clarke et al. | The reaction of lead tetraacetate with progesterone and testosterone | |
US3210388A (en) | 13alpha-fluoro-17beta-methyl-18-nor steroids | |
NO152349B (no) | Slangebruddventil. | |
US3423433A (en) | Method of producing 3-keto-4,6-bisdehydro-6-halogeno-9beta,10alpha-steroids | |
Beereboom et al. | Synthesis and Reactions of Chlorinated 3-Ketosteroids | |
NO128976B (no) | ||
US2684376A (en) | Process for the simultaneous oxidation and halogenation of steroids and compounds obtained thereby | |
Hesse et al. | Substitution at Unactivated Carbon. The Synthesis of 18-and 19-Substituted Derivatives of 11β-Hydroxyprogesterone*, 1, 2 | |
Wall et al. | Steroidal Sapogenins. XXXIV. Preparation of 3-Desoxysapogenins (20α-and 20β-Series) 2, 3 | |
US2705719A (en) | Preparation of aromatic steroids and intermediates therefor | |
US2899428A (en) | Ii-keto diosgenin | |
Sondheimer et al. | Steroidal Sapogenins. XXXIII. 1 Aromatization Experiments in the Diosgenin Series | |
US3214427A (en) | Process for preparing 19-norsteroids of the androstane, pregnane and cholestane series and 10-cyano-19-nor-intermediates therein | |
Van Kamp et al. | Investigations on sterols XXVIII: Synthesis of 6‐methyl‐9β, 10α‐steroids; conformation of ring B in 4‐en‐3‐one derivatives |