JPS5933600B2 - 新規な11,11−アルキリデンステロイドの製造方法 - Google Patents
新規な11,11−アルキリデンステロイドの製造方法Info
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- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な11・11−アルキリデンステロイドの
製造方法に係り、詳記すれば5−位の炭素原子から生じ
る炭素−炭素二重結合を有する新規11・11−アルキ
リデンステロイドの製造方法に関する。
製造方法に係り、詳記すれば5−位の炭素原子から生じ
る炭素−炭素二重結合を有する新規11・11−アルキ
リデンステロイドの製造方法に関する。
英国特許第912036号明細書には、11・11−メ
チレンー5α−ステロイド、特に11・11−メチレン
ー5α−スピロスタン、−5α一プレグナンおよび−5
α−アンドロスタンについての記載がある。
チレンー5α−ステロイド、特に11・11−メチレン
ー5α−スピロスタン、−5α一プレグナンおよび−5
α−アンドロスタンについての記載がある。
上記化合物は相当する11β一ヒドロキシー11α−メ
チルー5α−ステロイドから出発し、このものを酸性試
剤で水和及び異性化することによつてつくられる。11
β−ヒドロキシー11α−メチルー5α−ステロイドは
英国特許第912035号明細書に記載されているよう
に相当する11−オキソーステロイドをメチル−マグネ
シウム−ハライドと反応させることによつてつくられる
。
チルー5α−ステロイドから出発し、このものを酸性試
剤で水和及び異性化することによつてつくられる。11
β−ヒドロキシー11α−メチルー5α−ステロイドは
英国特許第912035号明細書に記載されているよう
に相当する11−オキソーステロイドをメチル−マグネ
シウム−ハライドと反応させることによつてつくられる
。
これら公知の11・11−メチレンー5α−ステロイド
の中で、特に前述した5α−スピロスタン一および5α
−プレグナン一化合物は生物学的に活性な11・11−
メチレン−誘導体の製造において中間体として有用であ
り、かつ前述の5α一アンドロスタン一化合物は男性ホ
ルモン作用および同化作用特性のために有用であること
が開示されている。
の中で、特に前述した5α−スピロスタン一および5α
−プレグナン一化合物は生物学的に活性な11・11−
メチレン−誘導体の製造において中間体として有用であ
り、かつ前述の5α一アンドロスタン一化合物は男性ホ
ルモン作用および同化作用特性のために有用であること
が開示されている。
5一位の炭素原子とこれに隣接する炭素原子との間に二
重結合を有し、17一立がアルキル化された11・11
−アルキリデンーステロイドの新しい群がいまや製造さ
れ、この化合物は非常に貴重な生物学的特性を有する。
重結合を有し、17一立がアルキル化された11・11
−アルキリデンーステロイドの新しい群がいまや製造さ
れ、この化合物は非常に貴重な生物学的特性を有する。
したがつて本発明は一般式
〔式中XはH2、OまたはH(0一低級アシル)であり
;あり : そして 点線は4・5−、5・10−または5・6位に二重結合
を有することを示す〕で示される工ストラン系の新規な
11・11−アルキリデン一17アルキル化ステロイド
の製造方法において、相当する17−オキソ化合物を出
発物質とし、他の反応性オキソ基が存在する場合には、
これを一時的にケタール基により、またはエノールエー
テルまたはエナミンの形で保護しつつ、前記出発物質を
脂肪族炭化水素(C1−4)の金属誘導体でアルキル化
し、場合により、ついで17β一位のヒドロキシ基をエ
ステル化することを特徴とする11・11−アルキリデ
ン一17−アルキル化ステロイドの製造方法に関するも
のである。
;あり : そして 点線は4・5−、5・10−または5・6位に二重結合
を有することを示す〕で示される工ストラン系の新規な
11・11−アルキリデン一17アルキル化ステロイド
の製造方法において、相当する17−オキソ化合物を出
発物質とし、他の反応性オキソ基が存在する場合には、
これを一時的にケタール基により、またはエノールエー
テルまたはエナミンの形で保護しつつ、前記出発物質を
脂肪族炭化水素(C1−4)の金属誘導体でアルキル化
し、場合により、ついで17β一位のヒドロキシ基をエ
ステル化することを特徴とする11・11−アルキリデ
ン一17−アルキル化ステロイドの製造方法に関するも
のである。
なおR1及びR2は好ましくは水素原子を表わし、R3
は好ましくはメチル基またはエチル基を表わし、R6は
好ましくは水素原子を表わしそしてR7は好ましくはエ
チニル基を表わす。
は好ましくはメチル基またはエチル基を表わし、R6は
好ましくは水素原子を表わしそしてR7は好ましくはエ
チニル基を表わす。
またXは好ましくはH2または酸素原子を表わす。
本発明による化合物は非常に貴重な同化作用、男性ホル
モン、エストロゲン、黄体ホルモン、抗男性ホルモン、
抗エストロゲン、排卵抑制および生殖腺抑制活性を有す
る。
モン、エストロゲン、黄体ホルモン、抗男性ホルモン、
抗エストロゲン、排卵抑制および生殖腺抑制活性を有す
る。
さらに、上記化合物は末梢受精阻止活性たとえば卵輸送
に対する避妊効果および(または)頚部粘液に対する避
妊効果および抗卵着床活性のために興昧がある。さらに
、新規な化合物は生物学的に活性な11−アルキル−ス
テロイドの製造用の有用な出発生成物であり、位置11
の環外二重結合の還元によつて変換せしめることが出来
る。17α−アルキル化−エストレン型の11・11一
アルキリデン化合物は排卵抑制および黄体ホルモン活性
のために特に有効である。
に対する避妊効果および(または)頚部粘液に対する避
妊効果および抗卵着床活性のために興昧がある。さらに
、新規な化合物は生物学的に活性な11−アルキル−ス
テロイドの製造用の有用な出発生成物であり、位置11
の環外二重結合の還元によつて変換せしめることが出来
る。17α−アルキル化−エストレン型の11・11一
アルキリデン化合物は排卵抑制および黄体ホルモン活性
のために特に有効である。
出発17−オキソ化合物は11−オキソーステロイドか
ら出発し、他の反応性オキソ基があればこれを一時的に
保護しながら前記出発物質をそれ自体公知の方法で11
・11−アルキリデン基に変換し、次いで必要とされる
置換基をそれ自体公知の方法で分子中の必要とされる位
置に導入することによつてつくることが出来る。
ら出発し、他の反応性オキソ基があればこれを一時的に
保護しながら前記出発物質をそれ自体公知の方法で11
・11−アルキリデン基に変換し、次いで必要とされる
置換基をそれ自体公知の方法で分子中の必要とされる位
置に導入することによつてつくることが出来る。
11−オキソ基の11・11−アルキリデン基への変換
はたとえば11−オキソーステロイドを一般式0式中A
1、A2およびA3はアルキル一またはアリール基たと
えばメチル一、エチル−またはフニニル一基を表わし、
R1およびR2は前述と同じ意味を有し、Mはマグネシ
ウム−ハライド基たとえばMgClまたはリチウムであ
る)のシランと反応させ)その後生成したβ−シリル−
カルビノールをアルカリまたは酸性媒体で分解すること
により行うことが出来る。
はたとえば11−オキソーステロイドを一般式0式中A
1、A2およびA3はアルキル一またはアリール基たと
えばメチル一、エチル−またはフニニル一基を表わし、
R1およびR2は前述と同じ意味を有し、Mはマグネシ
ウム−ハライド基たとえばMgClまたはリチウムであ
る)のシランと反応させ)その後生成したβ−シリル−
カルビノールをアルカリまたは酸性媒体で分解すること
により行うことが出来る。
前述のシランとの反応によりカルボニル基をアルキリデ
ン基に変換することはチヤン、テ一・エツチ他、[テト
ラヘドロンレターズ」、盃14(1970)、1137
−1140頁に記載されている。
ン基に変換することはチヤン、テ一・エツチ他、[テト
ラヘドロンレターズ」、盃14(1970)、1137
−1140頁に記載されている。
また、[ジャーナル オブ オーガニツク ケミストリ
一」、立1(1968)、782頁以下も参考になる。
トリアルキル−またはトリアリール−シリル置換有機金
属化合物とカルボニル基との反応中、β−シリル置換M
−アルコキシドまたはβ−シリル−カルビノールが中間
体として形成され、このものは酸または塩基の影響下で
所望のオレフインに容易に分解される。11・11−メ
チレン基を導入するために、11−オキソーステロイド
はトリアルキル一またはトリアリールシリル−メチル−
マグネシウムクロリドたとえばマグネシウムとトリメチ
ル−シリル−メチルクロリドとの溶媒中たとえばエーテ
ル中での反応によつて得られるトリメチルアリルメチル
−マグネシウムクロリドと反応せしめられる。
一」、立1(1968)、782頁以下も参考になる。
トリアルキル−またはトリアリール−シリル置換有機金
属化合物とカルボニル基との反応中、β−シリル置換M
−アルコキシドまたはβ−シリル−カルビノールが中間
体として形成され、このものは酸または塩基の影響下で
所望のオレフインに容易に分解される。11・11−メ
チレン基を導入するために、11−オキソーステロイド
はトリアルキル一またはトリアリールシリル−メチル−
マグネシウムクロリドたとえばマグネシウムとトリメチ
ル−シリル−メチルクロリドとの溶媒中たとえばエーテ
ル中での反応によつて得られるトリメチルアリルメチル
−マグネシウムクロリドと反応せしめられる。
反応混合物から11−ヒドロキシ−トリアルキル−(ま
たは一トリアリール一)シリル−メチル−ステロイドを
単離することが出来る。上記化合物は溶媒たとえばアセ
トンまたはテトラヒドロフラン中で酸たとえば塩酸また
は塩基たとえば水素化ナトリウムまたはカリウム一tブ
トキシドの助けにより分解され、それによつて11・1
1メチレン−ステロイドが得られる。11・11エチリ
デン−ステロイドをつくるためには、11−オキソース
テロイドがトリアルキル一またはトリアリール−シリル
−エチル−マグネシウムクロリドたとえばトリメチル−
シリル−エチル−マグネシウム−クロリド、またはトリ
アルキル一またはトリアリール−シリル−エチル−リチ
ウムたとえばトリメチル−シリル−エチル−リチウムと
反応せしめられる。
たは一トリアリール一)シリル−メチル−ステロイドを
単離することが出来る。上記化合物は溶媒たとえばアセ
トンまたはテトラヒドロフラン中で酸たとえば塩酸また
は塩基たとえば水素化ナトリウムまたはカリウム一tブ
トキシドの助けにより分解され、それによつて11・1
1メチレン−ステロイドが得られる。11・11エチリ
デン−ステロイドをつくるためには、11−オキソース
テロイドがトリアルキル一またはトリアリール−シリル
−エチル−マグネシウムクロリドたとえばトリメチル−
シリル−エチル−マグネシウム−クロリド、またはトリ
アルキル一またはトリアリール−シリル−エチル−リチ
ウムたとえばトリメチル−シリル−エチル−リチウムと
反応せしめられる。
11−オキソーステロイドから11・11−アルキリデ
ンステロイドをつくるためには、―般式(式中A1、A
2、A3、R1およびR2は上記と同じ意味である)の
ホスホラン(ウイツチヒ試剤)を使用することも出来る
。
ンステロイドをつくるためには、―般式(式中A1、A
2、A3、R1およびR2は上記と同じ意味である)の
ホスホラン(ウイツチヒ試剤)を使用することも出来る
。
トリフエニルーホスホリルーアルキリデン化合物を使用
するのが好ましい。上記ホスホランはトリアリール一ま
たはトリアルキルーホスフインをアルキルハライドと反
応させ、それにより相当するトリアリールまたはトリア
ルキル−ホスホニウムアルキルハライドを形成すること
によつてつくられる。
するのが好ましい。上記ホスホランはトリアリール一ま
たはトリアルキルーホスフインをアルキルハライドと反
応させ、それにより相当するトリアリールまたはトリア
ルキル−ホスホニウムアルキルハライドを形成すること
によつてつくられる。
後者の化合物は塩基の影響下で所望のトリアリール一ま
たはトリアルキルーホスホリルアルキリデンに変換する
ことが出来る。後者の化合物は安定でなくかつ空気また
は水分の影響下で容易に変換されるので、このような化
合物はその場でつくり、かつ単離しないことが好ましい
。
たはトリアルキルーホスホリルアルキリデンに変換する
ことが出来る。後者の化合物は安定でなくかつ空気また
は水分の影響下で容易に変換されるので、このような化
合物はその場でつくり、かつ単離しないことが好ましい
。
したがつて、本発明によれば通常11−オキソーステロ
イドまたはその溶液をトリアルキル一またはトリアリー
ルホスフインおよびアルキルハライドの混合物に適当な
塩基と共に適当な有機溶媒の存在下で酸素除外の下にた
とえば窒素雰囲気中で添加することによつて反応が行わ
れる。適当な塩基として脂肪族、芳香族または芳香脂肪
族炭化水素たとえばブチルリチウム、フエニルリチウム
またはトリフエニルメチルナトリウム;アルキル−マグ
ネシウムハライドたとえば臭化エチルマグネシウムリア
ルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコレート、および
「ジムシルナトリウム」(ナトリウムハイドライドとジ
メチルスルホキシドの反応生成物)を挙げることが出来
る。溶媒として、ジメチルスルホキシド、脂肪族エーテ
ルたとえばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオ
キサンまたはテトラヒドロフランおよび芳香族炭化水素
たとえばベンゼンまたはトルエンが使用される。11−
オキソ基も11−オキソステロイドをグリニャール試薬
たとえばメチル一またはエチルーマグネシウムプロミド
または相当する沃化物、またはアルキル金属化合物たと
えばメチルリチウムまたはエチルリチウムと反応させ、
生成する11−アルキル−11−ヒドロキシステロイド
を脱水するかまたは11−アルキル−11−ハロステロ
イド特に11−アルキル−11−クロル−または11−
アルキル−11−ブロムステロイドに変換し、そして後
者を脱・・ロゲン化水素処理することによつて11・1
1−アルキリデン基に変換することが出来る。
イドまたはその溶液をトリアルキル一またはトリアリー
ルホスフインおよびアルキルハライドの混合物に適当な
塩基と共に適当な有機溶媒の存在下で酸素除外の下にた
とえば窒素雰囲気中で添加することによつて反応が行わ
れる。適当な塩基として脂肪族、芳香族または芳香脂肪
族炭化水素たとえばブチルリチウム、フエニルリチウム
またはトリフエニルメチルナトリウム;アルキル−マグ
ネシウムハライドたとえば臭化エチルマグネシウムリア
ルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコレート、および
「ジムシルナトリウム」(ナトリウムハイドライドとジ
メチルスルホキシドの反応生成物)を挙げることが出来
る。溶媒として、ジメチルスルホキシド、脂肪族エーテ
ルたとえばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオ
キサンまたはテトラヒドロフランおよび芳香族炭化水素
たとえばベンゼンまたはトルエンが使用される。11−
オキソ基も11−オキソステロイドをグリニャール試薬
たとえばメチル一またはエチルーマグネシウムプロミド
または相当する沃化物、またはアルキル金属化合物たと
えばメチルリチウムまたはエチルリチウムと反応させ、
生成する11−アルキル−11−ヒドロキシステロイド
を脱水するかまたは11−アルキル−11−ハロステロ
イド特に11−アルキル−11−クロル−または11−
アルキル−11−ブロムステロイドに変換し、そして後
者を脱・・ロゲン化水素処理することによつて11・1
1−アルキリデン基に変換することが出来る。
脱水は11−アルキル−11−ヒドロキシステロイドを
微量の過塩素酸の存在下で酸たとえばギ酸若しくは酢酸
で処理するかまたは他の脱水剤たとえば塩化チオニルで
処理することによつて行うことが出来る。11−アルキ
ル11−ハロステロイドを脱ハロゲン化水素するために
は、たとえばアルカリ金属一またはアルカリ土類金属炭
酸塩が脱・・ロゲン化水素剤として恐らくはアルカリ金
属ハライドたとえば臭化リチウムまたは他の塩基たとえ
ばコリシンまたは水酸化カリウムの存在下で使用される
。
微量の過塩素酸の存在下で酸たとえばギ酸若しくは酢酸
で処理するかまたは他の脱水剤たとえば塩化チオニルで
処理することによつて行うことが出来る。11−アルキ
ル11−ハロステロイドを脱ハロゲン化水素するために
は、たとえばアルカリ金属一またはアルカリ土類金属炭
酸塩が脱・・ロゲン化水素剤として恐らくはアルカリ金
属ハライドたとえば臭化リチウムまたは他の塩基たとえ
ばコリシンまたは水酸化カリウムの存在下で使用される
。
11−オキソステロイドは一般式
(式中R1およびR2は前記と同じ意味であり)のチオ
フエノールのリチウムアルキルエーテルと付加反応させ
、生成した11−ヒドロキシ−11フエニルーチオアル
キルステロイドをヒドロキシ基をたとえばアセテートま
たはベンゾエートにエステル化した後に還元条件下で液
体アンモニア中のリチウムによつて分解し、それにより
所望のステロイドを形成することによつて11・11−
アルキリデンステロイドに変換することも出来る(J.
A.C.S.、?A.黒13(1972)、4758−
4759)。
フエノールのリチウムアルキルエーテルと付加反応させ
、生成した11−ヒドロキシ−11フエニルーチオアル
キルステロイドをヒドロキシ基をたとえばアセテートま
たはベンゾエートにエステル化した後に還元条件下で液
体アンモニア中のリチウムによつて分解し、それにより
所望のステロイドを形成することによつて11・11−
アルキリデンステロイドに変換することも出来る(J.
A.C.S.、?A.黒13(1972)、4758−
4759)。
最終生成物中に必要とされる置換基は11−オキソステ
ロイド中に既に存在していてもよく、あるいは、11・
11−アルキリデン基の導入後導入することが出来ある
いは出発ステロイドにすでに存在する置換基を最終生成
物に所望される置換基に変換することが出来る。
ロイド中に既に存在していてもよく、あるいは、11・
11−アルキリデン基の導入後導入することが出来ある
いは出発ステロイドにすでに存在する置換基を最終生成
物に所望される置換基に変換することが出来る。
置換基R3は出発ステロイドに存在するのが好ましい。
R3の例はメチル一、エチル−、プロピル一およびイソ
プロピル一基である。R3は好ましくはメチルまたはエ
チルである。11−オキソ基を11・11−アルキリデ
ン基に変換中、3および(または)17位置のオキソ基
はもしあればアルキレン化剤の影響から保護することが
好ましく、たとえばケタールたとえばエチレンケタール
またはジメチルケタールまたはチオケタールたとえばジ
メチルケタールの形成によりあるいはエノールエーテル
またはエナミンの形成によつて保護される。
プロピル一基である。R3は好ましくはメチルまたはエ
チルである。11−オキソ基を11・11−アルキリデ
ン基に変換中、3および(または)17位置のオキソ基
はもしあればアルキレン化剤の影響から保護することが
好ましく、たとえばケタールたとえばエチレンケタール
またはジメチルケタールまたはチオケタールたとえばジ
メチルケタールの形成によりあるいはエノールエーテル
またはエナミンの形成によつて保護される。
11・11−アルキレン化後これらの保護基は再び通常
の方法たとえば酸による加水分解によつて除去される。
の方法たとえば酸による加水分解によつて除去される。
3一位にヒドロキシ基がもしあれば11・11アルキレ
ン化反応が行われる前に必要に応じてエステル化または
エーテル化することが出来る。
ン化反応が行われる前に必要に応じてエステル化または
エーテル化することが出来る。
エーテル化ヒドロキシル基を有する最終生成物を製造し
ようとする場合は、最終的に必要とされるエーテル基例
えば3−メチルエーテル基がすでに存在するステロイド
から出発するのが11・11アルキレン化において通常
は有利である。―般にこれはエステル基の場合行うこと
が出来ない。というのはエステル官能基は11・11−
アルキレン化に伴う塩基性または酸性反応条件下で加水
分解を受け、遊離のヒドロキシル基を有する11・11
−アルキリデンステロイドが生成するからである。しか
しながら、エステル形たとえばアセテートまたはベンゾ
エートの形でヒドロキシル基を保護することによりなお
遊離ヒドロキシル基を有する最終生成物をつくることが
出来る可能性がある。必要なら、上記ヒドロキシル基を
その後にエステル化またはエーテル化してたとえばフエ
ニルプロピオネートまたはシクローペンチルエーテルを
つくることが出来る。ヒドロキシル基の保護に使用され
るエーテル基はtブチルエーテル一またはテトラヒドロ
ピラニルエーテル基であることが出来、保護エステル基
はカーボネート、アセテート、トリメチルアセテートま
たはベンゾエートであることが出来る。
ようとする場合は、最終的に必要とされるエーテル基例
えば3−メチルエーテル基がすでに存在するステロイド
から出発するのが11・11アルキレン化において通常
は有利である。―般にこれはエステル基の場合行うこと
が出来ない。というのはエステル官能基は11・11−
アルキレン化に伴う塩基性または酸性反応条件下で加水
分解を受け、遊離のヒドロキシル基を有する11・11
−アルキリデンステロイドが生成するからである。しか
しながら、エステル形たとえばアセテートまたはベンゾ
エートの形でヒドロキシル基を保護することによりなお
遊離ヒドロキシル基を有する最終生成物をつくることが
出来る可能性がある。必要なら、上記ヒドロキシル基を
その後にエステル化またはエーテル化してたとえばフエ
ニルプロピオネートまたはシクローペンチルエーテルを
つくることが出来る。ヒドロキシル基の保護に使用され
るエーテル基はtブチルエーテル一またはテトラヒドロ
ピラニルエーテル基であることが出来、保護エステル基
はカーボネート、アセテート、トリメチルアセテートま
たはベンゾエートであることが出来る。
工ストラン系列の出発11・11−アルキリデン一3−
デスオキソ一17−オキソステロイドの製造には、相当
する11−オキソ一3−デスオキソステロイドを原料物
質として使用し、上記ステロイドを11一位でアルキレ
ン化するかあるいは相当する3・11−ジオキソステロ
イドを出発物質として用い、3−オキソ基をたとえばケ
タール形成によつて保護し、11−オキソ基は11・1
1−アルキリデン基に変換し、次いで位置3の酸素官能
基をそれ自体公知の方法たとえばBF3またはそのエー
テラートの存在下または塩化亜鉛または脱水剤たとえば
硫酸ナトリウム含有塩酸の存在下でメルカプタンまたは
ジチオールと反応させることにより3−オキソ基をチオ
ケタール化し、生成した環式または非環式3−チオケタ
ール基を適当な溶剤たとえばジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン中で液体アンモニアまたは低級第1脂肪族ア
ミンたとえばメチルアミンまたはエチルアミンの存在下
でアルカリ金属たとえばリチウムで還元分離することに
よつて除去される。3−メチルエーテル基を有する芳香
族環Aを伴う11・11−アルキリデン一17−オキソ
ーステロイドは、バーチ還元法(液体アンモニア中での
アルカリ金属による還元)によつて、11・11一アル
キリデン一3−オキソ一Δ417−オキソーステロイド
に変換することができそしてこれを稀強酸と加熱するこ
とによつてΔ2゛5(10)−3一エノールエーテルへ
の変換が起る。
デスオキソ一17−オキソステロイドの製造には、相当
する11−オキソ一3−デスオキソステロイドを原料物
質として使用し、上記ステロイドを11一位でアルキレ
ン化するかあるいは相当する3・11−ジオキソステロ
イドを出発物質として用い、3−オキソ基をたとえばケ
タール形成によつて保護し、11−オキソ基は11・1
1−アルキリデン基に変換し、次いで位置3の酸素官能
基をそれ自体公知の方法たとえばBF3またはそのエー
テラートの存在下または塩化亜鉛または脱水剤たとえば
硫酸ナトリウム含有塩酸の存在下でメルカプタンまたは
ジチオールと反応させることにより3−オキソ基をチオ
ケタール化し、生成した環式または非環式3−チオケタ
ール基を適当な溶剤たとえばジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン中で液体アンモニアまたは低級第1脂肪族ア
ミンたとえばメチルアミンまたはエチルアミンの存在下
でアルカリ金属たとえばリチウムで還元分離することに
よつて除去される。3−メチルエーテル基を有する芳香
族環Aを伴う11・11−アルキリデン一17−オキソ
ーステロイドは、バーチ還元法(液体アンモニア中での
アルカリ金属による還元)によつて、11・11一アル
キリデン一3−オキソ一Δ417−オキソーステロイド
に変換することができそしてこれを稀強酸と加熱するこ
とによつてΔ2゛5(10)−3一エノールエーテルへ
の変換が起る。
Δ2.5(10)一3−エノールエーテルを室温で弱酸
例えば酢酸若しくはシユウ酸と加水分解すると3−オキ
ソ55(10)−17−オキソーステロイドが得られる
。飽和または不飽和アルキル基の17α位置への導入は
、11・11−アルキリデン一17−オキソステロイド
(相当する11・11−アルキリデン一17β−ヒドロ
キシ化合物をオツペナウア一法によりまたは三酸化クロ
ムで酸化することによつて得ることが出来る)を飽和ま
たは不飽和脂肪族炭化水素の金属誘導体と反応させるこ
とによつて行なわれる。金属誘導体はグリニヤール化合
物たとえば相当する炭化水素の臭化マグネシウム物また
はアルキルリチウム化合物であることが出来る。
例えば酢酸若しくはシユウ酸と加水分解すると3−オキ
ソ55(10)−17−オキソーステロイドが得られる
。飽和または不飽和アルキル基の17α位置への導入は
、11・11−アルキリデン一17−オキソステロイド
(相当する11・11−アルキリデン一17β−ヒドロ
キシ化合物をオツペナウア一法によりまたは三酸化クロ
ムで酸化することによつて得ることが出来る)を飽和ま
たは不飽和脂肪族炭化水素の金属誘導体と反応させるこ
とによつて行なわれる。金属誘導体はグリニヤール化合
物たとえば相当する炭化水素の臭化マグネシウム物また
はアルキルリチウム化合物であることが出来る。
17−ヒドロキシ−17−アルキニル化合物を製造する
ための縮合反応の特定実施態様はアルカリ金属またはア
ルカリ金属化合物たとえばアルカリ金属アミドまたはア
ルコレートの存在下で三重結合不飽和炭化水素とまたは
三重結合不飽和炭化水素のアルカリ金属化合物またはア
ルカリ土類金属化合物と17−オキソステロイドとの反
応である。
ための縮合反応の特定実施態様はアルカリ金属またはア
ルカリ金属化合物たとえばアルカリ金属アミドまたはア
ルコレートの存在下で三重結合不飽和炭化水素とまたは
三重結合不飽和炭化水素のアルカリ金属化合物またはア
ルカリ土類金属化合物と17−オキソステロイドとの反
応である。
17一位の置換基R7はたとえばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、イソプロピル、ビニル、プロペニル、イ
ソプロペニル、アリル、メタリル、エチニル、プロピニ
ル、プロパルギル、ブチニルブタジエンイル、ブタジイ
ニル、プロパジエンイルまたはブテニニルである。
ピル、ブチル、イソプロピル、ビニル、プロペニル、イ
ソプロペニル、アリル、メタリル、エチニル、プロピニ
ル、プロパルギル、ブチニルブタジエンイル、ブタジイ
ニル、プロパジエンイルまたはブテニニルである。
本発明の最終生成物の位置3および/または17のエス
テル基はもしあれば飽和または不飽和有機カルボン酸(
炭素原子1〜18個)から誘導することが出来る。
テル基はもしあれば飽和または不飽和有機カルボン酸(
炭素原子1〜18個)から誘導することが出来る。
エステルの製造はそれ自体公知の方法、たとえばヒドロ
キシステロイドを相当する酸またはその官能性誘導体た
とえば無水物またはハライドとp−トルエンスルホン酸
または過塩素酸の存在下で反応させることによりまたは
17−オキソステロイドと不飽和炭化水素基の金属誘導
体との縮合反応生成物を前もつて加水分解することなし
に相当する酸またはその官能性誘導体と反応させること
によつて行うことが出来る。また、エステル化はたとえ
ばステロイドをカルボン酸無水物たとえば酢酸無水物と
4−ジメチルアミノ−ピリジン、好ましくぱ第3アミン
たとえばトリメチルアミンの存在下で反応させることに
よつて行うことが出来る。エステル化に使用される有機
カルボン酸の例として次の酸を挙げることが出来る;ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、
工ナット酸、力フリル酸、ペラルゴン酸、力プリン酸、
ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン
酸、ペンタデシル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステ
アリン酸、アダマンタンカルボン酸、トリメチル酢酸、
ジエチル酢酸、シクロヘキサン−カルボン酸、シクロペ
ンチルプロピオン酸、シクロヘキシル酪酸、シクロヘキ
シルプロピオン酸、ウンデシレン酸、安息香酸、フエニ
ル酢酸、フエニルプロピオン酸、フエニル酪酸、フエノ
キシ酢酸、アセチル酢酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、ピメリン酸、および酒石酸。
キシステロイドを相当する酸またはその官能性誘導体た
とえば無水物またはハライドとp−トルエンスルホン酸
または過塩素酸の存在下で反応させることによりまたは
17−オキソステロイドと不飽和炭化水素基の金属誘導
体との縮合反応生成物を前もつて加水分解することなし
に相当する酸またはその官能性誘導体と反応させること
によつて行うことが出来る。また、エステル化はたとえ
ばステロイドをカルボン酸無水物たとえば酢酸無水物と
4−ジメチルアミノ−ピリジン、好ましくぱ第3アミン
たとえばトリメチルアミンの存在下で反応させることに
よつて行うことが出来る。エステル化に使用される有機
カルボン酸の例として次の酸を挙げることが出来る;ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、
工ナット酸、力フリル酸、ペラルゴン酸、力プリン酸、
ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン
酸、ペンタデシル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステ
アリン酸、アダマンタンカルボン酸、トリメチル酢酸、
ジエチル酢酸、シクロヘキサン−カルボン酸、シクロペ
ンチルプロピオン酸、シクロヘキシル酪酸、シクロヘキ
シルプロピオン酸、ウンデシレン酸、安息香酸、フエニ
ル酢酸、フエニルプロピオン酸、フエニル酪酸、フエノ
キシ酢酸、アセチル酢酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、ピメリン酸、および酒石酸。
位置3において最終生成物中に存在するエーテル基はも
しあれば脂肪族、芳香族、芳香脂肪族または複素環式炭
化水素から誘導することが出来る。
しあれば脂肪族、芳香族、芳香脂肪族または複素環式炭
化水素から誘導することが出来る。
このようなエーテル基の例はメチルエーテル、ブチルエ
ーテル、シクロペンチルエーテル、テトラヒドロピラニ
ルエーテル、シクロヘキシルエーテルおよびビニルエチ
ルエーテル基である。出発11・11−アルキリデンス
テロイドを製造するための原料物質として使用される1
1−オキソーステロイドは、相当する11α一または1
1β−ヒドロキシステロイドを11一位置でそれ自体公
知の方法によりたとえばクロム酸またはピリジンおよび
水を含有しないt−ブタノール中のN−ブロム−アセト
アミドで酸化することによつてつくることが出来る。
ーテル、シクロペンチルエーテル、テトラヒドロピラニ
ルエーテル、シクロヘキシルエーテルおよびビニルエチ
ルエーテル基である。出発11・11−アルキリデンス
テロイドを製造するための原料物質として使用される1
1−オキソーステロイドは、相当する11α一または1
1β−ヒドロキシステロイドを11一位置でそれ自体公
知の方法によりたとえばクロム酸またはピリジンおよび
水を含有しないt−ブタノール中のN−ブロム−アセト
アミドで酸化することによつてつくることが出来る。
11一位置が未置換のステロイドでは、微生物たとえば
アスペルギルス属、オクラシウム(0chraceus
)、クモノスカビ、およびペスタロチアロイナによつて
11α−ヒドロキシ基を誘導することが出来、その後1
1α−ヒドロキシル基は酸化される。
アスペルギルス属、オクラシウム(0chraceus
)、クモノスカビ、およびペスタロチアロイナによつて
11α−ヒドロキシ基を誘導することが出来、その後1
1α−ヒドロキシル基は酸化される。
本発明の方法によつて得られる化合物は通常助剤および
必要なら他の活性成分と混合した後懸濁液、溶液、エマ
ルジヨンまたは固形製薬服量単位、たとえば錠剤、丸剤
およびカプセルの形で非経口的にまたは経口的に投与す
ることが出来る。
必要なら他の活性成分と混合した後懸濁液、溶液、エマ
ルジヨンまたは固形製薬服量単位、たとえば錠剤、丸剤
およびカプセルの形で非経口的にまたは経口的に投与す
ることが出来る。
本発明を次の実施例により説明する。この中で例1〜は
出発物質の17−オキソ化合物の製造例である。例1 (a) 50yの11α−ヒドロキシ−Δ4−エストレ
ン一3・17−ジオンを塩化メチレンに溶解してエチレ
ングリコールとトリ−エチル−オルトホルメートおよび
少量のパラトルエンスルホン酸の影響下で反応させるこ
とにより通常の方法で得た11α−ヒドロキシ−Δ5−
エストレン一3・17−ジオン3・17−ジエチレンケ
タール657を3.61のアセトンに溶解した。
出発物質の17−オキソ化合物の製造例である。例1 (a) 50yの11α−ヒドロキシ−Δ4−エストレ
ン一3・17−ジオンを塩化メチレンに溶解してエチレ
ングリコールとトリ−エチル−オルトホルメートおよび
少量のパラトルエンスルホン酸の影響下で反応させるこ
とにより通常の方法で得た11α−ヒドロキシ−Δ5−
エストレン一3・17−ジオン3・17−ジエチレンケ
タール657を3.61のアセトンに溶解した。
この溶液に54m1の8NCr03溶液を−10℃で5
分間で滴下し、この混合物を同温度でさらに15分間攪
拌した。過剰のCrO3を重亜硫酸ナトリウムで除去し
、次いで水を補充しながら真空中でアセトンを蒸留によ
り除去した。生成した沈殿を口別し、塩化メチレン/エ
ーテルから晶出させた。このようにして融点181−1
85℃のΔ5−エストレン一3・11・17トリオン3
・17−ジエチレンケタールを得た。(b) 39.7
7のΔ5−エストレン一3・11・17−トリオン3・
17−ジエチレンケタールを400m1のベンゼンに溶
解した溶液を、11のジメチルスルホキシドに230y
のトリフエニルメチルーホスホニウムプロミドを溶解し
たものを480m1のジメチルスルホキシドに28y(
7)NaH(50%油懸濁液)を溶解したもので周囲温
度で処理することにより得られたウイチツヒ試薬に添加
した。
分間で滴下し、この混合物を同温度でさらに15分間攪
拌した。過剰のCrO3を重亜硫酸ナトリウムで除去し
、次いで水を補充しながら真空中でアセトンを蒸留によ
り除去した。生成した沈殿を口別し、塩化メチレン/エ
ーテルから晶出させた。このようにして融点181−1
85℃のΔ5−エストレン一3・11・17トリオン3
・17−ジエチレンケタールを得た。(b) 39.7
7のΔ5−エストレン一3・11・17−トリオン3・
17−ジエチレンケタールを400m1のベンゼンに溶
解した溶液を、11のジメチルスルホキシドに230y
のトリフエニルメチルーホスホニウムプロミドを溶解し
たものを480m1のジメチルスルホキシドに28y(
7)NaH(50%油懸濁液)を溶解したもので周囲温
度で処理することにより得られたウイチツヒ試薬に添加
した。
次いでN2雰囲気中で反応混合物を70℃で3.5時間
攪拌した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生成した沈
殿を口過分離した。分配抽出により生成したトリフエニ
ルーホスフインオキシドを除去した。ステロイド含有相
を蒸発乾固し、少量のピリジンを含有するメタノールか
ら晶出させた。このようにして、融点205−208℃
および〔α〕D値+510(CHCl3)を有する11
・11−メチレン−Δ5−エストレン一3・17−ジオ
ン3・17−ジエチレンケタール35yを得た。
攪拌した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生成した沈
殿を口過分離した。分配抽出により生成したトリフエニ
ルーホスフインオキシドを除去した。ステロイド含有相
を蒸発乾固し、少量のピリジンを含有するメタノールか
ら晶出させた。このようにして、融点205−208℃
および〔α〕D値+510(CHCl3)を有する11
・11−メチレン−Δ5−エストレン一3・17−ジオ
ン3・17−ジエチレンケタール35yを得た。
和) 357の11・11−メチレン−Δ5−エストレ
ン一3・17−ジオン3・17−ジエチレンケタールを
700m1のアセトンに懸濁し、N2雰囲気中で3.5
m1の濃塩酸と2時間攪拌した。
ン一3・17−ジオン3・17−ジエチレンケタールを
700m1のアセトンに懸濁し、N2雰囲気中で3.5
m1の濃塩酸と2時間攪拌した。
次いで反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出処理
した。エーテルから晶出後融点200一201℃および
〔α〕。+296融(CHCl3)の11・11−メチ
レン−Δ4−エストレン3・17−ジオンが得られた。
川 t)相当する11α−ヒドロキシ化合物をクロム酸で酸
化して得たΔ4−エストレン一11・17−ジオン4.
47を74T!11のトルエン、4m1のエチレングリ
コール、4m1のエチル−オルトホルメートおよび0.
13y0)p−トルエン−スルホン酸の混合物で3時間
還流した。
した。エーテルから晶出後融点200一201℃および
〔α〕。+296融(CHCl3)の11・11−メチ
レン−Δ4−エストレン3・17−ジオンが得られた。
川 t)相当する11α−ヒドロキシ化合物をクロム酸で酸
化して得たΔ4−エストレン一11・17−ジオン4.
47を74T!11のトルエン、4m1のエチレングリ
コール、4m1のエチル−オルトホルメートおよび0.
13y0)p−トルエン−スルホン酸の混合物で3時間
還流した。
抽出処理後4.97のΔ4−エストレン一11・17−
ジオン−1゛7ーエチレンケタールを得、これはさらに
精製することなくウイチツヒ反応に用いた。,) 4.
9yのΔ4−エストレン一11・17−ジオン−17−
エチレンケタールを33m1のベンゼンに溶解した溶液
を、ジメチルスルホキシド120m1中337のトリフ
エニルーメチルーホスホニウムプロミドをジメチルスル
ホキシド70m1中47の50%油懸濁中NaHに添加
して得られたウイチツヒ試薬に添加した。反応混合物を
N2雰囲気中で60℃、22時間撹拌した。処理後、4
.7yの粗11・11−メチレンΔ4−エストレン一1
7−オン−17−エチレンケタールが得られた。,)
4.77の粗11・11−メチレン−Δ4−ニストレン
一17−オン−17−エチレンケタールを100m1の
アセトンおよび0.5m1の塩酸中にて周囲温度で2時
間加水分解した。
ジオン−1゛7ーエチレンケタールを得、これはさらに
精製することなくウイチツヒ反応に用いた。,) 4.
9yのΔ4−エストレン一11・17−ジオン−17−
エチレンケタールを33m1のベンゼンに溶解した溶液
を、ジメチルスルホキシド120m1中337のトリフ
エニルーメチルーホスホニウムプロミドをジメチルスル
ホキシド70m1中47の50%油懸濁中NaHに添加
して得られたウイチツヒ試薬に添加した。反応混合物を
N2雰囲気中で60℃、22時間撹拌した。処理後、4
.7yの粗11・11−メチレンΔ4−エストレン一1
7−オン−17−エチレンケタールが得られた。,)
4.77の粗11・11−メチレン−Δ4−ニストレン
一17−オン−17−エチレンケタールを100m1の
アセトンおよび0.5m1の塩酸中にて周囲温度で2時
間加水分解した。
処理して結晶化後融点140−143℃および〔α〕D
244後(CHCl3)を有する11・11−メチレン
−Δ4−エストレン一17−オン2.27が得られた。
例 (a) 11f7のΔ4−エストレン一11・17−ジ
オン−17−エチレンケタールを190m1のベンゼン
に溶解した溶液をエーテルに溶解した臭化メチルマグネ
シウム溶液に添加した。
244後(CHCl3)を有する11・11−メチレン
−Δ4−エストレン一17−オン2.27が得られた。
例 (a) 11f7のΔ4−エストレン一11・17−ジ
オン−17−エチレンケタールを190m1のベンゼン
に溶解した溶液をエーテルに溶解した臭化メチルマグネ
シウム溶液に添加した。
還流下で3時間沸騰後反応混合物を冷却し、NH4Cl
溶液に注ぎ、抽出処理した。得られた残渣を240m1
のアセトンで熟成し、0.6f7の濃塩酸で周囲温度で
2時間加水分解した。抽出処理して少量の塩化メチレン
から結晶化後、融点157−160℃および〔α〕。
溶液に注ぎ、抽出処理した。得られた残渣を240m1
のアセトンで熟成し、0.6f7の濃塩酸で周囲温度で
2時間加水分解した。抽出処理して少量の塩化メチレン
から結晶化後、融点157−160℃および〔α〕。
+7.5(CHCl3)を有する11α−メチル−11
β一ヒドロキシ一Δ4−エストレン一17−オンが得ら
れた。
β一ヒドロキシ一Δ4−エストレン一17−オンが得ら
れた。
(b) 6yの11α−メチル−11β−ヒドロキシ−
Δ4−エストレン一17−オンを25m1のギ酸中で2
4時間撹拌した。
Δ4−エストレン一17−オンを25m1のギ酸中で2
4時間撹拌した。
次いで溶液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフイ一にかけ、硝酸銀
を含浸させ、これによつて融点140−142℃の11
・11−メチレン−Δ4−エストレン一17−オンを単
離した。(c) (a)および(b)と同様の方法で、
107のΔ5エストレン一3・11・17−トリオン3
・17−ジエチレン−ケタールを融点200一201℃
および〔α〕。
物をシリカゲル上でクロマトグラフイ一にかけ、硝酸銀
を含浸させ、これによつて融点140−142℃の11
・11−メチレン−Δ4−エストレン一17−オンを単
離した。(c) (a)および(b)と同様の方法で、
107のΔ5エストレン一3・11・17−トリオン3
・17−ジエチレン−ケタールを融点200一201℃
および〔α〕。
+296点(CHCl3)を有する11・11−メチレ
ン−Δ4−エストレン一3・17−ジオン2.4Vに変
換させた。(d)(a)および(b)と同様の方法で、
ただし臭化メチルマグネシウムの代りにイソプロピル−
リチウムを用いて(a)および(c)で述べた出発化合
物107から2.27の11・11−イソプロピリデン
一Δ4−エストレン一17−オンおよび2.3yの11
・11−イソプロピリデン一Δ4−エストレン一3・1
7−ジオンを各々得た。例 例と同じ方法でΔ5−エストレン一11・17−ジオン
から融点126−129℃および〔α〕D+170融(
CHCl3)を有する11・11−メチレン−Δ5−エ
ストレン一17−オンを得、Δ5(10)一エストレン
一11・17−ジオンから11・11−メチレン−Δ5
(10)一エストレン一17−オンを得た。
ン−Δ4−エストレン一3・17−ジオン2.4Vに変
換させた。(d)(a)および(b)と同様の方法で、
ただし臭化メチルマグネシウムの代りにイソプロピル−
リチウムを用いて(a)および(c)で述べた出発化合
物107から2.27の11・11−イソプロピリデン
一Δ4−エストレン一17−オンおよび2.3yの11
・11−イソプロピリデン一Δ4−エストレン一3・1
7−ジオンを各々得た。例 例と同じ方法でΔ5−エストレン一11・17−ジオン
から融点126−129℃および〔α〕D+170融(
CHCl3)を有する11・11−メチレン−Δ5−エ
ストレン一17−オンを得、Δ5(10)一エストレン
一11・17−ジオンから11・11−メチレン−Δ5
(10)一エストレン一17−オンを得た。
例V
(a) 5.5tの3−ヒドロキシ−Δ1゜3゜5(1
0)一エストラトリエン一11・17−ジオン−3−メ
チルエーテル17−エチレンケタールを55m1のテト
ラヒドロフラン−エーテル混合物に溶解した溶液を、エ
ーテル625m1中7.8fのマグネシウムを42m1
のトリメチル−シリル−メチルクロリドと反応させるこ
とによつて得られたトリメチル−シリル−メチル−マグ
ネシウムクロリド溶液に滴下した。
0)一エストラトリエン一11・17−ジオン−3−メ
チルエーテル17−エチレンケタールを55m1のテト
ラヒドロフラン−エーテル混合物に溶解した溶液を、エ
ーテル625m1中7.8fのマグネシウムを42m1
のトリメチル−シリル−メチルクロリドと反応させるこ
とによつて得られたトリメチル−シリル−メチル−マグ
ネシウムクロリド溶液に滴下した。
2.5時間沸騰させかつ周囲温度で24時間撹拌した後
、反応混合物をNH4Cl溶液に注ぎ、抽出処理した。
、反応混合物をNH4Cl溶液に注ぎ、抽出処理した。
エタノールから晶出後融点144〜148℃の3・11
−ジヒドロキシ−11−トリメチル−シリル−メチル−
Δ1゜3゜5(1リ)一エストラトリエン一17−オン
−3−メチルエーテル17−エチレンケタールを得た。
(b) 3.8rの3・11−ジヒドロキシ−11−ト
リメチルーシリルーメチル一Δ10305(10)一エ
ストラトリエン一17−オン−3−メチルエーテル17
−エチレンケタールを65m1のアセトンおよび0.1
5m1の濃塩酸中にて周囲温度で16時間撹拌した。
−ジヒドロキシ−11−トリメチル−シリル−メチル−
Δ1゜3゜5(1リ)一エストラトリエン一17−オン
−3−メチルエーテル17−エチレンケタールを得た。
(b) 3.8rの3・11−ジヒドロキシ−11−ト
リメチルーシリルーメチル一Δ10305(10)一エ
ストラトリエン一17−オン−3−メチルエーテル17
−エチレンケタールを65m1のアセトンおよび0.1
5m1の濃塩酸中にて周囲温度で16時間撹拌した。
反応混合物を酢酸カリウムで中和し、真空中で蒸発させ
て小容積となし、それによつてステロイドを晶出させた
。このようにして、融点173−179℃および〔α〕
o+4267(CHCl3)を有する3−ヒドロキシ−
11・11−メチレン−Δ1゜3”5(10)一エスト
ラトリエン一17−オン−3−メチルエーテル2.3f
7を得た。
て小容積となし、それによつてステロイドを晶出させた
。このようにして、融点173−179℃および〔α〕
o+4267(CHCl3)を有する3−ヒドロキシ−
11・11−メチレン−Δ1゜3”5(10)一エスト
ラトリエン一17−オン−3−メチルエーテル2.3f
7を得た。
例
ジメチルスルホキシド800m1中のトリフエニルーエ
チルーホスホニウムイオダイド180tをジメチルスル
ホキシド360m1申のNaH2l′(50%油懸濁液
)と反応させて得たトリフエニルーホスホニウムエチリ
ド試剤に、ベンゼン300d中Δ5−エストレン一3・
11・17−トリオン3・17−ジエチレンケタール3
0tを添加した。
チルーホスホニウムイオダイド180tをジメチルスル
ホキシド360m1申のNaH2l′(50%油懸濁液
)と反応させて得たトリフエニルーホスホニウムエチリ
ド試剤に、ベンゼン300d中Δ5−エストレン一3・
11・17−トリオン3・17−ジエチレンケタール3
0tを添加した。
次いでそれを60℃で22時間撹拌した。処理後シリカ
ゲルでクロマトグラフイ一にかけ、融点172−175
℃および〔α〕D+47(CHCl3)を有する11・
11−VJ)一エチリデン一Δ5−エストレン一3・1
7−ジオン−3・17−ジエチレンケタール8.4yを
得、このものをアセトン中で塩酸により周囲温度で加水
分解して融点191−193℃および〔α〕。+268
(CHCl3)を有する11・11−(6)一エチリデ
ン一Δ4−エストレン一3・17−ジオンを得た。同様
にして、Δ5−エストレン一11・17−ジオン17−
エチレンケタールおよびΔ5(10)ーエストレン一1
1・17−ジオン17−エチレンケタールから各々11
・11−[F])一エチリデン一Δ5−エストレン一1
7−オンおよび11・11−(E))一エチリデン一Δ
5(10)一エストレン一17一オンを得た。例 (a) 5rの11.・11−(転)一エチリデン一Δ
4エストレン一3・17−ジオンを55m1のメタノー
ルに懸濁させた懸濁液にO℃で5m1のエタン−ジチオ
ールおよび5m1f)BF3−エーテレートを添加した
。
ゲルでクロマトグラフイ一にかけ、融点172−175
℃および〔α〕D+47(CHCl3)を有する11・
11−VJ)一エチリデン一Δ5−エストレン一3・1
7−ジオン−3・17−ジエチレンケタール8.4yを
得、このものをアセトン中で塩酸により周囲温度で加水
分解して融点191−193℃および〔α〕。+268
(CHCl3)を有する11・11−(6)一エチリデ
ン一Δ4−エストレン一3・17−ジオンを得た。同様
にして、Δ5−エストレン一11・17−ジオン17−
エチレンケタールおよびΔ5(10)ーエストレン一1
1・17−ジオン17−エチレンケタールから各々11
・11−[F])一エチリデン一Δ5−エストレン一1
7−オンおよび11・11−(E))一エチリデン一Δ
5(10)一エストレン一17一オンを得た。例 (a) 5rの11.・11−(転)一エチリデン一Δ
4エストレン一3・17−ジオンを55m1のメタノー
ルに懸濁させた懸濁液にO℃で5m1のエタン−ジチオ
ールおよび5m1f)BF3−エーテレートを添加した
。
反応混合物をこの温度でさらに1時間攪拌し、生成した
沈殿を口過分離し、冷メタノールで洗浄し、そして真空
乾燥した。このようにして融点204−206℃および
〔α〕D+2342(CHCl3)を有する11・11
−[F])一エチリデン一Δ4−エストレン一3・17
−ジオン3−エチレンージチオケタール5.0f7を得
た。
沈殿を口過分離し、冷メタノールで洗浄し、そして真空
乾燥した。このようにして融点204−206℃および
〔α〕D+2342(CHCl3)を有する11・11
−[F])一エチリデン一Δ4−エストレン一3・17
−ジオン3−エチレンージチオケタール5.0f7を得
た。
(b) 5.0Vの11・11−(E)一エチリデン一
Δ4一エストレン一3・17−ジオン−3−エチレンジ
チオケタールを42m1のエタノール中で1.2t(1
)NaBH4と周囲温度で2時間撹拌した。
Δ4一エストレン一3・17−ジオン−3−エチレンジ
チオケタールを42m1のエタノール中で1.2t(1
)NaBH4と周囲温度で2時間撹拌した。
過剰のNaBH4を50%酢酸で分解した。反応混合物
を水で希釈し、沈殿を口別した。このようにして融点1
89−190℃および〔α〕。+187融(CHCl3
)を有する11・11−(8)−エチリデン−17β−
ヒドロキシ−Δ4−エストレン一3−オン3−エチレン
ージチオケタール5.0fを得た。(c) 5.0f7
の11・11−[F])一エチリデン一17β−ヒドロ
キシ−Δ4−エストレン一3〜オン3−エチレンージチ
オケタールを25m1のテトラヒドロフランに溶解し、
これを125m1の液体NH3に3.5yのナトリウム
を溶解した溶液に−40℃で添加した。
を水で希釈し、沈殿を口別した。このようにして融点1
89−190℃および〔α〕。+187融(CHCl3
)を有する11・11−(8)−エチリデン−17β−
ヒドロキシ−Δ4−エストレン一3−オン3−エチレン
ージチオケタール5.0fを得た。(c) 5.0f7
の11・11−[F])一エチリデン一17β−ヒドロ
キシ−Δ4−エストレン一3〜オン3−エチレンージチ
オケタールを25m1のテトラヒドロフランに溶解し、
これを125m1の液体NH3に3.5yのナトリウム
を溶解した溶液に−40℃で添加した。
この温度で30分間撹拌後エタノールを注意深く添加し
て過剰のナトリウムを破壊した。アンモニアを蒸発させ
た。処理してエタノールから晶出後融点139−141
℃および〔α〕D+1700(CHCl,)を有する1
1・11一矧−エチリデン−Δ4エストレン一17β−
オール3.0yを得た。:d) 3.0?の11・11
−{D−エチリデン−Δ4−エストレン一17β−オー
ルを150m1のアセトンに溶解した。4.8m1の8
NCr03を−10℃で撹拌しながら滴下した。
て過剰のナトリウムを破壊した。アンモニアを蒸発させ
た。処理してエタノールから晶出後融点139−141
℃および〔α〕D+1700(CHCl,)を有する1
1・11一矧−エチリデン−Δ4エストレン一17β−
オール3.0yを得た。:d) 3.0?の11・11
−{D−エチリデン−Δ4−エストレン一17β−オー
ルを150m1のアセトンに溶解した。4.8m1の8
NCr03を−10℃で撹拌しながら滴下した。
次いで反応混合物を水に注ぎ、口別し、エタノールから
晶出させた。このようにして融点92−93℃および〔
α〕D+226し(CHCl3)を有する11・11−
[F])一エチリデン一Δ4−エストレン一17−オン
2.57を得た。例 (a)例1と同様にして、11α−ヒドロキシ−18−
メチル−Δ4−エストレン一3・17ジオンを、融点1
53−154℃および〔α〕D+2235(CHCl3
)を有する11・11−メチレン−18−メチル−Δ4
−エストレン一3・17−ジオンに変換した。
晶出させた。このようにして融点92−93℃および〔
α〕D+226し(CHCl3)を有する11・11−
[F])一エチリデン一Δ4−エストレン一17−オン
2.57を得た。例 (a)例1と同様にして、11α−ヒドロキシ−18−
メチル−Δ4−エストレン一3・17ジオンを、融点1
53−154℃および〔α〕D+2235(CHCl3
)を有する11・11−メチレン−18−メチル−Δ4
−エストレン一3・17−ジオンに変換した。
(b)例(a)と同様にして、2.47の11・11−
メチレン−18−メチル−Δ4−エストレン3・17−
ジオンを融点185−187℃および〔α〕D+188
融(CHCl3)を有する11・11−メチレン−18
−メチル−Δ4−エストレン一3・17−ジオン3−エ
チレンージチオケタール2.57に変換し、例(b)−
{d)と同様にしてこの化合物の2,5yを、融点96
−99℃および〔α〕D+166y(CHCl3)を有
する11・11−メチレン−18−メチル−Δ4−エス
トレン一17−オン1.27に変換した。
メチレン−18−メチル−Δ4−エストレン3・17−
ジオンを融点185−187℃および〔α〕D+188
融(CHCl3)を有する11・11−メチレン−18
−メチル−Δ4−エストレン一3・17−ジオン3−エ
チレンージチオケタール2.57に変換し、例(b)−
{d)と同様にしてこの化合物の2,5yを、融点96
−99℃および〔α〕D+166y(CHCl3)を有
する11・11−メチレン−18−メチル−Δ4−エス
トレン一17−オン1.27に変換した。
例(a) 3.57の11・11−メチレン−Δ4−エ
ストレン一3・17−ジオンを14m1のメタノール申
で1.5dのピロリジンと5分間沸騰させた。
ストレン一3・17−ジオンを14m1のメタノール申
で1.5dのピロリジンと5分間沸騰させた。
冷却後、沈殿を口別し、冷メタノールで洗浄した。この
ようにして4,0f7の3−N−ピロリジニル一11・
11−メチレン−Δ305−エストラジエン一17−オ
ンを得た。4.0yの3−N一ピロリジニル一11・1
1−メチレン−Δ3゜5−エストラジエン一17−オン
をカリウムアセチリド溶液に添加した。
ようにして4,0f7の3−N−ピロリジニル一11・
11−メチレン−Δ305−エストラジエン一17−オ
ンを得た。4.0yの3−N一ピロリジニル一11・1
1−メチレン−Δ3゜5−エストラジエン一17−オン
をカリウムアセチリド溶液に添加した。
この溶液は6.27のカリウム一tブチレートを190
m1のテトラヒドロフランに懸濁させた懸濁液にアセチ
レンを通してつくられた。0−5℃で45分撹拌後反応
混合物を水に注ぎ、口別し、そして酢酸、水、メタノー
ルおよび酢酸ナトリウムの混合物中に熟成し、3−ピロ
リジノ基を分離した。
m1のテトラヒドロフランに懸濁させた懸濁液にアセチ
レンを通してつくられた。0−5℃で45分撹拌後反応
混合物を水に注ぎ、口別し、そして酢酸、水、メタノー
ルおよび酢酸ナトリウムの混合物中に熟成し、3−ピロ
リジノ基を分離した。
口過処理、シリカゲルでクロマトグラフイ一処理および
ヘキサンから晶出後、融点212−213℃および〔α
〕D+1032(CHCl3)を有する11・11−メ
チレン−17α一エチニル一17β−ヒドロキシ−Δ4
−エストレンー3−オン3.07を得た。
ヘキサンから晶出後、融点212−213℃および〔α
〕D+1032(CHCl3)を有する11・11−メ
チレン−17α一エチニル一17β−ヒドロキシ−Δ4
−エストレンー3−オン3.07を得た。
(ト)例(a)で得られた化合物のエステル化により、
酢酸、エナンチン酸、力プリン酸およびフエニルプロピ
オン酸から誘導した17β−アンレートを得た。
酢酸、エナンチン酸、力プリン酸およびフエニルプロピ
オン酸から誘導した17β−アンレートを得た。
11・11−メチレン−17α一エチニル一17β−ヒ
ドロキシ−Δ4−エストレン一3一オン 17β−アセ
テート;融点162.5〜163℃;〔α〕D−+73
.51(CHCl3)。
ドロキシ−Δ4−エストレン一3一オン 17β−アセ
テート;融点162.5〜163℃;〔α〕D−+73
.51(CHCl3)。
(c)例(a)と同様にして、1f7の11・11−イ
ソプロピリデン一Δ4−エストレン一3・17−ジオン
を0.67の11・11−イソピロピリデン一17α一
エチニル一17β−ヒドロキシ−Δ4−エストレン一3
−オンに変換した。油状物;〔α〕D−+43オ(CH
Cl3)。(d)例(a)と同様にして、カリウムアセ
チリドの代りにブチルリチウムを用いて2yの11・1
1−メチレン−Δ4−エストレン一3・17一ジオンを
1.2yの11・11−メチレン−17α−ブチル−1
7β−ヒドロキシ−Δ4エストレン一3〜オンに変換し
た。(e)例(b)で得た11・1・1−メチレン−1
7αエチニル一17β−ヒドロキシ−Δ4−エストレン
一3−オン17β−アセトート27をアルカリ媒体中で
3位置にNaBH4で還元して11・11−メチレン−
17α一エチニル一Δ4−エストレン一3β・17β−
ジオール17β−アセテートにし、その後その3β−ヒ
ドロキシ基を酢酸無水物/ピリジンでアセチル化して1
.6Vの11・11−メチレン−17α一エチニル一Δ
4−エストレン一3β・17β−ジオール3β・17β
−ジアセテートを得た。
ソプロピリデン一Δ4−エストレン一3・17−ジオン
を0.67の11・11−イソピロピリデン一17α一
エチニル一17β−ヒドロキシ−Δ4−エストレン一3
−オンに変換した。油状物;〔α〕D−+43オ(CH
Cl3)。(d)例(a)と同様にして、カリウムアセ
チリドの代りにブチルリチウムを用いて2yの11・1
1−メチレン−Δ4−エストレン一3・17一ジオンを
1.2yの11・11−メチレン−17α−ブチル−1
7β−ヒドロキシ−Δ4エストレン一3〜オンに変換し
た。(e)例(b)で得た11・1・1−メチレン−1
7αエチニル一17β−ヒドロキシ−Δ4−エストレン
一3−オン17β−アセトート27をアルカリ媒体中で
3位置にNaBH4で還元して11・11−メチレン−
17α一エチニル一Δ4−エストレン一3β・17β−
ジオール17β−アセテートにし、その後その3β−ヒ
ドロキシ基を酢酸無水物/ピリジンでアセチル化して1
.6Vの11・11−メチレン−17α一エチニル一Δ
4−エストレン一3β・17β−ジオール3β・17β
−ジアセテートを得た。
融点172〜173℃;〔α〕D=−24.5。(CH
Cl3)。例X llmlのテトラヒドロフランに溶解した2.0Vの1
1・11−メチレン−Δ4−エストレン一17−オンを
テトラヒドロフラン中のカリウムアセチリド溶液にO−
5℃で添加した。
Cl3)。例X llmlのテトラヒドロフランに溶解した2.0Vの1
1・11−メチレン−Δ4−エストレン一17−オンを
テトラヒドロフラン中のカリウムアセチリド溶液にO−
5℃で添加した。
この温度で45分間攪拌後、反応混合物を抽出処理した
。カラムクロマトグラフイ一で精製し、メタノールから
晶出させて融点143−145℃および〔β〕D+74
点(CHCl3)を有する11・11一メチレン一17
α一エチニル一Δ4−エストレン一17β−オール1.
77を得た。
。カラムクロマトグラフイ一で精製し、メタノールから
晶出させて融点143−145℃および〔β〕D+74
点(CHCl3)を有する11・11一メチレン一17
α一エチニル一Δ4−エストレン一17β−オール1.
77を得た。
同様にして11・11−D−エチリデン−Δ4−エスト
レン一17−オンから出発して純粋11・11−D−エ
チリデン−17α一エチニル一Δ4−エストレン一17
β−オールを〔α〕D+54(CHCl3)を有する油
の形で得、11・11一メチレン一Δ5−エストレン一
17−オンから出発して融点155−157゜Cおよび
〔α〕D+1(CHCl3)を有する純粋11・11−
メチレンー17α一エチニル一Δ5−エストレン一17
βオールを得、11・11−メチレン−Δ5(1β)一
エストレン一17−オンから出発して純粋11・11−
メチレン−17α一エチニル一Δ5(10)一エストレ
ン一17β−オールを得た。
レン一17−オンから出発して純粋11・11−D−エ
チリデン−17α一エチニル一Δ4−エストレン一17
β−オールを〔α〕D+54(CHCl3)を有する油
の形で得、11・11一メチレン一Δ5−エストレン一
17−オンから出発して融点155−157゜Cおよび
〔α〕D+1(CHCl3)を有する純粋11・11−
メチレンー17α一エチニル一Δ5−エストレン一17
βオールを得、11・11−メチレン−Δ5(1β)一
エストレン一17−オンから出発して純粋11・11−
メチレン−17α一エチニル一Δ5(10)一エストレ
ン一17β−オールを得た。
融点105〜106℃;〔α〕D−+185.7)(C
HCl3)。
HCl3)。
上記で得られた17β−ヒドロキシ化合物をピリジンの
存在下で無水酢酸でエステル化して17β−アセテート
に変換した。
存在下で無水酢酸でエステル化して17β−アセテート
に変換した。
例M
(a) 3.0yの11・11−メチレン−Δ4−エス
トレン一17−オンを40m1のテトラヒドロフランに
溶解し、アリルマグネシウムプロミドのエーテル溶液に
添加した。
トレン一17−オンを40m1のテトラヒドロフランに
溶解し、アリルマグネシウムプロミドのエーテル溶液に
添加した。
周囲温度で2時間攪拌後、反応混合物を硫酸含有氷水に
注いだ。抽出処理、シリカゲルでクロマトグラフイ一処
理およびヘキサンから晶出後、融点38−43℃および
〔α〕。+62出(CHCl3)を有する11・11−
メチレン−17α−アリル−Δ4一エストレン一17β
−オール2.7fを得た。アリルマグネシウムプロミド
の代りにプロピルマグネシウムプロミド、ブテニルマグ
ネシウムプロミドおよびプロパルギルマグネシウムプロ
ミドを用いて相当する17α−プロピル−、17α−ブ
テニル一および17α−プロパルギル誘導体を各々得た
。(b)例X[(a)と同様にして、11・11−メチ
レン−18−メチル−Δ4−エストレン一17−オンか
ら出発し、アリルマグネシウムプロミド、プロピニルマ
グネシウムブロミド、プロパジエニルマグネシウムプロ
ミドおよびブタジエニルマグネシウムプロミドを各々用
いて次のような化合物をつくつた。
注いだ。抽出処理、シリカゲルでクロマトグラフイ一処
理およびヘキサンから晶出後、融点38−43℃および
〔α〕。+62出(CHCl3)を有する11・11−
メチレン−17α−アリル−Δ4一エストレン一17β
−オール2.7fを得た。アリルマグネシウムプロミド
の代りにプロピルマグネシウムプロミド、ブテニルマグ
ネシウムプロミドおよびプロパルギルマグネシウムプロ
ミドを用いて相当する17α−プロピル−、17α−ブ
テニル一および17α−プロパルギル誘導体を各々得た
。(b)例X[(a)と同様にして、11・11−メチ
レン−18−メチル−Δ4−エストレン一17−オンか
ら出発し、アリルマグネシウムプロミド、プロピニルマ
グネシウムブロミド、プロパジエニルマグネシウムプロ
ミドおよびブタジエニルマグネシウムプロミドを各々用
いて次のような化合物をつくつた。
11・11−メチレン−17α−アリル−18−メチル
−Δ4−エストレン一17β−オール、〔融点115〜
117℃;〔α〕D=+116融(CHCl3)〕。
−Δ4−エストレン一17β−オール、〔融点115〜
117℃;〔α〕D=+116融(CHCl3)〕。
11・11−メチレン−17α−プロピニル一18−メ
チル−Δ4一エストレン一17β−オール、11・11
−メチレン−17α−プロパジエニル一18−メチル−
Δ4−エストレン一17β−オール、および11・11
−メチレン−17α−ブタジエニル一18−メチル−Δ
4−エストレン一17β−オール。
チル−Δ4一エストレン一17β−オール、11・11
−メチレン−17α−プロパジエニル一18−メチル−
Δ4−エストレン一17β−オール、および11・11
−メチレン−17α−ブタジエニル一18−メチル−Δ
4−エストレン一17β−オール。
(c)例X[(a)およびX[(b)で得た17β−ヒ
ドロキシ化合物をエステル化により酢酸、プロピオン酸
、フエニルプロピオン酸およびパルミチン酸から誘導さ
れた17β一エステルおよびエーテル化により各々17
β−メチル− 17β−ブチル、17β−テトラ−ヒド
ロ−ピラニル−および17β一エチルービニルエーテル
に変換した。
ドロキシ化合物をエステル化により酢酸、プロピオン酸
、フエニルプロピオン酸およびパルミチン酸から誘導さ
れた17β一エステルおよびエーテル化により各々17
β−メチル− 17β−ブチル、17β−テトラ−ヒド
ロ−ピラニル−および17β一エチルービニルエーテル
に変換した。
例テトラヒドロフランとエーテル混合物中のエチルリチ
ウム溶液を、287の11・11−メチレン−Δ4−エ
ストレン一17−オンを32m1のベンゼンと40Tf
L1のエーテルに溶解した溶液に〜5〜−10℃で滴下
した。
ウム溶液を、287の11・11−メチレン−Δ4−エ
ストレン一17−オンを32m1のベンゼンと40Tf
L1のエーテルに溶解した溶液に〜5〜−10℃で滴下
した。
一5〜−10℃で30分撹拌後、反応混合物を2NH2
S04で酸性とし、次いで水に注いで抽出した。
S04で酸性とし、次いで水に注いで抽出した。
シリカゲルでクロマトグラフィ一処理し、メタノールか
ら晶出して、融点83−87℃および〔α〕D+126
し(CHCl3)を有する11・11−メチレン−17
α一エチル一Δ4−エストレン一17β−オール2.2
7を得た。同様にして、11・11−(5)一エチリデ
ン一Δ4−エストレン一17−オンから出発して、11
・11−(D−エチリデン−17α一エチル一Δ4−エ
ストレン一17β−オールを得た。
ら晶出して、融点83−87℃および〔α〕D+126
し(CHCl3)を有する11・11−メチレン−17
α一エチル一Δ4−エストレン一17β−オール2.2
7を得た。同様にして、11・11−(5)一エチリデ
ン一Δ4−エストレン一17−オンから出発して、11
・11−(D−エチリデン−17α一エチル一Δ4−エ
ストレン一17β−オールを得た。
エステル化により得られた化合物を酢酸、フエニルプロ
ピオン酸、力プリン酸およびコハク酸から誘導された1
7β−アンレートに変換した。例(a) 1.07の1
1・11−メチレン−18−メチル−Δ4−エストレン
一17−オンを33m1のテトラヒドロフランに溶解し
た溶液をカリウムアセチリドのテトラヒドロフラン溶液
に添加した。
ピオン酸、力プリン酸およびコハク酸から誘導された1
7β−アンレートに変換した。例(a) 1.07の1
1・11−メチレン−18−メチル−Δ4−エストレン
一17−オンを33m1のテトラヒドロフランに溶解し
た溶液をカリウムアセチリドのテトラヒドロフラン溶液
に添加した。
0−5℃で2時間撹拌後反応混合物を
2NH2S04で酸性にし、さらに処理した。
シリカゲルでクロマトグラフイ一処理し、ペンタンから
晶出後、融点109−110℃および〔α〕D+55融
(CHCl3)を有する11・11−メチレン−17α
一エチニル一18−メチル−Δ4−エストレン一17β
−オール0.77を得た。カリウムアセチリドの代りに
エチルリチウムを用いて、11・11−メチレン−17
α一エチル一18−メチル−Δ4−エストレン一17β
−オールを同様にして得た。(b)例(a)と同様にし
て、11・11−メチレン−18−メチル−Δ4 −エ
ストレン一3・17ジオンを融点197−198℃およ
び〔α〕o+87.5点(CHCl3)を有する11・
11−メチレン−17α一エチニル一17β−ヒドロキ
シ−18−メチル−Δ4−エストレン一3−オンに変換
した。
晶出後、融点109−110℃および〔α〕D+55融
(CHCl3)を有する11・11−メチレン−17α
一エチニル一18−メチル−Δ4−エストレン一17β
−オール0.77を得た。カリウムアセチリドの代りに
エチルリチウムを用いて、11・11−メチレン−17
α一エチル一18−メチル−Δ4−エストレン一17β
−オールを同様にして得た。(b)例(a)と同様にし
て、11・11−メチレン−18−メチル−Δ4 −エ
ストレン一3・17ジオンを融点197−198℃およ
び〔α〕o+87.5点(CHCl3)を有する11・
11−メチレン−17α一エチニル一17β−ヒドロキ
シ−18−メチル−Δ4−エストレン一3−オンに変換
した。
例舐
(a) 10yの3−ヒドロキシ−11・11−メチL
/)/−Δl・3・5(10)一ェュトラトリェン一1
7一オン3−メチルエーテルを1507111のトルエ
ン、6.5m1のエチレングリコール、8m1のエチル
オルトホルメートおよび0.37のp−トルエンスルホ
ン酸に懸濁した懸濁液を3時間還流した。
/)/−Δl・3・5(10)一ェュトラトリェン一1
7一オン3−メチルエーテルを1507111のトルエ
ン、6.5m1のエチレングリコール、8m1のエチル
オルトホルメートおよび0.37のp−トルエンスルホ
ン酸に懸濁した懸濁液を3時間還流した。
冷却後混合物を2NNa0H溶液で中和し、水洗した。
トルエンを蒸発すると粗17−エチレンケタール117
の残留物が得られた。(b) −60℃の液体NH33
OOml中にリチウム3.37の懸濁液に、107の3
−ヒドロキシ11・11−メチレン−Δ1e3●5(1
0)一ェ,トラトリエン一17−オン3−メチルエーテ
ル17−エチレン−ケタールを150TI11の乾燥テ
トラヒドロフランに溶解した溶液を添加した。
トルエンを蒸発すると粗17−エチレンケタール117
の残留物が得られた。(b) −60℃の液体NH33
OOml中にリチウム3.37の懸濁液に、107の3
−ヒドロキシ11・11−メチレン−Δ1e3●5(1
0)一ェ,トラトリエン一17−オン3−メチルエーテ
ル17−エチレン−ケタールを150TI11の乾燥テ
トラヒドロフランに溶解した溶液を添加した。
Z1−60℃で1時間攪拌後、100m1の無水アルコ
ールを注意深く滴下した。
ールを注意深く滴下した。
NH3蒸発後混合物を水に注いだ。塩化メチレンで抽出
し、抽出物を真空蒸発すると、3−メトキシ−11・1
1−メチレン−Δ2゜5(10)一エストレン一17−
オン17−エチレンケタールの残留物10.2yが得ら
れた。残留物を11のメタノールに溶解し、水200m
1中に12.57の蓚酸で処理した。室温で1時間攪拌
後、混合物をNaHCO3溶液で中和し、水に注入した
。生成沈殿を口別し、洗浄し、乾燥して9.57の11
・11−メチレン−Δ5(10)一エストレン一3・1
7−ジオンを得た。(c) 67の11・11−メチレ
ン−Δ5(10)一エストレン一3・17−ジオンを、
0.024m1のBF3−エテレートを50m1のメタ
ノールに溶解した溶液に添加した。
し、抽出物を真空蒸発すると、3−メトキシ−11・1
1−メチレン−Δ2゜5(10)一エストレン一17−
オン17−エチレンケタールの残留物10.2yが得ら
れた。残留物を11のメタノールに溶解し、水200m
1中に12.57の蓚酸で処理した。室温で1時間攪拌
後、混合物をNaHCO3溶液で中和し、水に注入した
。生成沈殿を口別し、洗浄し、乾燥して9.57の11
・11−メチレン−Δ5(10)一エストレン一3・1
7−ジオンを得た。(c) 67の11・11−メチレ
ン−Δ5(10)一エストレン一3・17−ジオンを、
0.024m1のBF3−エテレートを50m1のメタ
ノールに溶解した溶液に添加した。
この混合物を室温で4.5時間攪拌し、次いでNaHC
O3溶液でPHは7.8にした。この混合物を0.5%
ピリジン含有氷水に注いだ。生成沈殿を口別し、洗浄し
、乾燥して6.57の11・11−メチレン−Δ5(1
0)一エストレン一3・17−ジオン3−ジメチルケタ
ールを得た。(d)例xと同様にして、11・11−メ
チレンΔ5(10)一エストレン一3・17−ジオン3
ジメチルケタール(実施例XVI(c)で得た)を11
・11−メチレン−17α一エチニル一17β−ヒドロ
キシ−Δ5(10)一エストレン一3−オン3−ジメチ
ルケタールに変換し、3ジメチルケタール基を水性メタ
ノール中蓚酸で加水分解して遊離3−ケトンを得た。
O3溶液でPHは7.8にした。この混合物を0.5%
ピリジン含有氷水に注いだ。生成沈殿を口別し、洗浄し
、乾燥して6.57の11・11−メチレン−Δ5(1
0)一エストレン一3・17−ジオン3−ジメチルケタ
ールを得た。(d)例xと同様にして、11・11−メ
チレンΔ5(10)一エストレン一3・17−ジオン3
ジメチルケタール(実施例XVI(c)で得た)を11
・11−メチレン−17α一エチニル一17β−ヒドロ
キシ−Δ5(10)一エストレン一3−オン3−ジメチ
ルケタールに変換し、3ジメチルケタール基を水性メタ
ノール中蓚酸で加水分解して遊離3−ケトンを得た。
融点58〜60℃。
(e)例XIV(d)で得た17β−ヒドロキシ化合物
をエステル化して17β−フエニルプロピオネートに変
換し、同様にフエニルプロピオン酸クロリドの代りに無
水酢酸を用いて相当する17β−アセテートを得た。
をエステル化して17β−フエニルプロピオネートに変
換し、同様にフエニルプロピオン酸クロリドの代りに無
水酢酸を用いて相当する17β−アセテートを得た。
例XV
カリウムアセチリドの代りにメチルリチウムを使用した
以外は例(a)と同様の方法により11・11−メチレ
ン−Δ4−エストレン一3・17−ジオン1fを11・
11−メチレン−17α−メチル−17β−ヒドロキシ
−Δ4−エストレン一3−オン0.77に変換した:融
点167〜170℃:〔α〕D=+188し(CHCl
3)。
以外は例(a)と同様の方法により11・11−メチレ
ン−Δ4−エストレン一3・17−ジオン1fを11・
11−メチレン−17α−メチル−17β−ヒドロキシ
−Δ4−エストレン一3−オン0.77に変換した:融
点167〜170℃:〔α〕D=+188し(CHCl
3)。
例X(a)アリルーマグネシウムプロミドの代りにブチ
ルーマグネシウムプロミドを使用した以外は例X[(a
)と同様の方法により、11・11−メチレン−Δ4−
エストレン一17−オン27を11・11−メチレン−
17α−ブチル−Δ4−エストレン一17β−オール1
.87に変換した:油状物;〔α〕D−+138.17
(CHCl3)。
ルーマグネシウムプロミドを使用した以外は例X[(a
)と同様の方法により、11・11−メチレン−Δ4−
エストレン一17−オン27を11・11−メチレン−
17α−ブチル−Δ4−エストレン一17β−オール1
.87に変換した:油状物;〔α〕D−+138.17
(CHCl3)。
(b)出発化合物として11・11−メチレン−ΔΔ4
−エストレン一3・17−ジオン3.07を使用した以
外は例XI(a)と同様の方法により、11・11−メ
チレン−17α−アリル17β−ヒドロキシ−Δ4−エ
ストレン一3−オン2.6yを得た;融点124℃:〔
α〕D=+48.(CHCl3)。
−エストレン一3・17−ジオン3.07を使用した以
外は例XI(a)と同様の方法により、11・11−メ
チレン−17α−アリル17β−ヒドロキシ−Δ4−エ
ストレン一3−オン2.6yを得た;融点124℃:〔
α〕D=+48.(CHCl3)。
例X
(a) 11・11−メチレン−17α一エチニル一1
8−メチル−Δ4−エストレン一17β−オールをピリ
ジン中に無水酢酸、無水酪酸およびドデカノイル クロ
リドにより常法によりエステル化して、17β−アセテ
ート〔融点103〜104℃;〔α〕D−+37ト(C
HCl3)〕、17β−ブチレート〔融点92.5〜9
3.5℃:〔α〕D=+41.7融(CHCl3)〕お
よび17β−ドデカノエート〔油状物;〔α〕o一+5
7−(CHCl3)〕をそれぞれ得た。
8−メチル−Δ4−エストレン一17β−オールをピリ
ジン中に無水酢酸、無水酪酸およびドデカノイル クロ
リドにより常法によりエステル化して、17β−アセテ
ート〔融点103〜104℃;〔α〕D−+37ト(C
HCl3)〕、17β−ブチレート〔融点92.5〜9
3.5℃:〔α〕D=+41.7融(CHCl3)〕お
よび17β−ドデカノエート〔油状物;〔α〕o一+5
7−(CHCl3)〕をそれぞれ得た。
(b) 11・11−メチレン−17α一エチニル一1
7β−ヒドロキシ−18−メチル−Δ4−エストレン一
3−オンを無水酢酸および無水酪酸により同様にエステ
ル化して、それぞれ17β一アセテート〔融点164〜
165℃;〔α〕D−+70点(CHCl3)〕および
17β−ブチレート〔融点115〜116〕c;〔α〕
D=+68点(CHCl3)〕を得た。
7β−ヒドロキシ−18−メチル−Δ4−エストレン一
3−オンを無水酢酸および無水酪酸により同様にエステ
ル化して、それぞれ17β一アセテート〔融点164〜
165℃;〔α〕D−+70点(CHCl3)〕および
17β−ブチレート〔融点115〜116〕c;〔α〕
D=+68点(CHCl3)〕を得た。
例例(b)および(e)と同様の方法により、11・1
1−メチレン−17α一エチニル一17β−ヒドロキシ
−18−メチル−Δ4−エストレン一3一オンをその1
7位置でアセチル化し、還元し、次いでその3位置でア
セチル化して、11・11一メチレン一17α一エチニ
ル一18−メチル−Δ4−エストレン一3β・17β−
ジオール3β・17β−ジアセテートを得た;融点12
9〜130.5゜c;〔α〕D=−20.5あ(CHC
l3)。
1−メチレン−17α一エチニル一17β−ヒドロキシ
−18−メチル−Δ4−エストレン一3一オンをその1
7位置でアセチル化し、還元し、次いでその3位置でア
セチル化して、11・11一メチレン一17α一エチニ
ル一18−メチル−Δ4−エストレン一3β・17β−
ジオール3β・17β−ジアセテートを得た;融点12
9〜130.5゜c;〔α〕D=−20.5あ(CHC
l3)。
例舐出発化合物として11・11−メチレン−18−メ
チル−Δ4−エストレン一3・17−ジオンを使用し、
およびカリウムーアセチリドの代りにプロパジエニルー
マグネシウムプロミドを使用した以外は例(a)と同様
の方法により、11・11−メチレン−17α−プロパ
ンジエニル−17β一ヒドロキシ一18−メチル−Δ4
−エストレン一3−オンを得た;融点63〜65℃:〔
α〕D一+87.6得(CHCl3)。
チル−Δ4−エストレン一3・17−ジオンを使用し、
およびカリウムーアセチリドの代りにプロパジエニルー
マグネシウムプロミドを使用した以外は例(a)と同様
の方法により、11・11−メチレン−17α−プロパ
ンジエニル−17β一ヒドロキシ一18−メチル−Δ4
−エストレン一3−オンを得た;融点63〜65℃:〔
α〕D一+87.6得(CHCl3)。
例XX
ベンゼン40m1中の11・11−メチレン−17α一
エチニル一18−メチル−Δ4−エストレン一17β−
オール1Vを、予め水素を包含させたPd/BaSO4
(0.1f;5%)により、常圧および室温で、1当量
の水素が吸収されるまで★―選択的に水素添加じ、粗生
成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理した後に、
11・11−メチレン−17α−ビニル−18−メチル
−Δ4エストレン一17β−オール0.5tを得た;融
点67〜72℃:〔α〕D=+102.5得(CHCl
3)。
エチニル一18−メチル−Δ4−エストレン一17β−
オール1Vを、予め水素を包含させたPd/BaSO4
(0.1f;5%)により、常圧および室温で、1当量
の水素が吸収されるまで★―選択的に水素添加じ、粗生
成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理した後に、
11・11−メチレン−17α−ビニル−18−メチル
−Δ4エストレン一17β−オール0.5tを得た;融
点67〜72℃:〔α〕D=+102.5得(CHCl
3)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中XはH_2、OまたはH(O−低級アシル)であ
り;R_1はHまたはCH_3であり; R_2はHまたはCH_3であり; R_3はアルキル(C_1_−_3)であり;R_6は
H、またはアシル(C_1_−_1_8)であり;R_
7は飽和または不飽和アルキル(C_1_−_4)であ
り;そして 点線は4・5−、5・10−または5・6位に二重結合
を有することを示す〕で示されるエストラン系の新規な
11・11−アルキリデン−17−アルキル化ステロイ
ドの製造方法において、相当する17−オキソ化合物を
出発物質とし、他の反応性オキソ基が存在する場合には
、これを一時的にケタール基により、またはエノールエ
ーテルまたはエナミンの形で保護しつつ、前記出発物質
を脂肪族炭化水素(C_1_−_4)の金属誘導体でア
ルキル化し、場合により、ついで17β−位のヒドロキ
シ基をエステル化することを特徴とする前記方法。
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NL7216767 | 1972-12-09 | ||
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NL7315704A NL7315704A (en) | 1973-11-15 | 1973-11-15 | 11,11-Alkylidene steroids - of the oestrane, pregnane and 19-norpregnane series |
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-
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