NO146682B

NO146682B - Tetningsmatel for isolerte roerledninger

Info

Publication number: NO146682B
Application number: NO741570A
Authority: NO
Inventors: Sture Netterstedt; Bengt Lindstrand
Original assignee: Fagersta Ab
Priority date: 1973-05-11
Filing date: 1974-05-02
Publication date: 1982-08-09
Also published as: DK132908C; CH564721A5; NO741570L; JPS602092U; FI57836B; JPS6132233Y2; SE372617B; FI57836C; FR2229013A1; DK132908B; JPS5031465A; FR2229013B1; NL156499B; GB1442906A; CA990662A; DE2422565A1; NL7406028A; NO146682C; US3916955A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av 4,5-dehydro-3-oxo-19-nor-steroider.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av I9-nor-3-oxo=4,5-dehydrosteroider.

I de senere år har 19-nor-3-oxo-4,5-dehydrosteroider

funnet anvendelse i farmakologien. Således har f.eks. forbindelsen 17a-ethinyl-17p-hydroxy-l9-nor-A^-androsten»3-on vist seg spesielt anvendelig ved oral contraception, og andre 19-nor-steroider er blitt vist å ha anabolsk, befruktningshindrende og progestasjonal virkning. Tidligere kjente metoder til syntetisering av slike forbindelser har imidlertid vært vanskelige å utfore i praksis. Det ble nu funnet at disse 19-nor-steroider bekvemt kan fremstilles ved reduksjon av lactoner av de tilsvarende 19-carboxy-6p-hydroxysteroi-ider med metall- eller metallion-reduksjonssystemer, dvs. med re-

duksjonssystemer i hvilket et metall går i opplosning i et vandig eller surt medium eller i hvilke metall ioner i en lav valenstilstand omdannes til en hoyere valenstilstand. I denne prosess brytes de bindinger som forbinder carbonatomene i 10-stillingen og 6-stillingen til lacton-oxycarbonyl-gruppen, slik at der ikke blir tilbake noen substituenter ved disse carbonatomer.

Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte ved fremstilling av 4,5-dehydro-3-oxo-19-nor-steroider i hvilken et lacton av et 4,5-dehydro-10-carboxy-6p-hydroxy-3-oxo-steroid reduseres med et reduksjonssystem inneholdende metall som går i opplosning eller metallioner i lav valenstilstand, hvorved substituenter i 6- og 10-stillingene fjernes.

Reduksjonssystemet kan f.eks. være sink i nærvær av syre, eksempelvis en mineralsyre såsom vandig saltsyre» bromhydrogensyre, svovelsyre etc, eller fortrinnsvis en organisk syre såsom en vannfri eller vandig alkansyre, eksempelvis eddiksyre eller propionsyre. Sinken er fortrinnsvis i stSvform, men kan også være i form av en kobber-sink-forening. Andre reduserende metaller innbefatter f.eks. tinn, aluminium, amalgam etc. Det reduserende middel kan også om-fatte en forbindelse som tilveiebringer metallioner i en lav valenstilstand og som lett lar seg oxydere til en hbyere valenstilstand, f.eks. titan-, krom- eller tinnsalter, eksempelvis klorider, hvor metall ionene er toverdige.

Reduksjonen kan utfores i et opplosningsmiddel, idet metallioner er mere effektive reduksjonsmidler i vandig medium: Når der anvendes sinkstbv og konsentrert alkansyre, kan syren også tjene som reduksjonsmedium.

Steroidlactonet som brukes som utgangsmateriale, har van» ligvis substituenter.i andre stillinger i molekylet, f.eks. en ketogruppe ved 11- og/eller 17-stillingen, en methylgruppe ved 6-eller 16-stillingen, et halogenatom i. 9-stillingen, eksempelvis et fluoratom, en hydroxygruppe, acetyl- eller 1,5-dimethylhexylgruppe i 17-stillingen etc. En ketogruppe i 17-stillingen foretrekkes da det resulterende 19-nor-steroid deretter kan omdannes til eksempelvis en 17a-ethinyl-17p-hydroxy-forbindelse såsom 17a-ethinyl-17p-hydroxy-19-nor-A -androsten-3-onet som ble nevnt ovenfor.

Lacton-utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles av et tilsvarende 19-carboxy-6p-hydroxy-3-oxo-steroid-lacton med en 5a-substituent som kan undergå p-eliminering. Det fblgende reaksjons-diagram viser konfigurasjonen av A- og B-ringene i de angjeldende steroidmolekyler og forskjellige trinn i syntesen av disse forbindelser i henhold til en foretrukken rekkefolge av reaksjoner.

I de ovenstående reaksjoner betyr X en Ø-eliminerbar substituent, f.eks. et halogenatom, såsom fluor, klor, brom eller jod, eller en hydroxyl- eller sulfenyloxy-gruppe såsom en methan-sulfonyloxy- eller toluensulfonyloxy-gruppe etc i R betyr en gruppe som kan være omdannet til en ketogruppe, f.eks. en acyloxy-gruppe som kan være hydrolysert til en hydroxyl-gruppe og denne oxydert til en ketogruppe, eller en beskyttet ketogruppe såsom en ketal- eller thioketal-gruppe.

Ved omdannelsen av forbindelser med strukturen (vii)

til forbindelser med strukturen (viii) vil nærvær av oxo-gruppen i 3-stillingen dirigere den således dannede dobbeltbinding til 4,5-stillingen. Når den substituent som skal elimineres (sammen med et hydrogenatom i 4-stillingen) er et halogenatom eller en sulfonyloxy-gruppe, er elimineringsreaksjonen fortrinnsvis syre-katalysert, f.eks. ved hjelp av en mineralsyre såsom en halogen-hydrogensyres eksempelvis klorhydrogen i methanol eller eddiksyre. Når 5o-substituenten er en hydroxygruppe, utfores elimineringen fortrinnsvis i nærvær av et dehydratiseringsmiddel såsom fosfor-oxyklorid etc. eller ved oppvarming.

Når 5a-substifcuenten lett lar seg fjerne i nærvær av syre, er det ofte mulig å unngå eliminering som et separat trinn og å omsette det 5a-substituerte lacton med strukturen (vii) direkte med et metall- eller metall-ion-reduksjonssystem i nærvær av syre. Når et 5a-brom-lacton anvendes, får man med sink og eddiksyre samtidig reduksjon og eliminering.

Det 5a-substituerte 3-oxo-lacton med den partielle struktur (vii) kan fremstilles ut fra et tilsvarende 5<x-subst ituert 19-carboxy-6p-hydroxysteroid-lacton med den partielle struktur (vi). Som antydet ovenfor.er gruppen R i 3-stillingen en gruppe som kan omdannes til en ketogruppe, eksempelvis en acyloxy-gruppe eller en beskyttet keton-gruppe såsom en ketal-.eller thioketal-gruppe.

Når gruppen R er en acyloxygruppe, eksempelvis en acetoxy-, propionyloxy-, benzoyloxy-gruppe etc, kan denne hydrolyseres til en hydroxylgruppe, f.eks. med en mineralsyre, eksempelvis et halogenhydrogen såsom klorhydrogen etc, eller svovelsyre, eller med alkali, eksempelvis et alkalimetallhydroxyd, alkoxyd etc, fortrinnsvis i et vandig organisk opplbsningsmiddel såsom vandig dioxan, og hydroxygruppen kan deretter oxyderes til en ketogruppe. Denne oxydasjon kan f.e ks. utfores ved hjelp av reagenser som er egnet til oxydering av sekundære alkoholer til ketogrupper. Kromtrioxyd foretrekkes, fordelaktig i nærvær av eddiksyre, pyridin eller fortrinnsvis aceton (jones oxydasjon). I alminnelighet finner man imidlertid at oxydåsjonsbetingelsene kan fore til samtidig eliminering av 5a-substit uenten, slik at man får en blanding av mettede og umettede 3-oxo-steroider. En slik blanding kan deretter behandles separat med sikte på å fjerne 5a-substituenten eller kan ofte underkastes det endelige reduksjonstrinn direkte.

Elimineringen av den beskyttende gruppe fra det beskyt-tede 3-oxo-steroid, f.eks. et 3-ketal eller 3-thioketal av den onskede forbindelse, kan utfbres ved hydrolyse, f.eks. med en mineralsyre såsom saltsyre, svovel-syre etc.

Det 5-substituerte 19-carboxy-6-hydroxysteroid-lacton med den partielle struktur (vi) kan fremstilles ved oxydasjon av det tilsvarende 5-substituerte 6,19-hemiacetal, som har den partielle struktur (v), f.eks. ved hjelp av kromtrioxydoxydasjons-midler såsom Jones' reagens (kromtrioxyd i aceton). Hemiacetalet kan bekvemt fremstilles av det tilsvarende 5-substituerte 6-hydroxy-steroidoxim med den partielle struktur (iv) ved klovning til aldehydet, som deretter danner det onskede hemiacetal med hydroxylgruppen i 6-stillingen. Klovningen av oximet kan utfores ved hjelp av vandig syre, eksempelvis mineralsyre såsom saltsyre, svovelsyre etc, eller med fordel ved hjelp av salpetersyrling, f.eks. ved reaksjon med et nitrit i nærvær av syre.

Oximet med den partielle struktur (iv) kan eksempelvis fremstilles ved fotolyse av en nitritester med den partielle struktur (iii). Nitritesteren kan bestråles med ultrafiolett lys ved en bølgelengde tilsvarende nitritradikalets absorpsjonsmaksi-mum, dvs. mellom ca. 3000 og 440 Å, fortrinnsvis mellom 3400 og 4000 Å. Strålingen med den onskede bolgelengde kan erholdes fra en hbytrykks-kvikksblv-lampe. Bestrålingen foretas fortrinnsvis i fortynnet opplosning, bekvemt i et opplbsningsmiddel med lav absorpsjon ved den anvendte bolgelengde, f.eks. hydrocarboner såsom benzen, toluen, klorerte hydrocarboner såsom carbontetraklo-rid, kloroform etc. Det fbrste fotolyseprodukt er et nitrosoderi-vat som vanligvis er dimert, men dette lar seg lett isomerisere til det Snskede oxim under prototrope betingelser, eksempelvis ved oppvarming i et inert opplbsningsmiddel.

Nitritesteren med den partielle struktur (iii) kan eksempelvis fremstilles ved omsetning av et 6-hydroxysteroid med den partielle struktur (ii) ved hjelp av et nitrosyleringsmiddel.såsom et nitrosylhalogenid, eksempelvis nitrosylklorid. Nitrosylhalo-genider omsettes fortrinnsvis med en opplosning av 6-hydroxy-steroidet inneholdende en base som hydrogenhaiogenid-akseptor, eksempelvis en organisk base såsom pyridin, N-methylpiperidin, triethylamin etc.

6-hydroxy-steroidet med den partielle struktur (ii) hvor X er halogen, kan eksempelvis erholdes ved omsetning av et 5,6-dehydrosteroid med den partielle struktur (i) med en hypohalogen-syrling. De foretrukne forbindelser med den partielle struktur (ii) hvor X er brom, kan således erholdes ved omsetning av 5,6-dehydro-steroidet med hypobromsyrling. Hypobromsyrlingen kan f.eks. tilveiebringes in situ under anvendelse av et N-bromamid eller -imid såsom N-bromacetamid og syre, eksempelvis mineralsyre såsom saltsyre eller svovelsyre eller, fortrinnsvis, perklorsyre. Når X er en hydroxylgruppe eller acyloxygruppe, kan det onskede mellomprodukt med partiell struktur (ii) erholdes ut fra det tilsvarende 5,6-epoxyd ved omsetning med vann eller eri egnet syre.

Det vil således sees at de reaksjoner som er beskrevet ovenfor, gjo*r det mulig å fremstille nyttige 19-nor-steroider ut fra slike kjente forbindelser som de 3-substituerte 5,6-dehydrosteroider med partiell struktur (i), og foreliggende oppfinnelse innbefatter fremstillingen av 19-nor-steroider med den partielle struktur (ix) utgående fra 5,6-dehydrosteroider med partiell struktur (i) eller fra hvilke som helst av de mellomprodukter som har de partielle strukturer (ii) til (viii). Steroider med de partielle strukturer (ii) til (viii) er ikke tidligere beskrevet og utgjor et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Aktiviteten av nevnte 19-nor-3-oxo-4,5-dehydro-steroider varierer i hoy grad med naturen av gruppene i 17-stillingen. F. eks. er 17p-ethinyl-17p-hydroxy-l9-nor-A^-androsten-3-on et bruk-bart, oralt anvendelig befruktningshindrende middel, mens 19-nor-testosteron og dets 17-acetat er brukbare anabolske midlerj 19-nor-progesteron og 19-nor-17-acetoxy-progesteron er brukbare prdgesta-sjonale midler.

Det skal bemerkes at de intermediære forbindelser med partiell struktur (ii) også er anvendbare i syntesen av 19-hydroxy-steroider....

Den fysiologiske aktivitet av I9-hydroxy-steroider er funnet å variere med subst ituenten i C- > 17.-'st il lingen, og de har i alminnelighet lignende aktivitet som den tilsvarende 19-nor-forbindelse. Særlig anvendelige forbindelser er 19-hydroxy-testo-steron og dettes 17-acetat som har anabolsk virkning, 19-hydroxy-progesteron og 19-hydroxy-17-acetoxy-progesteron som har progestasjonal virkning, og 19-hydroxy-cholesteral som har en blod-cholesterl-senkende virkning. Alle disse forbindelser er nye og utgjor et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Oxydasjon av forbindelsen med skjelettstrukturen ii til en 6,19-oxyd-bro, f.eks. under anvendelse av blytetraacetat, HgO og jod etc, gir foruten oxydasjonsprodukter en cyklisk 6,19-ether med den partielle struktur

i hvilken X og R har samme betydning som ovenfor. Etter isolering, f.eks. kromatografisk, kan denne ether underkastes hydrolyse, fortrinnsvis under basiske betingelser, f.eks. i nærvær av et alkalimetallhydroxyd, med fordel i alkanolisk opplbsning, f.eks. i methanolisk KOH„ Når R er en acyloxygruppe, gir hydrolyse et 3-hydroxy-steroid ((x), R = OH), som kan underkastes oxydasjon hvorved 3-hydroxylgruppen omdannes til en ketogruppe. Oxydasjonen kan f.eks. utfdres ved hjelp av Oppenauer-reagenser, eksempelvis et keton såsom aceton eller acetofenon og et metall-t-butoxyd„ f.eks. alkalimetall- eller aluminium-t-butoxyd, eller ved hjelp av kromtrioxyd-oxydasjon, fortrinnsvis med aceton som reaksjons-medium. Det resulterende 3-keto-steroid((x), R = 0 = ) avgir så halogenhydrogen, hvorved der erholdes et konjugert 3-ketO"4s5-dehydrosteroid. Denne avgivelse skjer i alminnelighet spontant under oxydasjonen, men kan utfdres ved syrekatalyse. Det resulterende steroid som har den fblgende partialstruktur

kan deretter reduseres ved hjelp av et metall- eller metall-ion-reduksjonsmiddel av den type som ble beskrevet for reduksjonen av 6,19-lactoner (viii), hvorved carbon-oxygen-bindingen i 6-stillingen reduktiyt brytes, hvilket gir et 19-hydroxysteroid med partial-

strukturen

Det er også mulig å unngå at elimineringen fullfores

fbr reduksjon når reduksjonsbetingelsene er sure, f.eks. når man bruker sink og eddiksyre, det foretrukne reduksjonssystem.

Oxydasjonen av 6p-hydroxy-steroidet til et 6,18-oxyd utfores med fordel ved hjelp av et reagenssystem som frembringer positive klor-, brom- eller jod-ioner; stoffer som frembringer 1 -ioner, foretrekkes spesielt. Således er f.eks. tunge metall-oxyder, såsom mercurioxyd, sblvoxyd eller bly(II)-oxyd i nærvær av I2 spesielt effektive til å lukke oxydringen, og acylater av bly eller metaller fra den fbrste og andre bigruppe i det perio-diske system er også effektive i nærvær av I2» f.eks. acetater, propionater, benzoater, eksempelvis sblv- eller kvikksblv-acetat, blytetraacetat etc. Andre stoffer som kan brukes til å lukke 6,19-oxydringen, er cyanogenklorid, -bromid og -jodid og inter-halogenforbindeiser såsom jodmonoklorid eller jodmonobromid.

De folgende eksempler vil ytterligere belyse oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C.

Eksempel 1

19- nor- cholestenon

En opplosning av rått keton (fremstilt som under N ut fra 700 mg acetoxylacton ved hydrolyse og påfblgende oxydasjon)

i iseddik ble kokt under svak omrbring og behandlet med 5,6 g sinkstbv i to porsjoner i 15 minutter. Sink ble fjernet ved filtrering, eddiksyre ble avdampet under vakuum, produktet opptatt i ether, vasket med vann, tbrret (Na2S0^) og inndampet. Residuet ble opptatt i 50 ml kloroform og 12 ml 1,2 N methanolisk saltsyre, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelbp i 15 minutter. Etter fortynning med vann ble reaksjonsblandingen opparbeidet som vanlig. Residuet ble kromatografert på 30 g aluminiumoxyd og fraksjoner eluert med hexan inneholdende okende mengder benzen. De fraksjoner som bare viste et konjugert keton-bånd (1660 cm"^") ble forenet og sublimert (200°/lmm), hvorved man fikk 225 mg (tilsvarende 47 7» totalutbytte) 19-nor-cholestenon, [aJn : + 44,2°

= 1,05). 2jg 000). <CHCI>3 U65 vs>

1610w cm.

(Funnet: C, 83,45; H, 11,805 0, 4,60. C^H^O tilsv.:

C, 84, 25; H, 11,40; 0, 4,30 %).

Eksempel 2

19- nor- A 4- androstan- 3, 17- dion

I etterfølgende reaksjoner ble isoleringen av det umettede keton som ble fremstilt under 0, ikke funnet nodvendig. I stedet ble 290 mg hydroxylacton oxydert som beskrevet foran, hvorved man fikk en blanding av onskede konjugerte og ukonjugerte ketoner. Denne ble opptatt i 28 ml eddiksyre og kokt under svak omroring og behandlet med 4,8 g sinkstbv i to porsjoner i lbpet av 15 minutter. Det anorganiske materiale ble fjernet ved filtre- ' ring og eddiksyren avdampet under vakuum. Produktet ble ekstrahert med kloroform og opparbeidet som vanlig. Residuet ble opplost i 10 ml kloroform og 1 ml methanolisk saltsyre (0,8 N) og oppvarmet under tilbakelop i 15 minutter. Etter opparbeidelse som vanlig ble produktet kromatografert på aluminiumoxyd. Krystallisasjon av de faste fraksjoner fra ether-petrolether ga 140 mg (70 7.) l9~nor-A<4->androsten-3,17-dion, sm.p. 164 - 169° C;

IaJ^7°:+ 136° (CHCI3, c = 1,01). }241 mn (? = 17 000)

•'maks 1740vs' 16208 cm"<1>'

(Funnet: C, 79,25; H, 8,65; 0, 12,25; C18<H>24<0>2 tilsv.: C, 79,35; H, 8,90; 0, 11,75 %). Hyiura, Noguchi & Nichihawa (Chem. & Pharm. Bull, 1960, 8, 84) angir sm.p. 169 - 171° C,

[a]D: + 135° (CHCI3). x 238 m» (e. 17 000).

Eksempel 3

Fremstilling av A4- l9- hydroxy, 17a°acetoxv" pregn°3, 20^ dion

En blanding av klorether og a, p-umettet ether fremstilt ved fremgangsmåten under Z (3,2 g) i 300 ml kokende eddiksyre ble behandlet med 50,4 g sink tilsatt i 2 porsjoner med 7 minutters mellomrom. Etter 15 minutter ble oppløsningen filtrert, og det meste av syren ble avdampet. Vann ble tilsatt, og det faste stoff ble frafiltrert. Kromatografering av 220 mg ren 19-ol.

Analytigk prBve (methylendikloridether): sm.p. (226) 243 - 245° C.

[a]<*5>'<5> : + 66° (0,944-CHCl3).

<X>maks 241 = 16 30°-

Vmaks 3600m> 3400 ms> l725s, 1720

avtrapping, 1660 cm"<1>.

C23H32°5 ti:Lsvarer: C, 71,10; H, 8,30; 0, 20,59

funnet: C, 71,37; H, 8,43; 0, 20,38.

Fremstilling av utgangsmaterialet

Aj.

5a- brom- 3p- acetoxy- cholestan- 63- ol

En opplbsning av 50 g cholesterylacetat i 400 ml renset dioxan og 23 ml 0,5 N vandig perklorsyre ble kraftig omrbrt i en mbrk flaske ved romtemperatur. Der ble så tilsatt 43,2 g N-bromacetamid i 4 porsjoner i lepet av 30 minutter. Omrbringen ble fortsatt i 30 minutter etter den siste tilsetning. Etter kjbling i isvann ble reaksjonsblåndingen fortynnet med 200 ml vann og deretter spaltet med 300 ml 10 V s vandig natriumsulfit. Produktet ble ekstrahert med ether, og det organiske skikt ble vasket med vann, tbrret (Na2S04) og inndampet. Krystallisasjon fra methylenkloridhexan ga 5a-brom-3p-acetoxycholestan-6p-ol (344 g; 61 7.), sm.p. 172 - 174° C, v 3600 ms, 1725s cm"<1.>

5a- brom- 3p- acetoxy- androstan- 6| 3- ol- 17°on

En opplosning av 20 g 3p-acetoxy-androsten-17-on i 160 ml renset dioxan og 9,2 ml 0>5 N vandig perklorsyre ble behandlet med 17,3 g N-bromacetamid som beskrevet under A. Etter ekstraksjon med methylenklorid ble produktet opparbeidet som vanlig. Krystallisasjon fra hexan ga 5a-brom-3p-acetoxy-androstan-6p-ol-17-on (19,2 g, 74,7 %). En analytisk prove ble krystallisert fra methanol og hadde smeltepunkt 171 - 172° C, [a]<26>: +1,9° (CHCI3, c = 1,19) vJ2£s 3650 m, 1740s cm"<1>.

(Funnet: C, 58,65; H, 7,45; 0, 15,00; Br, 19,05. C^H^O^Br tilsvarer: C, 59,00; H, 7,30; 0, 14,95; Br, 18,75 %).

Ci,

5ot- brom- 3p , 17 3- diacetoxy- androstan- 6B- ol

En opplosning av 30 g 3p,17p-diacetoxy-androsten i 240 ml renset dioxan og 13,8 ml 0,5 N vandig perklorsyre ble behandlet med 25,92 g N-bromacetamid som beskrevet foran. Etter ekstraksjon med methylenklorid ble produktet opparbeidet som vanlig. Krystallisasjon fra aceton-hexan ga 5a-brom-3p,17p-diacetoxy-androstan-6p-ol (21 g, 56 %), sm.p. 168 - 172° C. Omkrystallisasjon fra methylenklorid-hexan ga smeltepunkt 170 - 172,5° C, Ia3D<7>°: ~ 49° CCHC13, c = 1,09). (Funnet: C, 58,50; H, 7,25;

Br, 16,2<5;><C>2<3H>3505Br tilsvarer C, 58,60; H, 7,50; Br, 16,95 7.).

Sl

5a- brom- 3p- acetoxy- cholestan- 6p- yl- nitrit

En opplosning av 25 g 5a-brom-3p-acetoxy-cholestan-6p-ol i 300 ml tort pyridin (Karl Fischers reagens) ble behandlet med nitrosylklorid ved -20° C inntil der viste seg en blå farve. Reaksjonsblandingen ble spaltet ved langsom tilsetning av 500 ml isvann, og det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann. Produktet ble så opptatt i den minst mulige mengde methylenklorid, tbrret (Na2S04) og krystallisert ved tilsetning av methanol, hvilket ga 5a-brom-3p-acetoxy-cholestan-6p-yl-nitrit (22,4 g, 90 7o), sm.p. 110 - 112° C, [a]<24>: - 70° (CHCl'3; c 0,965), v Jjjjg 1750s, 1660va cm'<1>.

(Funnet: C, 62,45; H, 8,40; N, 2,55; Br, 14,60,

C29H4804BrN tilsvarer C, 62,80; H, 8,70; N, 2,55, Br, 14,40 %).

Ei

Fotolyse av 5a- brom- 3p- acetoxy- cholestan- 6a- yl°nitrit

En opplosning av ovennevnte nitrit i 700 ml toluen ble bestrålet i et vanlig apparat med en 200 watt hoytrykks-kvikksclv-lampe ved 0° C. Etter 3 timer ble nitroso-dimeren frafiltrert, vasket med hexan, opptatt i 300 ml isopropanol og oppvarmet på vannbad i 2 minutter etter at den grbnne farve var forsvunnet. Opplbsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og etter krystallisering av residuet fra methanol erholdtes 5a-brom-3p-acetoxy-l9-oximino-cholestan-6p-ol (16 g, 55 7.), sm.p. 176 - 180° C; [aj<21>: - 35°

(CHC13, c = 0,864).

(Funnet: C, 62,75; H, 8,75; N, 2,45; Br, 14,30; C29<H>4<g>04BrN tilsvarer: C, 62,80; Hi, 8,10; N, 2,50; Br, 14,40 7.).

Il

5a- brom- 3p- 17 g- diacetoxy- androstan- 6g- yl- nitrit

En opplbsning av 9,83 g 5a-brom-3p-17p-diacetoxy-androstan-6p-ol i 200 ml pyridin ble behandlet med gassformig nitrosylklorid ved -10° C inntil der viste seg en blå farve. Reaksjonsblandingen ble deretter spaltet med koldt vann og den resulterende oljeaktige blanding nedkjblt inntil den stbrknet. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket fritt for pyridin, opplost i ether, denne opplbsning filtrert gjennom natriumsulfat og inndampet til tbrrhet under vakuum. Krystallisasjon fra hexan ga 5a-grom-3p,17p-diacetoxy-androstan-6p-yl-nitrit (9,5 g, 92 7.), sm.p. 80 - 83° C som ved omkrystallisasjon undergikk spaltning.

Gi

Fotolyse av 5a- brom- 3p, 17p- diacetoxy- androstan- 6- vl- nitrit

2,4 g av ovennevnte nitrit i 200 ml toluen ble bestrålet ved romtemperatur som tidligere beskrevet. Etter 45 minutter ble nitroso-dimeren (0,86 g, 36 %) frafiltrert og vasket med hexan.. 0,86 g av nitroso-dimeren ble opplost i 50 ml isopropanol og oppvarmet under tilbakelop i 40 minutter. Opplbsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og residuet krystallisert fra ethylacetat, hvilket ga 5a-brom-3p,17p-diacetoxy-l9-oximino-androstan-6p-ol (480 mg, 56 70). En analytisk prove som ble krystallisert fra ethylacetat-hexan viste smeltepunkt 175,5 - 176° C, £a]n: - 61

(c, 0,534 i CHC13) v J^£s 360ms, 1745s, 1720s cm"<L>.

(Funnet: C, 54,90; H, 6,90; N, 2,75; Br, 16,20; C23H3406NBr tilsvarer: C, 55,20; H, 6,85; N, 2,80; Br, 15,96 7.).

Hj.

Fremstilling og fotolyse av 5a- brom- 3B°acetoxy- androstan- 17- on-6p- yl- nitrit

En opplosning av 20 g 5a-brom-3p-acetoxy-androstan-6p-ol-17-on i 400 ml pyridin ble behandlet med nitrosylklorid ved

-30° C inntil der viste seg en blå farve. Reaksjonsblandingen ble spaltet ved langsom tilsetning av koldt vann, og det resulterende

krystallinske bunnfall frafiltrert og vasket flere ganger med vann for å fjerne de siste spor av pyridin. Det krystallinske bunnfall ble opplost i 600 ml toluen, opplysningen filtrert gjennom natrium-sulf at og bestrålet ved 0° C under anvendelse av en 500 watt hbytrykks-kvikksblvlampei Etter 1 time ble den uoppløselige nitroso-dimer (8,65 g) frafiltrert.

8,65 g av den ovenfor nevnte nitroso-dimer i 200 ml isopropanol ble oppvarmet på vannbad inntil den grbnne farve forsvant og deretter i ytterligere 2 minutter. Avdamping av opplbsningsmiddel under vakuum og krystallisasjon fra aceton/hexan ga 5a-brom-3p-acetoxy-l9-oximino-androstan-6p-ol-17-on (7,65 g). En analytisk prove som ble krystallisert fra aceton-hexan, viste smeltepunkt 178,5 - 180° C, [a]26: - 11° (dioxan, c = 0,445). v 3400vs (bredt), 1750vs, 1700 (avtrapning) cm"1.

(Funnet: C, 55,15; H, 6,65; 0, 17,45; N, 3,00; C21<H>3Q<0>5N tilsva-rer: C, 55,25; H, 5,65; 0, 17,55; Ns 3,05 %).

Ii

5a- brom- 3p- acetoxy- 6p- hydroxy- cholestan- l9- syre- lacton

En opplbsning av 5 g av det under E erholdte oxim i 850 ml iseddik og 170 ml vann ble ved 70° C behandlet med 5 g natriumnitrit. Etter 2 minutter ble reaksjonsblandingen hellet over i en blanding av is og vann og ekstrahert flere ganger med methylenklorid. Det organiske skikt ble opparbeidet som vanlig. Residuet

ble uten ytterligere rensing anvendt for oxydasjon.

Ca. 5 g av den tidligere nevnte olje i 250 ml aceton ble behandlet med et overskudd av Jones reagens ved romtemperatur i 3 minutter og deretter med methanol og vann. Produktet ble ekstrahert med ether og opparbeidet som vanlig. Residuet ble kromatografert på 250 g aluminiumoxyd, og fraksjoner ble eluert med hexan inneholdende bkende mengder benzen. De mindre polare fraksjoner ga etter krystallisasjon fra methanol 5a-brom-3p-acetoxy-6p-•hydroxy-cholestan-19-syre-lacton (1,9 g, 32 %), sm.p. 170 - 172°C, [a^5: - 16',2° (CHC13, c = 1,05). v *** g 1775vs, 1735 cm"<1>.

(Funnet: C, 64,95; H, 8,35; Br, 14,75; C29H4504Br tilsvarer

C, 64,80; H, 8,45; Br, 14,75 %).

Mens de senere fraksjoner ved krystallisasjon fra methanol ga 5a-brom-3p-acetoxy-l9-oxo-cholestan-6,l9-hemiaceta-acetat (900 mg, 16 7o), sm.p. 139 - 142° C, ga omkryst al lisas jon fra vandig eddiksyre det rene diacetat med smeltepunkt 151 - 156° Cs [a}21: + 20,6° (CHCI3, c 1,1). v JJ^£S 1740vs, cm"<1>.

(Funnet: C, 64,25; H, 8,50; 0, 13,85; Br, 13,90; C3]H4g05Br tilsvarer: C, 64,00; H, 8,50; 0, 13,75; Br, 13,75 %).

li

5a- brom- 3fl- acetoxy- 6p- hydroxy- 19- oxo- androstan- 17°on- 6, 19-hemiacetal

En opplbsning av 2 g av det under H fremstilte oxim i

100 ml eddiksyre og 20 ml vann ble behandlet med 2 g natriumnitrit ved 70° C i 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble kjblt, fortynnet med vandig natriumklorid, eksdrahert flere ganger med methylenklorid og opparbeidet som vanlig. Kromatografering av residuet på 60 g aluminiumoxyd og eluering av fraksjoner med hexan inneholdende bkende mengder benzen ga, etter krystallisasjon av den faste fraksjon fra methylenklorid/hexan, 5a-brom-3p-acetoxy»6p-hydroxy-

19-oxo-androatan-17-on-6,19-hemiacetal (270 mg). Omkrystallisasjon fra ether/petrolether ga plater med smeltepunkt 184 - 186° C, Ca3p<7>,<3>°: + 41° (CHC13, c = 1,04); v Jjj£a 3600s, 1740vs, 1700vs cm" .

(Funnet: C, 56,85; H, 6,45; 0, 17,75; Br, 18,10; C2]<H>29<0>5B<r> tilsvarer: C, 57,15; H, 6,60; 0, 18,10; Br, 18,10 %).

5a- brom- 3p- acetoxy- 6p- hvdroxy- androstan- l9- syre- lacton

En opplosning av 9,3 g av det under H fremstilte oxim i 500 ml eddiksyre og 100 ml vann ble behandlet med 9,3 g natriumnitrit som beskrevet i det foregående. Det rå hemiacetal i 200 ml aceton ble behandlet med et overskudd av Jones reagens ved romtemperatur i 3 minutter, og deretter med methanol og vann. Produktet ble ekstrahert med ether og opparbeidet som vanlig. Krystallisasjon av residuet fra methylenklorid/hexan ga 2,35 g 5a-brom-3p-acetoxy-6p-hydroxy-androstan-19-syre-lacton (2,35 g). Kromatografering av moderluten på 80 g aluminiumoxyd og eluering av fraksjoner med hexan inneholdende okende mengder benzen ga, etter krystallisasjon av de mindre polare fraksjoner, det bnskede lacton i en mengde på 2,9 g tilsvarende et utbytte på 59 %. De mere polare fraksjoner ga etter krystallisasjon hemiacetaldiace-tatet (ca. 1,2 g), som ikke kunne erholdes analytisk rent. Det onskede lacton viste etter omkrystallisasjon fra methylecnklorid-hexan et smeltepunkt på 221 - 229° C, [a]p7: - 13° (CHCI3, c = 1,03). v <KBr>^ 1780vSj i750vs, 1240vs cm .

(Funnet: C, 57,10; H 6,05; Br, 18,<05;><C>2<1>H2705Br tilsvarer:

C, 57,40; H, 6,20; Br, 18,20 %).

kl

5a- brom- 3p, 6p- dihydroxy- cholestan- l9- syre- lacton

En opplosning av 120.mg av det under I fremstilte acetoxylacton i 10 ml dioxan ble behandlet under nitrogen med 5 ml vann og 1 ml konsentrert saltsyre. Etter henstand natten over ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet på vannbad i 2 timer, kjolt, fortynnet med vann, ekstrahert med ether og opparbeidet som vanlig. Krystallisasjon fra aceton/hexan ga 5a-brom-3p,6p-dihydroxy-cholestan-19-syrelacton (80 mg, 73 7«), sm.p. 173,5 - 178,5° C, fafQ<5>: - 17,9° (CHCI3, c = 0,89). v Jj<B>j^ 3450ms, 1780vs cm"<1>.

(Funnet: C, 65,50; H, 8,85; 0, 9,75; Br, 16,45; C^H^C^Br tilsvarer: C, 65,45; H, 8,75; 0, 9,70; Br, 16,15 %) : Mj.

5a- brom- 3p, 66- dihydroxy- andros tan- 17- on- l 9- syre- lacton

En opplosning av 1,4 g av det under K fremstilte acetoxylacton i 48 ml dioxan ble behandlet under nitrogen med 48 ml vann og y, 6 ml HC1; etter oppvarming på vannbad i 1 3/4 time ble reaksjonsblandingen kjolt, fortynnet med vann, ekstrahert med methylenklorid og opparbeidet som vanlig. Krystallisasjon fra methylenklorid-hexan ga 5a-brom»3p,6p-hydroxy-androstan-17-on-l9-syre-lacton (630 mg, 52 %), sm.p. 221 - 232° C, [a]2)5,5: + 10°

(CHC13, c = 1,06), v Jj£s 3500s, 1775vs, 1725vs (bredt) cm"<1.>

(Funnet: C, 57 ,65; H, 6,50; 0, 16,20;. Br, 19,85; C^i^O^Br tilsvarer: C, 57,45; H, 6,35; 0, 16,10; Br, 20,10 7„).

Ii

5a- brom- 6p- hydroxy- cholestan- 3- on- 19- syre- lacton og A - 6P- hydroxy- cholestan- 3- on- l9- syre- lacton

En opplosning av 340 mg av det under L ved hydrolyse av acetoxylactonet fremstilte hydroxylacton, i 25 ml aceton, ble behandlet med et overskudd av Jones reagens og deretter med methanol og vann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med ether og opparbeidet som vanlig. Krystallisasjon fra methanol ga 175 mg av bromketonet, sm.p. 176 181° C, [a]<26>: + 19,4 (CHC13> c = 0,875). Vmaks 1775vs> 1730ms cm"!. (Ketonet spaltes ved forsbk på omkrystallisasjon).

En opplosning av 100 mg av det foregående bromketon i 10 ml eddiksyre (inneholdende en dråpe saltsyre ble oppvarmet på vannbad i 10 minutter og deretter opparbeidet, hvorved man fikk A4-6p-hydroxy-cholestan-3-on-l9-syre-lacton, sm.p. 179 - 184° C.

[a]<26>: + 102° (CHC13, c = -.,976), X J^j? 238 my (s = 12 500)

vmaks3 L775v9> 1660vs cm".-.

(Funnet: C, 78,00; H 9,70; 0, 12,05; ^ 2^^^ tilsvarer:

C, 78,6; H, 9,75; 0, 11,65 %).

0:

A4"- 6 P- hydroxy - andros ten- 3, 17- d ion- 19- syr e- lacton

En opplosning av 200 mg av det under M fremstilte hydroxylacton, i 20 ml aceton, ble behandlet med et overskudd av Jones reagens (1 ml) ved romtemperatur i 4 minutter og deretter med methanol. og vann. Reaks jonsblandingen bla ekstrahert med ether og opparbeidet som vanlig. Residuet ble opptatt i 20 ml kloroform og 2 .ml methanolisk saltsyre (0,8 N) og oppvarmet under tilbakelbp i 15 minutter. Fortynning med vann, ekstraksjon med methylenklorid fulgt av krystallisasjon fra methylenklorid-hexan ga 100 mg (65 7«) A -6p-hydroxy-androsten-3,17-dioen-l9-syre-lacton. Den analytiske prove ble krystallisert fra ether-petrolether og viste smeltepunkt 291 - 193° C, [a]<26>: - 86° (CHCI3, c = 0,995). <A>jJl<g>J 235 av» (£ 12 000).

(Funnet: C, 72,45; H, 7,05; 0, 20,50. C^8H22°4 tilsvarer:

C, 72,60; H, 7,05; 0, 20,35 %).

LL

5a- brom- 3p- acetoxy- androstan- 17- on- 6, 19- ether

En opplosning av 10 g av det under B fremstilte bromhydrin i 600 ml benzen ble behandlet med blytetraacetat (25 g som var vasket med eddiksyre og torret ved azeotrop destillasjon over benzen) og oppvarmet under tilbakelop natten over; etter kjoling ble reaksjonsblandingen behandlet med vandig kaliumjodid (60 g) i 1000 ml vann og ekstrahert med ether. Det forenede organiske ekstrakt ble vasket med henholdsvis 10 7»'s natriumthiosulf at og vann, torret (Na2S03) og inndampet. Kromatografering av den resulterende olje på 500 g aluminiumoxyd ga, fra faste fraksjoner etter krystallisasjon fra methanol, den onskede 6,19-ether (2,9 g, 29 7.), sm.p. 177 - 178° C; [a]<25>: + 35,9° (CHCI3, c = 0,715). Funnet: C, 58,85; H, 7,20; 0, 14,75; Br, 18,75. C^H^O^Br tilsvarer: C 59,30; H, 6,85; 0, 15,05; Br, 18,80 7,.

5ct- brom- 3p , 17 B- diacetoxy- androstan- 6, 19- ether

5 g av bromhydrinet, 5a-brom-3p,17p-diacetoxy-6-hydroxy-androstan, ble opplost i 250 ml vannfri benzen og behandlet med Pb(0Ac)4 (Ca. 15 g( (tidligere vasket med eddiksyre og torret natten over i en vakuumeksikator inneholdende K0H og CaCl2) og 8,58 g l2« Blandingen ble fotolysert i 6 timer under anvendelse av 200 watt-lampen og under konstant omrbring ved tilbakelopstemperaturen. Blandingen ble kjblt, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket med 10 V s vandig Na2S02 og vann, tbrret og inndampet til torrhet» Residuet krystalliserte fra methanol, utbytte 3,435 g (63 %), sm.p. 173 - 178° C. Analytisk prbve (gjentatt) krystallisert fra ether-petrolether, sm.p. 179 - 181° C, [<0j<15:><-> 7° (CHCI3, c = 0,720). I.R. 6108.

Analyse: Beregnet for <C>2<3H>3505Br: C, 58,85; H, 7,09; 0, 17,04;

Br, 17,02. (Molvekt 469,433).

Funnet: C, 58,91; H, 6,69; 0, 16,92; Br. 17,03.

Sl

5a- brom- 3B- acetoxy- pregnan- 20- on- 6, 19- ether

5 g av bromhydrinet 5<x-6p-hydroxy-3p-acetoxy-pregnan-20-on i 250 ml benzen, 9,7 g Pb(0Ac)4 og 5,58g jod, som beskrevet ovenfor, ga 2,09 g av den onskede ether, smeltepunkt 154 - 157° C (methanol), [a]<24>: + 56° (CHCI3, c = 0,629).

il

Fremstilling av 3p, 17ø- diacetoxy- pregn- 5- en- 20- on

50 g av steroidet ble behandlet med 1500 ml eddiksyre, 450 ml Ac20 og 18 ml 70 %'s perklorsyre ved 0° C i 2 timer. Et fast stoff ble utfelt med vann, frafiltrert og krystallisert fra methylendiklorid-hexan. De to forste produktporsjoner ga 48,3 g (87,2 7o) rent diacetat, sm.p. 169 - 175° C. En tredje produktporsjon av urent produkt erholdtes, vekt 2,9 g (5,2 7„).

— <V>maks 1750vs> 1710vs avtrapning, 1660w, 1250vs cm"<1>.

Il

Fremstilling av 3p, 17a- diacetoxy- 5a- brom- 6g- hydroxy- pregnan- 20- on

Til en opplosning av 51 g av det under S fremstilte steroid i 400 ml dioxan og 23 ml 0,5M HS104 ble der tilsatt 43,2 g N-bromacetamid i fire porsjoner i lbpet av 1/2 time. Omroringen ble fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 1/2 time. Oppløs-ningen ble deretter satt til 75 g Na2S03 i 1250 ml vann. Ekstraksjon med CH2C12 og inndampning resulterte i krystall isering av 28 g (45 7.) av det onskede bromhydrin. En etterfølgende krystallisasjon fra methylendiklorid-hexan ga 6,6 g (10,5 7«>) mer. — v maks 3500s> 1750vs, 1710vs, 1700vs, 1250vs cm"1,

v ™^g3 37 50-3500S, 17 50vs, 1740vs avtrapning.

1260s cm"<1>. [a]<21>'<5>°: - 49° (1,12-CHCI3).

Analytisk prove: prismer fra methylendiklorid-ether, smeltepunkt 190 - 196° C.

<C>25<H>37°6Br tilsvarer: C 58,47; H, 7,26; 0, 18,70; Br, 15,56.

Funnet: C, 59,32; H, 7,43; 0, 18,31; Br, 15,30.

Funnet: C, 58,75; H, 7,24.

Fremstilling av 3g , 17a- diacetoxy- 5, 6p- oxyd- pregnan- 20- on

1 g av bromhydrinet fra R ble kokt i 260 ml methanol inneholdende 15 g kaliumacetat i .2 timer. Methanolen ble avdampet i vakuum og vann tilsatt. Produktet ble frafiltrert og krystallisert fra methylenklorid-hexan, hvilket ga en.forste produktporsjon på 679 mg (80,6 7.).

IR v J|Jjs 1740vs, 1710s, 1240vs cm"1,

v Jj^1 31740vs, 1260-1180S cm'<1>.

[a]<23»5>°: - 20° (1,04-CHC13).

Analytisk prove: nåler fra methylenkloridether, smeltepunkt 177 - 179° C.

<C>25<H>36°6 tiJ-svarer: C, 69,42; H5 8 ,39; 0, 22,19.

Funnet: C, 69,34; H, 8,40; 0, 22,30.

Il

Fremstill ing av 3p, 17a- diacetoxy- 5a- klor- 6B- hydroxy- pregnan- 2Q- on

9 g av oxydet fra U ble behandlet med 0,3N CHCI3-HCI

(90 ml) i 1 time ved 0° C. Oppløsningen ble vasket med vann, natriumbicarbonat, mettet opplosning av natriumklorid og torret. Krystallisasjon fra methylendiklorid-hexan ga i to produktporsjoner 9,1 g (92,8 7.) rent klorhydrin. — <v>maks 35O0s> 1740vs, 1710vs, 1700vs, 1260-40vs cm"<1>.

Analytisk prove: prismer fra methylendiklorid-ether, sm.p. 213 223° C.

<C>25<H>37°6C1 tilsvarer: C, 64,02; H, 7,95; 0, 20,47; Cl, 7,56.

Funnet: C, 64,18; H, 7,92; 0, 20,21; Cl, 7,87.

W±

Fremstilling av 3fl, 17a- diacetoxy- 5a- klor- 6e, 19- oxyd- pregnan- 20- on

1 g av klorhydrinet fra V ble opplbst i 100 ml CCl^ og fotolysert i 1 time under omroring med 1,8 g HgO og 2 g jod. Etter filtrering for å fjerne HgO ble opplysningen vasket med en 10 V s oppløsning av N<a>2S2<0>3 og med vann.

Krystallisasjon fra methylendiklorid-ether ga en fbrste produktpors jon på 7 50 mg (75,5 7o) av etheren.

IR v* ais 1740vs, 1710vs, 1250vs (bredt) cm"<1>.

[a]<28>°: -6° (0,82 - CHCI3).

Analytisk prove: små prismer fra methylendiklorid-ether, sm.p. 183 - 190° C, omkrystalliserer til nåler-prismer, sm.p.

208 - 209,5° C.

<C>25<H>35°6C1 tllsvarer: c> 64,29; H, 7,55; 0, 20,56; Cl, 7,59.

Funnet: C, 64,56; H, 7,74; 0, 19,20; Cl, 8,10.

Fremstilling av 3o- hydroxy- 17a- acetoxy- 5ot- klor- 6g»hydroxy- pregnan ( 6 — > ! 9- ether)- 20- on

1,36 g av produktet fra W ble behandlet med 100 ml methanol og 10 ml 5 %'s kaliumhydroxyd i methanol ved romtemperatur i 1/2 time. Methanolen ble avdampet i vakuum, vann ble tilsatt, og det faste stoff ble frafiltrert. Krystallisasjon fra methylendiklorid-hexan ga en fbrste produktporsjon på 1,02 g (82,2 %) av det hydrolyserte produkt. — V maks 3650> 3600s> 1740vs, 1710vs, 1250vs cm'<1>.

[a]26°: 17° (0,94 - CHCI3).

Analytisk prove: prismer fra methylendiklorid-ether, sm.p. 225 - 255° C.

C23H33°5C1 tilsvarer: C, 65,00; H, 7,83; 0, 18,82; Cl, 8,34.

Funnet: C, 64,86; H, 7,73; 0, 18,74; Cl 9,03.

Il

Fremstilling av 3- keto- 5a- klor- 6g- hvdroxv- 17a- acetoxy- pregnan-

( 6 — > l9- etherV20- on

Den rå 3-alkohol som erholdtes ved fremgangsmåten under X ut fra 10 g acetat i 125 ml aceton, ble behandlet med et overskudd av Jones reagens i 3 minutter. Methanol og vann ble tilsatt som vanlig, og det faste stoff ble frafiltrert. Da denne forbindelse er ustabil i kokende opplbsningsmidler, ble ketonet ikke renset i denne form. Rå-vekt: 7,1 g.

IR £j£8 1740s, 1500w cm-<1>.

Zi

Fremstilling av j- keto- 6B~ hydroxy- 17tx- acetoxy- pregn- 4- en

( 6 — » ! 9- ether)- 20- on

500 mg av det rå oxydasjonsprodukt fra Y ble ved romtemperatur behandlet i 15 minutter med 100 ml methanol og 5 ml

5 7o's methanolisk kaliumhydroxyd. Etter avdampning av methanolen og tilsetning av vann ble det faste stoff frafiltrert. Krystallisasjon fra methylendiklorid-hexan ga en fordre produktporsjon på 242 mg umettet keton.

Analytisk prove (eddiksyreethylester-ether) 230 - 236° C,

[a]2,8: 117 (0,61 - CHC13).

M x "aks 237 W* e 14 °00' v maks 1740s' 1720 avtrapning,

1665s, I495w cm"<1>.

<C>23<H>30°5 tilsvarer: c> 71,48; H, 7,82; 0, 20,70.

Funnet: C, 71,44; H, 8,02; 0, 20,46.

Mange andre forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten under S-Z og eksempel 3, og resultatene er gjengitt i den folgende tabell, hvor mellomproduktene er definert ved henvisning til det fSigende diagram:

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4,5-dehydro-3-oxo-l9-nor-steroider med.delformelen I: hvor X<1> angir hydrogen eller et halogenatom, og R' angir hydrogen eller en alkylgruppe, karakterisert ved at lactonet av et 4,5-dehydro-10-carboxy-6ø-hydroxy-3-oxo-steroid med delformelen: hvor X<1> og R<1> har de ovennevnte betydninger, reduseres med et reduksjonssystem inneholdende metall i nærvær av et medium som kan opplose metallet, eller- en metallforbindelse i nærvær av et medium, hvori metallforbindelsen kan danne ioner med lav valens, som kan oxyderes til ioner med hoyere valens.

2. ' Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et reduksjonssystem inneholdende sink i nærvær av en vandig mineralsyre eller en alkansyre. Anførte publikasjoner: Gazz. Chim. I tal. 91, 1420 (1961) referert i CA. 56 15561c-g CA. 55, 11464 d (1961)