ITMI20121472A1 - Processo per la preparazione di 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione, utile come intermedio per la sintesi di molecole ad attivita' farmacologica - Google Patents
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Description
PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 11 -METILEN-18-METILESTR-4-EN-3,17-DIONE, UTILE COME INTERMEDIO PER LA SINTESI DI MOLECOLE AD ATTIVITÀ FARMACOLOGICA
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo di sintesi industriale di 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione, composto avente formula la formula di struttura (I) sotto riportata:
Il composto 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione à ̈ un intermedio utile nella sintesi dei composti progestinici (17a),13-etil-1 1-metilen-18,19-dinorpregna-4-en-20-in-1 7β-οΙο e (17α), 13-etil-17-idrossi-1 1 -metilen-18, 19-dinorpregna-4-en-20-in-3-one, noti nel settore rispettivamente come Desogestrel ed Etonogestrel, aventi le formule di struttura sotto riportate:
Desogestrel Etonogestrel
STATO DELLA TECNICA
Desogestrel ed Etonogestrel sono impiegati in formulazioni contraccettive di terza generazione, di particolare utilità per la somministrazione in soggetti con diabete o disordine lipidico, grazie al loro impatto minimo sui livelli di glucosio nel sangue e profilo lipidico. Inoltre, Desogestrel ed Etonogestrel possono essere usati a dosaggi di estrogeno inferiori rispetto ai contraccettivi di seconda generazione, riducendo la probabilità di aumento di peso, mastalgia ed emicrania. La sintesi di Desogestrel ed Etonogestrel viene effettuata generalmente dall'intermedio 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione di formula (I) sopra riportata. Per esempio, la preparazione di Etonogestrel dal composto (I) à ̈ descritta nell’articolo “Synthesis of 13-ethyl-17-hydroxy-11-methylene-18,19-dinor-17apregn-4-en-20-yn-3-one (3-oxo desogestrel)", H. Gao et al., STEROIDS, 1997, 62(5), 398-402; la sintesi di Desogestrel dal composto (I) à ̈ descritta nell’articolo “A partial synthesis of 13-ethyl-11-methylene-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-17-ol (desogestrel) based upon intramolecular oxidation of an 1 ip-hydroxy-19-norsteroid to thà ̈ 18 → 11 β-lactone†, M. J. van den Heuvel et al., Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 107/4, 331-334 (1988).
La sintesi di 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione à ̈ nota da vari documenti di letteratura brevettale e scientifica.
Il primo documento in cui viene descritta la sintesi del composto (I) à ̈ il brevetto US 3.927.046, del 1975. Questa sintesi impiega come prodotto di partenza 11a-idrossi-18-metil-estra-4-en-3,17-dione, ottenibile da 3,17-dicheto-18-metil-estra-4-ene per ossidrilazione in posizione 11 α con Aspergillus Ochraceus; 11a-idrossi-18-metil-estra-4-en-3,17-dione viene fatto reagire con glicol etilenico proteggendo così i due gruppi chetonici come acetali.
La via di sintesi descritta in questo brevetto presenta però alcuni problemi. In primo luogo, da questa sintesi si origina una complessa miscela di prodotti dovuta sia alla migrazione del doppio legame dalle posizioni 4(5) alle posizioni 5(10) e 5(6), sia all’instabilità configurazionale indotta dall’ossidrile in 11a, come rilevato anche in Tetrahedron 50(36), 10709-10720, 1994. Questa complessa miscela di prodotti, composta da isomeri del doppio legame e da stereoisomeri strutturali dello scheletro, à ̈ separabile con raffinati metodi cromatografici solo a costo di procedure di laboratorio lunghe e complesse, il che rende questa sintesi assolutamente non applicabile alla preparazione di prodotto in quantità tali da renderla idonea per uno sviluppo industriale.
Un altro problema della sintesi di US 3.927.046 à ̈ che comprende, tra i suoi passaggi, l’ossidazione di 11a-idrossi-18-metilestr-5-en-3,17-dione-3,17-dietilenchetale a 18-metilestr-5-en-3,11,17-tione-3,17-dietilenchetale con la miscela Cr03-acido solforico (reattivo di Jones); l’uso di un reattivo di cromo (VI), cancerogeno riconosciuto, rende questa sintesi non applicabile a una produzione su larga scala.
Infine, la funzione metilenica in posizione 11 viene introdotta su 18-metilestr-5-en-3,11,17-trione-3,17-dietilenchetale tramite l’ilide del trifenilfosfonio bromuro (reazione di Wittig) e prosegue con l’idrolisi acida dei due acetali ottenendo il prodotto desiderato; in alternativa, si effettua l’ossidazione di 11a-idrossi-18-metilestra-4-en-3,17-dione a 18-metil-estra-4-en-3,11,17-trione seguita da protezione selettiva dei carbonili in posizione 3 e 17 come chetali. Questi metodi non hanno però utilità sintetica a livello pratico, come rilevato anche nell’articolo “Selective Ketalization of Steroidal 3,11,17-Trione using Chlorotrimethylsilane as Catalyst†, X. Su et al., Synthetic Communications 25(18), 2807-2811 (1995).
Per contro, anche la preparazione descritta nello stesso articolo di X. Su et al. fornisce una resa del 70% con recupero del prodotto per cromatografia su gel di silice a bassa pressione, e anche la cromatografia à ̈ una tecnica di sbarsa utilità industriale.
Sintesi completamente diverse, come ad esempio quella riportata nell ’articolo “A short enantioselective total synthesis of thà ̈ third-generation orai contraceptive Desogestrel†, E.J. Corey et al., J. Am. Che. Soc. voi 121(4) 710-714, 1999, in cui si costruisce lo scheletro dello steroide, hanno sicuramente valore scientifico ma non appaiono applicabili industrialmente; un motivo à ̈ che per arrivare ad ottenere 17a-idrossi-11-metilen-18-metilestr-4-en-3-one occorrono almeno 13 passaggi sintetici a cui si deve sommare quello necessario all’ossidazione della posizione 17.
Un problema analogo, il numero eccessivo di reazioni richieste, à ̈ riscontrabile anche nella sintesi descritta nella domanda di brevetto CN 1865276 che, pur partendo dallo scheletro steroideo già completo, richiede 11 passaggi di reazione per arrivare a 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Scopo della presente invenzione à ̈ quello di ovviare agli inconvenienti dei processi della tecnica nota.
In particolare, scopo dell’invenzione à ̈ quello di fornire un processo per la sintesi di 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione, che eviti l’impiego di reattivi a base di cromo (VI), le purificazioni per via cromatografica, e che riduca il numero complessivo di passaggi di reazione rispetto ai processi noti.
Questi ed altri scopi vengono ottenuti con la presente invenzione, che consiste in un processo per la sintesi di 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione che comprende le seguenti operazioni:
1) ossidazione di 11a-idrossi-18-metil-estra-4-en-3,17-dione (II) a 18-metilestra-4-en-3,11,17-trione (III):
2) protezione di 18-metil-estra-4-en-3,11,17-trione (III) in posizione 3 come acetale a dare 18-metil-estr-5-en-3,11,17-trione 3,3’-acetale (IV):
(III) (IV)
3) riduzione selettiva del carbonile in posizione 17 di 18-metil-estr-5-en-3,11,17-trione 3,3’-acetale (IV) a dare 17-idrossi-18-metilestr-5-en-3,1 1-dione 3-acetale (V):
4) reazione di Wittig sull'intermedio (V) a fornire il corrispondente derivato metilenico (VI), 17-idrossi-11-metilen-18-metil-estra-5-en-3-one-3,3’ acetale:
5) ossidazione dell’intermedio (VI) a dare 11-metilen-18-metil-estra-5-en-3,17-dione-3,3’ acetale (VII):
(VI) (VII)
6) idrolisi dell'intermedio (VII) a dare 11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-dione (I):
Nelle formule (IV)-(VII) sopra riportate, R1 ed R2 possono essere radicali alchilici separati C1-C3 uguali tra loro, oppure possono costituire un unico radicale alchilico bidentato C2-C4, dando luogo ad una struttura acetalica ciclica; nelle formule (V) e (VI) il simbolo indica che il gruppo -OH può avere sia la configurazione α che quella β.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il prodotto di partenza della sintesi dell’Invenzione à ̈ lo stesso della sintesi descritta in US 3.927.046.
Le reazioni 1, 2 e da 4 a 6 della sintesi sopra descritta sono realizzati con modalità note al tecnico del settore.
In particolare, l’ossidazione del composto (II) (operazione 1) avviene ad opera del complesso piridina-S03in dimetilsolfossido e in presenza di un’ammina terziaria; la protezione del composto (III) (operazione 2) avviene facendo reagire quest’ultimo con l’alcol C1-C3 o il glicol C2-C4 scelto (preferiti tra i glicoli sono il glicol etilenico o il glicol neopentilico, 2,2-dimetil-1,3-propandiolo) in presenza di trìetìlortoformiato e di un acido; la reazione di Wittig sul composto (V) (operazione 4) avviene trattando questo composto con un sale di fosfonio (preferito ioduro di metiltrifenilfosfonio) in presenza di una base come un idruro alcalino o un alcossido; l’ossidazione del composto (VI) (operazione 5) avviene riscaldando a riflusso per alcune ore una miscela contenente il composto e acido 2-iodossibenzoico (o una miscela di questo stabilizzata con altri acidi); e l'idrolisi del composto (VII) (operazione 6) avviene per trattamento di questo con un acido forte, per esempio acido paratoluensolfonico o acido cloridrico o acido solforico.
Caratteristica dell’invenzione à ̈ l’operazione 3, la riduzione selettiva del solo carbonile in posizione 17 del composto (IV), in presenza di un carbonile in posizione 11, a dare il corrispondente 17-alcol (V). Nella formula del composto (V) (così come in quella del composto (VI)) la stereochimica del gruppo -OH in posizione 17 à ̈ indefinita. In realtà , à ̈ stato osservato sperimentalmente che operando secondo l’invenzione, in questa operazione si ottiene selettivamente o esclusivamente l'isomero β anche se non viene impiegata nessuna delle tecniche note per indurre una particolare stereochimica in questa reazione. La stereochimica alla posizione 17 à ̈ comunque irrilevante per il processo dell’invenzione, visto che nell’operazione 5 il gruppo -OH in posizione 17 del composto (VI) viene riossidato al corrispondente chetone.
La riduzione selettiva del solo carbonile in posizione 17 consente di evitare la necessità di riossidare selettivamente un eventuale gruppo alcolico in posizione 11, e consente di avere in questa posizione il gruppo carbonilico già pronto per la successiva reazione di Wittig, che introduce un gruppo metilenico in questa posizione.
Tale riduzione selettiva à ̈ ottenuta impiegando idruri metallici come sodio boroidruro e litio alluminio idruro in presenza di cerio tricloruro; preferibilmente si impiega sodio boroidruro in presenza di cerio tricloruro eptaidrato. La temperatura di reazione à ̈ compresa tra -10 e 40 °C, preferibilmente tra 0 e 10 °C. Il tempo di reazione à ̈ compreso tra 30 minuti e 3 ore, preferibilmente tra 1 e 2 ore. La reazione avviene impiegando come solvente una miscela tra almeno due solventi scelti tra metanolo, etanolo, isopropanolo, cicloesanolo, etere etilico, etere isopropilico, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, cloroformio e cloruro di metilene, detta miscela essendo tale che almeno uno dei componenti sia un alcol ed almeno un secondo componente sia diverso da un alcol.
La riduzione selettiva del carbonile in posizione 17 di 18-metil-estr-5-en-3.11.17-trione 3,3’-acetale (IV) a dare il corrispondente 17-alcol (V), cioà ̈ l’operazione 3 del processo sopra descritto, costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Il processo dell'invenzione consente di ottenere numerosi vantaggi rispetto alla tecnica nota. Come già detto in precedenza, rispetto al processo di US 3.927.046 evita l’impiego di reattivi a base di cromo (VI); non richiede il ricorso a purificazioni per via cromatografica; e rispetto al metodo di sintesi totale descritto nel citato articolo di E.J. Corey et al., o al metodo di CN 1865276, riduce notevolmente il numero di passaggi di processo, consentendo di ottenere 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione partendo da 11α-idrossi-18-metil-estra-4-en-3.17-dione in sole 6 reazioni. Inoltre, elimina la necessità della reazione di doppia protezione dei carbonili in posizione 3 e 17 (e gli inconvenienti citati in precedenza collegati a questa doppia protezione, cioà ̈ la formazione di una complessa miscela di prodotti dovuta sia alla migrazione del doppio legame dalle posizioni 4(5) alle posizioni 5(10) e 5(6), sia all’instabilità configurazionale indotta dall’ossidrile in 11 a), e richiede solo l’impiego di reattivi e solventi di uso comune, facilmente reperibili in commercio ed utilizzabili senza particolari incombenze legislative.
L'invenzione verrà ulteriormente descritta tramite i seguenti esempi.
I dati analitici riportati negli esempi sono stati ottenuti nelle seguenti condizioni:
- spettri IR ottenuti da campioni in pastiglia di KBr;
- spettri NMR registrati su campioni sciolti in CDCI3;
- spettri di massa ottenuti per impatto elettronico (El) o ionizzazione chimica (CI). Nel caso della ionizzazione chimica (CI) i picchi registarti mostrano massa 1 rispetto al teorico.
Tutte le reazioni descritte negli esempi sono condotte in atmosfera inerte (azoto).
Negli esempi, vengono usate le seguenti abbreviazioni:
AcOiPr: acetato di isopropile
DMSO: dimetilsolfossido
HPTLC: (High Performance Thin Layer Chromatography) cromatografia su strato sottile ad alte prestazioni
IBX: acido 2-iodossibenzoico
Î ̄ΡrO2: etere isopropilico
MePPh3l: ioduro di metiltrifenilfosfonio
MTBE: metilterbutiletere
Me-THF: 2-metil-tetraidrofurano
PTSA: acido paratoluensolfonico
PyS03: complesso piridina-S03
SIBX: miscela commerciale stabilizzata di IBX con acido benzoico e acido isoftalico
TEA: trietilammina
TEOF: trietilortoformiato, HC(OC2H5)3
THF: tetraidrofurano.
ESEMPIO 1
Preparazione di 18-metil-estra-4-en-3,11,17-trione, composto (III).
PyS03, TEA
DMSO
50 g di composto (II) vengono disciolti in 125 ML di DMSO; si aggiungono quindi 229 mL di TEA. Mantenendo la temperatura tra 25 °C e 35 °C, si aggiungono 79 g di PyS03disciolti in 225 mi di DMSO. Durante l'aggiunta si osserva esotermia. Si mantiene l’agitazione per 3 ore a 25 °C.
Controllo di reazione tramite HPTLC: reazione terminata (si nota solamente un alone corrispondente al prodotto di partenza).
La miscela di reazione viene travasata in una soluzione di 375 mL di acido acetico glaciale in 750 mL di acqua; durante l'aggiunta si osserva esotermia (temperatura da T ambiente a 40 °C) e formazione di un precipitato. Si controlla il pH, che risulta essere circa 4. Si raffredda a 0 °C per 1 ora, si filtra e si secca in stufa a T = 60 °C per 16 ore ottenendo 34,53 g di prodotto. Le acque madri vengono riestratte con 500 mL di AcOiPr (1 volta 300 mL, 2 volte 100 mL).
51 distilla il solvente a pressione ridotta a T = 50 °C.
Si aggiungono sotto agitazione 150 mL di acqua, notando la formazione di un precipitato. Si raffredda la sospensione a T = 0 °C agitando per almeno 10 minuti. Si filtra il solido e si secca in stufa a T = 60 °C per 16 ore ottenendo 8,93 g di prodotto.
Al grezzo (due getti riuniti) vengono aggiunti 260 mL di alcol isopropilico (6 volumi). Si scalda a riflusso fino a completa dissoluzione, dopo di che si raffredda a 0 °C per almeno 1 ora. Si filtra il solido e si secca in stufa a T = 60 °C ottenendo 40,21 g di composto (III) .
Analisi composto (II)
IR (KBr): 3473 cm<-1>; 1732 cm<-1>; 1647 cm<-1>; 1620 cm<-1>
Massa (El): M<+>= 302; M<+>-H20 = 284
Peso molecolare C19H26O3 = 302
Analisi composto (III)
IR (KBr): 1737 cm<-1>; 1703 cm<-1>; 1662 cm<-1>; 1608 cm<-1>1
Massa (Cl): M<+>+1 = 301; M<+>+1-H20 = 283; M<+>+1-2H20 = 265
Peso molecolare C19Η24O3= 300
ESEMPIO 2
Preparazione dell’acetale di formula (IV), in cui R1+R2 = -CH2-CH2-
1 ,2-etandiolo, TEOF, H2S04
O CH2CI2
(III) (IV)
38 g di intermedio (III) vengono disciolti in 1900 mL di cloruro di metilene. Si aggiungono nell’ordine: 37,6 mL di 1,2-etandiolo, 38 mL di trietilortoformiato, e 1,23 mL di H2S04al 98%. Mantenendo la temperatura tra 18 e 20 °C si agita per 1 ,5 ore.
Controllo di reazione tramite HPTLC: reazione terminata.
Alla soluzione di reazione si aggiungono nell’ordine: 0,9 mL di piridina, 76 mL di soluzione acquosa al 10% di NaHC03, 380 mL di acqua. Si misura il pH della fase acquosa che risulta pari a 7. Si agita vigorosamente per almeno 20 minuti la miscela bifasica. Si separano le fasi. Si lava la fase organica con acqua (304 mL per due volte).
Si concentra a pressione ridotta la fase organica alla temperatura di circa 45 °C. Il solido ottenuto viene completamente sciolto in 75 mi di cloruro di metilene. Si aggiungono 70 mi di MTBE. Si distilla nel pieno a 55 °C il cloruro di metilene. Si raffredda la sospensione a T = 0 °C agitando per almeno 1 ora. Si filtra il solido, si lava con MTBE freddo (7 mL per due volte).
Si secca in stufa a P ridotta e T = 60 °C per 16 ore ottenendo 33,57 g di acetale (IV). Le acque madri vengono concentrate a pressione ridotta a 45 °C ottenendo 13,5 g di residuo semisolido oleoso. Si aggiungono 10 mL di MTBE, notando la formazione di un precipitato. Si raffredda a 0 °C per 30 minuti.
Si filtra il solido, si lava con MTBE freddo (2 mL per due volte) e si secca a 50 °C per 16 ore ottenendo ulteriori 3,45 g di acetale (IV).
Analisi composto (IV):
IR (KBr): 1728 cm<'1>; 1699 cm<'1>
Massa (CI): M<+>+1 = 345; M<+>+1-H20 = 327
Peso molecolare C21H28O4= 344
NMR (CDCI3): 5,46 ppm (1H, d, H6)
ESEMPIO 3
Preparazione di 17-idrossi-18-metil-estr-5-en-3,1 1-dione 3,3’-acetale (V).
NaBI-L CeCI.
CH,CI,/MeOH 0 °C
32 g di composto (IV) vengono disciolti in 656 mL di cloruro di metilene. Si aggiungono 656 mL di metanolo e 31,2 g di CeCI3-7H20 e si raffredda a 0 °C. Si aggiungono poi 2,24 g di NaBH4in 4 porzioni in 20 minuti, osservando una lieve esotermia (la temperatura della miscela di reazione arriva a circa 5-10 °C) e sviluppo di gas. Si nota intorbidamento della miscela di reazione. Si mantiene l’agitazione a 0 °C per 1 ora.
Controllo di reazione in HPTLC: reazione terminata, composto (IV) residuo inferiore al 2%.
Alla miscela di reazione si aggiunge una soluzione di 1,6 mL di acido acetico in 819 mL di acqua; il pH Ã ̈ pari a 6.
Si distilla il solvente a pressione ridotta a 45 °C, notando la formazione di un precipitato. Si raffredda a 0 °C per almeno un’ora. Si filtra e si lava con acqua (160 mL per 3 volte). Si riprende il solido con 128 mL di toluene (il solido non si scioglie completamente). Si evapora il solvente a pressione ridotta a 50 °C ottenendo 31,73 g di intermedio (V).
Analisi composto (V):
IR (KBr): 3539 cm<'>1;1704 cnrT<1>;1670 cm<'1>
Massa (CI): M<+>+1 = 347; M<+>+1- H20 = 329
Peso molecolare C2iH3o04= 346
NMR (CDCI3): 5,46 ppm (1H, d, H6); 4,04-3,90 ppm (5H, m, H17 e H acetale); 2,91 ppm (1 H, d); 2,44-0,90 ppm ( 23H, ∑multipletti).
ESEMPIO 4
Preparazione di 17-idrossi-18-metil-estr-5-en-3,11-dione 3,3’-acetale (V). La prova dell’esempio 3 viene ripetuta partendo da 30 g di composto (IV) invece che da 32 g, e scalando le quantità di tutti i reagenti in misura corrispondente.
A differenza dell’esempio 3, dopo l’aggiunta di NaBH4l’agitazione a 0 °C viene mantenuta per 2 ore, osservando al controllo in HPLC una quantità di composto (IV) non reagito inferiore a 0,3%; inoltre, dopo la filtrazione e lavaggio con acqua per 3 volte (150 mL) il prodotto non viene in questo caso ripreso con toluene, ma direttamente seccato in stufa a 50 °C, ottenendo 27,4 g di composto (V).
Le analisi del composto danno risultati corrispondenti a quelle del prodotto dell’esempio 3.
ESEMPIO 5
Preparazione di 17-idrossi-18-metil-estr-5-en-3,1 1-dione 3,3’-acetale (V).
NaBHL CeCI.
THF/MeOH
(IV)
(V)
10 g di composto (IV) vengono sospesi in 350 mi di metanolo e 150 mi di THF. Si aggiungono 11 ,5 g di CeCI3-7H20, e di seguito 1,1 g di NaBH4in 5 porzioni in 10 minuti. Si mantiene la miscela sotto agitazione a 20-25 °C per 1 ora.
Controllo di reazione in HPTLC: composto (IV) residuo inferiore a 2%.
Alla miscela di reazione si aggiunge una soluzione di 1 L di acqua e 5 mL di acido acetico. Si aggiusta con soluzione acquosa basica il pH a 6-7. Si distilla il solvente a pressione ridotta a 45 °C, dopo di che si raffredda a 0 °C per almeno un’ora. Si filtra e si lava con acqua (150 mL per tre volte).
Si secca in stufa a 60 °C ottenendo 9,2 g di composto (V).
Le analisi del composto danno risultati corrispondenti a quelle del prodotto dell’esempio 3.
ESEMPIO 6
Preparazione di 17-idrossi-18-metil-estr-5-en-3,11-dione 3,3 -acetale (V).
NaBH/, CeCI
THF/MeOH
10 g di composto (IV) vengono sospesi in 50 mi di metanolo e 25 mi di THF. Si aggiungono 11,5 g di CeCI3-7H20, e di seguito 1,1 g di NaBH4in 6 porzioni in 20 minuti. La temperatura della miscela di reazione sale superando i 35 °C.
Si mantiene l’agitazione senza raffreddare e si controlla in HPTLC dopo 2 h e 30 minuti; il controllo mostra ancora la presenza di composto (IV) residuo. Si aggiungono due porzioni supplementari di NaBH4(0,4 g e 0,3 g) in 1 h.
Controllo di reazione in HPTLC dopo 1 h: composto (IV), residuo non rilevabile.
Alla miscela di reazione si aggiungono 100 mi di acqua. Si distilla il solvente a pressione ridotta a 45 °C, dopo di che si raffredda a 0 °C per almeno un’ora. Si filtra e si lava con acqua (100 mL per tre volte). Si secca in stufa a 60 °C ottenendo 9,1 g di composto (V).
Da controllo TLC si evidenzia la presenza, largamente minoritaria, di un secondo prodotto con Rf inferiore a quello dell’intermedio (V).
ESEMPIO 7
Preparazione di 17-idrossi-18-metil-estr-5-en-3,11-dione 3,3’-acetale (V).
NaBH,, CeCI.
MeOH /THF
50 g di composto (IV) vengono sospesi in 2,5 L di miscela metanolo/THF 2:1 v/v a 20-25 °C. Si aggiungono 58,5 g di CeCÃŒ3-7H20 e 5,5 g di NaBH4a porzioni in circa 15 minuti. La temperatura sale spontaneamente a 30 °C. Si agita per 1 ora.
Controllo di reazione in HPLC: reazione terminata, composto (IV) residuo inferiore a 1%.
Si agita ancora per 1h ripetendo il controllo HPLC. Alla miscela di reazione si aggiunge una soluzione di 28 mL di acido acetico in 3,5 L di acqua, dopo di che si estrae con acetato di etile (1 L per tre volte). Si distilla il solvente a pressione ridotta a 45 °C, ottenendo 54 g di composto (V) grezzo (olio giallo).
50 g di composto (V) grezzo vengono sciolti in 40 mi di cloruro di metilene. Si aggiungono 60 mi di eptano e si distilla il cloruro di metilene nel pieno. Si raffredda a 0-5 °C filtrando il solido ottenuto. Dopo essicamento a 50 °C per 12 h si ottengono 40,8 g di composto (V).
Le analisi del composto danno risultati corrispondenti a quelle del prodotto dell’esempio 3.
ESEMPIO 8
Preparazione di 17-idrossi-18-metil-estr-5-en-3,1 1-dione 3,3’-acetale (V).
NaBhL CeCI
THF/MeOH
7 g di composto (IV) vengono sospesi in una soluzione ottenuta miscelando 167 mi di THF e 233 mi di metanolo a T = 20-22 °C. Si aggiungono 8,19 g di CeCl3'7H20 e 770 mg di NaBH4. Per esotermia spontanea la miscela di reazione raggiunge 27 °C. Si mantiene l’agitazione per 45 minuti lasciando scendere la temperatura a 20-25 °C.
Controllo di reazione in HPTLC: composto (IV) residuo non rilevabile.
Alla miscela di reazione si aggiunge una soluzione di 4 mL di acido acetico in 500 mL di acqua. Si estrae con etile acetato (100 mi per tre volte). Dopo distillazione del solvente a pressione ridotta a 45 °C si ottengono 6,75 g di composto (V).
Le analisi del composto danno risultati corrispondenti a quelle del prodotto dell’esempio 3.
ESEMPIO 9
Preparazione di 17-idrossi-18-metil-estr-5-en-3,1 1-dione 3,3’-acetale (V).
NaBH4, CeCI3
MeOH/THF
(V)
7,47 g di composto (IV) vengono sospesi in 350 mL di soluzione metanolo-THF 2:1 v/v a T = 20-22 °C. Si aggiungono 8,47 g di CeCI3-7H20 e 830 mg di NaBH4. La miscela di reazione raggiunge 28 °C per esotermia spontanea. Si mantiene l’agitazione per 60 minuti lasciando scendere la temperatura a 20-25 °C.
Controllo di reazione in HPTLC: composto (IV) residuo non rilevabile.
Alla miscela di reazione si aggiunge una soluzione di 4 mL di acido acetico in 500 mL di acqua. Si distilla estrae con etile acetato (100 mL per tre volte).
Dopo distillazione del solvente a pressione ridotta a 45 °C si ottengono 6,9 g di composto (V).
Le analisi del composto danno risultati corrispondenti a quelle del prodotto dell’esempio 3.
ESEMPIO 10
Preparazione di 17-idrossi-11-metilen-18-metil-estra-5-en-3-one-3,3’ acetale
NaH, MePPh3l
DMSO/Toluene 80 °C
96,38 g di MePPh3l vengono disciolti in 250 mi di DMSO. Si aggiungono 5,55 g di NaH (60%). Si osservano sviluppo di gas e lieve esotermia (la miscela arriva a circa 30 °C). Si scalda a 80 °C e si mantiene la miscela reagente a questa temperatura per 1,5 ore. Si nota completa dissoluzione. Si aggiunge una sospensione dì 25 g di composto (V) in 120 mL di toluene. Si mantiene l’agitazione a 80 °C per 3 ore.
Controllo di reazione in HPTLC: reazione terminata.
La miscela di reazione viene raffreddata a 25 °C e travasata in 870 mL di acqua. Si osservano sviluppo di gas e lieve esotermia (la miscela arriva a circa 30 °C). Si estrae con toluene (90 mL per quattro volte). La fase organica viene lavata con acqua (90 mL per due volte).
Si controllano le acque madri con HPTLC. Si distilla il solvente a pressione ridotta a 45 °C. Si riprende il residuo con 230 mL dì acetone e si distilla a pressione ridotta a 45 °C. Si riprende il residuo oleoso con altri 230 mL di acetone. Si gocciola lentamente in 870 mL di acqua. Si distilla l’acetone a pressione ridotta a 45 °C, dopo di che si raffredda a 0 °C per 1 ora. Si filtra il solido e si riprende con 200 mL di acetone. Si scalda a riflusso fino a completa dissoluzione e si raffredda a 0 °C per 1 ora. Si filtra il solido e si lava con acetone freddo (5 mL per due volte). Si secca in stufa a 45 °C ottenendo 20,04 g di composto (VI).
Analisi composto (VI):
IR (KBr): 3514 crrTI
Spettro di massa (CI): M<+>+1 = 345; Îœ<+>+ -Η Î ̧ = 327
Peso molecolare C H O = 344
NMR (CDCI3, 500 MHz): 5,50 ppm, (1H, d, HB); 4,97 (1H, s, H 11 metilene); e 4,80 ppm (1H, s, H 11 metilene); 4,01-3,96 ppm (4H, m, H acetale); 3,74 ppm (1H, t, H17); 2,77 ppm (1H, d); 2,33-1,0 ppm (23H, ∑m).
ESEMPIO 11
Preparazione del composto 11-metilen-18-metil-estra-5-en-3,17-dione-3,3’ acetale (VII):
acetone
11 g di composto (VI) vengono disciolti in 220 mi di acetone. Si aggiungono 23,76 g di SIBX: la miscela di reazione rimane torbida. Si scalda a riflusso (56 °C) per 3 ore.
Controllo di reazione in TLC: reazione terminata.
Si raffredda la miscela di reazione a 20 °C, si aggiungono 280 mL di una soluzione acquosa di NaOH 0,6 M e 220 mL di acqua e si controlla il pH, che risulta essere circa 8. Si raffredda a 0 °C per 1 ora. Si filtra il solido e si lava con acqua (16,5 mL per due volte). Il prodotto grezzo viene sospeso in 22 mL di cloruro di metilene e si agita a 25 °C per 30 minuti. Si filtra lavando con cloruro di metilene (10 mL per due volte). Si distilla nel pieno fino ad un residuo di circa 22 mL. Si aggiungono 88 mL di MTBE e si concentra fino ad un residuo di circa 44 mL; si nota la formazione di un precipitato. Si aggiungono altri 88 mL di MTBE e si concentra fino ad un residuo di circa 44 mL. Si raffredda a 0 °C per 1 ora e si filtra. Si lava con MTBE freddo (5,5 mL per due volte).
Si secca a 50 °C a pressione ridotta ottenendo 7,73 g di composto (VII). Le acque madri vengono riconcentrate a circa metà volume. Si raffredda a 0 °C per 1 ora. Si filtra il solido e si lava con 2 mL di MTBE freddo. Si secca a pressione ridotta a 50 °C ottenendo altri 0,84 g di Analisi composto (VII):
IR (KBr): 1724 cm<'>1
Spettro di massa (CI): M<+>+1 = 343; M<+>+1-H20 = 325
Peso molecolare C22H30O3= 342
NMR (CDCI3, 500 MHz): assenza di picchi attribuibili al protone in posizione 17.
ESEMPIO 12
Preparazione del composto 11-metilen-18-metil-estra-5-en-3,17-dione-3,3’ acetale (VII):
IBX
acetone
(VI)
19,5 g di composto (VI) vengono disciolti in 292 mi di acetone. Si aggiungono 20,6 g di IBX: la miscela di reazione rimane torbida. Si scalda a riflusso (56 °C) per 6 ore.
Controllo di reazione in HPTLC: reazione terminata.
Si raffredda la miscela di reazione a 20 °C. Si aggiungono 146 mL di una soluzione acquosa di NaOH 0,6 M e 195 mL di acqua e si controlla il pH, che risulta essere circa 9. Si raffredda a 0 °C per 1 ora. Si filtra il solido e si lava con acqua (29 mL per due volte). Si secca in stufa a 60 °C per 16 ore ottenendo 20,77 g di composto (VII). Il prodotto grezzo viene sospeso in 40 mL di cloruro di metilene e si agita a 25 °C per 30 minuti. Si filtra su dicalite lavando con cloruro di metilene (10 mL per due volte). Si distilla nel pieno fino ad un residuo di circa 40 mL. Si aggiungono 160 mL di MTBE e si concentra fino ad un residuo di circa 80 mL. Si nota la formazione di un precipitato. Si raffredda a 0 °C per 1 ora e si filtra. Si lava con MTBE freddo (2x10 mL). Si secca a 50 °C a pressione ridotta ottenendo 11,36 g di composto (VII).
Le acque madri vengono riconcentrate a secco ottenendo 6,82 g di residuo. Si aggiungono 20 mL di MTBE (3 volumi) e si agita a 25 °C per 30 minuti. Si raffredda a 0 °C per 1 ora. Si filtra il solido e si lava con 5 mL di MTBE freddo. Si secca a pressione ridotta a 50 °C ottenendo altri 4,25 g di composto (VII).
Le analisi del composto danno risultati corrispondenti a quelle del prodotto dell’esempio 11.
ESEMPIO 13
Preparazione del composto 11-metilen-18-metil-estra-5-en-3,17-dione-3,3' acetale (VII):
acetone
20 g di composto (VI) vengono disciolti in 300 mi di acetone. Si aggiungono 21,16 g di IBX. La miscela di reazione rimane torbida. Si scalda a riflusso (56 °C) per 6 ore.
Controllo di reazione in HPTLC: Reazione terminata.
Si raffredda la miscela di reazione a 20 °C. Si aggiungono 150 mL di una soluzione acquosa di NaOH 0,6 M e 200 mL di acqua e si controlla il pH, che risulta essere di circa 11 . Si raffredda a 0 °C per almeno 30 minuti. Si filtra il solido e si lava con acqua (30 mL per due volte). Si secca in stufa a 60 °C ottenendo 19,58 g di composto (VII) grezzo, che vengono disciolti in 40 mL di cloruro di metilene. Si aggiungono 160 mL di iPr20. Si distilla nel pieno fino ad un residuo di circa 80 mL. Si raffredda a 0 °C per almeno 30 minuti e si filtra il solido. Si lava con iPr20 freddo (10 mL per due volte).
Si secca a 50 °C a pressione ridotta ottenendo 15,5 g di composto (VII) che vengono ripresi con 40 mL di cloruro di metilene. Si filtra su pannello di dicalite e si distilla il solvente a pressione ridotta ottenendo 15,24 g di composto (VII) come solido bianco.
Le analisi del composto danno risultati corrispondenti a quelle del prodotto dell’esempio 11.
ESEMPIO 14
Preparazione del composto 11-metilen-18-metil-estra-4-en-3,17-dione-3,3’ acetale (VII):
Etile acetato
1 g di composto (VI) viene disciolto in 30 mi di Etile acetato. Si aggiungono 4 g di IBX e si scalda a riflusso per 3h.
Controllo di reazione in HPTLC: reazione terminata.
Si raffredda la miscela di reazione a 0-5 °C. Si filtra il solido e si concentra a pressione ridotta la fase organica (contenente il prodotto). Il grezzo, dopo essicamento, viene cristallizzato da una miscela cloruro di metilene-etere isopropilico.
Si secca a 50 °C a pressione ridotta ottenendo 0,7 g di composto (VII).
ESEMPIO 15
Preparazione del composto 11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-dione (I).
PTSA
acetone/acqua
5,5 g di composto (VII) vengono sospesi sotto azoto in 110 mL di acetone. Si aggiungono quindi 1 ,42 g di PTSA e 1 ,1 mL di acqua. Si scalda a 35 °C e si nota completa dissoluzione. Si riporta la temperatura a 25 °C e si mantiene sotto agitazione per 3 ore.
Controllo di reazione tramite TLC: composto (VII) non rilevabile.
Alla miscela di reazione vengono quindi aggiunti 2,84 g di NaHC03disciolti in 86 mL di acqua; si misura il pH che risulta essere pari a 7. Si distilla a pressione ridotta l’acetone, si raffredda a 0 °C per 30 minuti, si filtra il solido lavandolo con 16,5 mL di acqua.
Si secca a pressione ridotta a 55 °C per 16 ore ottenendo 4,59 g del composto desiderato (I). Un campione del prodotto, purificato a scopo analitico per cromatografia su gel di silice, mostra spettri NMR (CDCI3) e di massa (El) in accordo con i dati di letteratura.
ESEMPIO 16 (COMPARATIVO)
Questo esempio, non dell’invenzione, riguarda una reazione di riduzione del composto (IV) senza l’impiego di tricloruro di cerio.
NaBH,
THF/MeOH
2 g di composto (IV) vengono sciolti in 15 mi di metanolo e 35 mi di THF. Si raffredda a 0 < T < 5 °C e si aggiungono 0,3 g di NaBH4. Si mantiene sotto agitazione e si controlla dopo 1h.
Controllo di reazione in HPTLC: composto (IV) ancora presente.
Si aggiungono due porzioni supplementari di NaBH4(0,4 e 0,3 g) in 1 h.
Controllo di reazione in HPTLC dopo 1 h: composto (IV) residuo non rilevabile. Oltre al composto (V) à ̈ presente una seconda macchia con Rf inferiore in quantità rilevante. Alla miscela di reazione si aggiungono 50 mi di acqua. Si distilla il solvente a pressione ridotta a 45 °C. Si raffredda a 0 °C per un’ora senza ottenere la formazione di un prodotto solido filtrabile.
Il residuo ottenuto dopo distillazione viene scartato in quanto non à ̈ possibile ricavare da questo il prodotto desiderato.
ESEMPIO 17 (COMPARATIVO)
Questo esempio, non dell’invenzione, riguarda una reazione di riduzione del composto (IV) senza l’impiego di tricloruro di cerio e di un solvente costituito da miscela contenente almeno un alcol.
NaBH,
Me-THF/MeOH
2 g di composto (IV) vengono sospesi in 30 mi di Me-THF e 15 mi di metanolo. Si raffredda a 0 < T < 5 °C e si aggiungono 0,22 g di NaBH4. Si mantiene la miscela in agitazione e si controlla dopo 1 h.
Controllo di reazione in HPTLC: composto (IV) preponderante.
Si aggiungono due porzioni supplementari di 0,1 g di NaBH4.
Controllo di reazione in HPTLC dopo 24 h; composto (IV) residuo non rilevabile.
Oltre al composto (V) à ̈ presente una seconda macchia in quantità preponderante con Rf inferiore.
La miscela di reazione viene eliminata.
ESEMPIO 18 (COMPARATIVO)
Questo esempio, non dell’invenzione, riguarda una reazione di riduzione del composto (IV) senza l’impiego di tricloruro di cerio.
NaBH.,
THF/MeOH
(V)
1 g di composto (IV) vengono sciolti con 50 mi di soluzione metanolo:THF 2:1 v/v. Si raffredda a O < T < 5 °C e si aggiungono 110 mg di NaBH4. Si mantiene la miscela sotto agitazione per 16 h ad una temperatura compresa tra -10 e 0 °C.
Controllo di reazione in HPTLC: composto (IV) residuo rilevabile.
Si aggiunge una porzione supplementare di NaBH4(110 mg) e si porta a 20-25 °C.
Controllo di reazione in HPTLC dopo 1 h: composto (IV) residuo rilevabile.
Si aggiunge una porzione supplementare di NaBH4(110 mg) e si mantiene a 20-25 °C per altre 16 h.
Controllo di reazione in HPTLC: composto (IV) rilevabile.
Alla miscela di reazione si aggiunge una soluzione di 1 mL di acido acetico in 180 mL di acqua. Si estrae con acetato di etile (50 mL per tre volte). Dopo distillazione del solvente a pressione ridotta a 45 °C si ottengono 980 g di una miscela che, ad un controllo TLC, mostra la presenza di tre macchie principali.
Il campione viene cromatografato su colonna flash di gel di silice con sistema automatizzato a media pressione separando i prodotti di reazione. Lo scopo della separazione à ̈ prettamente analitico per cui si raccolgono le frazioni corrispondenti alla parte centrale dei picchi.
Il prodotto di peso minoritario (52 mg) corrisponde al composto di partenza (IV).
Gli altri due prodotti mostrano spettro di massa (El) in accordo con il prodotto di riduzione di un solo carbonile, ovvero M<+>+1 = 347; M<+>+1-H20 = 329 (C2iH3o04= 346).
Gli spettri NMR (CDCI3, 500 MHz) presentano invece una differenza netta nel Chemical shift attribuibile al protone in posizione 17. Il prodotto principale (450 mg) non mostra il segnale attribuibile al protone in posizione 17 che viene coperto dai segnali dell’acetale (4,04-3,90 ppm, m, 5H) mentre l’altro (138 mg) lo esprime chiaramente (4,26 ppm, s, 1 h, H17) separato dai segnali attribuibili ai protoni dell’acetale (3,87-4,00, m, 4H).
Queste analisi mostrano che, operando in assenza del composto di cerio, si ottiene una miscela di prodotti, contenente ancora una parte minoritaria del composto di partenza (IV), e una miscela dei due alcoli isomeri con configurazione a e β in posizione 17 (corrispondenti alla formula (V)).
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Riduzione selettiva del carbonile in posizione 17 di 18-metilestr-5-en-3,11,17-trione 3,3’-acetale (IV) a dare 17-idrossi-18-metil-estr-5-en-3,11-dione 3,3’-acetale (V): (IV) (V) in cui R1 ed R2 possono essere radicali alchilici separati C1-C3 uguali tra loro oppure possono costituire un unico radicale alchilico bidentato C2-C4, e il simbolo ~'<ΛΛΛ>' indica che il gruppo -OH può avere sia la configurazione a che quella β, detta riduzione realizzata impiegando un idruro metallico in presenza di cerio tricloruro, operando ad una temperatura compresa tra -10 e 40 °C per un tempo compreso tra 30 minuti e 3 ore, in un solvente costituito da una miscela tra almeno un alcol scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo e cicloesanolo, ed almeno un secondo solvente scelto tra etere etilico, etere isopropilico, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, cloroformio e cloruro di metilene.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto idruro metallico à ̈ scelto tra sodio boroidruro e litio alluminio idruro.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui si impiega sodio boroidruro in presenza di cerio tricloruro eptaidrato.
- 4. Processo per la sintesi di 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione che comprende le seguenti operazioni: 1) ossidazione di 11a-idrossi-18-metil-estra-4-en-3,17-dione (II) a 18-metilestra-4-en-3,11 ,17-trione (III): 2) protezione di 18-metil-estra-4-en-3,11,17-trione (III) in posizione 3 come acetale a dare 18-metil-estr-5-en-3,11,17-trione 3,3’-acetale (IV): (IV) 3) riduzione selettiva del carbonile in posizione 17 di 18-metil-estr-5-en-3,11,17-trione 3,3’-acetale (IV) a dare 17-idrossi-18-metilestr-5-en-3,11-dione 3-acetale (V): 4) reazione di Wittig sull'intermedio (V) a fornire il corrispondente derivato metilenico (VI), 17-idrossi-11-metilen-18-metil-estra-5-en-3-one-3,3’ acetale: (V) (VI) 5) ossidazione dell’intermedio (VI) a dare 1 1-metilen-18-metil-estra-5-en-3,17-dione-3,3’ acetale (VII): (VI) (VII) 6) idrolisi dell’intermedio (VII) a dare 11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-dione (I): (VII) (I) in cui R1 ed R2 possono essere radicali alchilici separati C1-C3 uguali tra loro oppure possono costituire un unico radicale alchilico bidentato C2-C4, e il simbolo ~<,ΛΛΛ>' indica che il gruppo -OH può avere sia la configurazione a che quella β, ed in cui l’operazione 3 viene realizzata operando secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui nell’operazione 1 l’ossidazione del composto (II) avviene ad opera del complesso piridina-S03in dimetilsolfossido e in presenza di un’ammina terziaria.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui nell’operazione 2 la protezione del composto (III) avviene facendo reagire quest’ultimo con un alcol C1-C3 o un glicol C2-C4 in presenza di trietilortoformiato e di un acido.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui detto alcol à ̈ scelto tra metanolo, etanolo e propanolo, e detto glicol à ̈ scelto tra glicol etilenico o glicol neopentilico (2,2-dimetil-1,3-propandiolo).
- 8. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui nell’operazione 4 la reazione di Wittig sul composto (V) avviene trattando questo composto con un sale di fosfonio in presenza di una base come un idruro alcalino o un alcossido.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 8, in cui detto sale di fosfonio à ̈ ioduro di metiltrifenilfosfonio.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui nell’operazione 5 l’ossidazione del composto (VI) avviene riscaldando a riflusso per alcune ore una miscela contenente detto composto e acido 2-iodossibenzoico.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui l’acido 2-iodossibenzoico à ̈ impiegato in miscela con acido benzoico e acido isoftalico.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui nell’operazione 6 l’idrolisi del composto (VII) avviene per trattamento di questo con un acido forte.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 12, in cui detto acido forte à ̈ scelto tra acido paratoluensolfonico, acido cloridrico e acido solforico.
- 14. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 4 a 13, in cui il composto 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione (I) viene ulteriormente fatto reagire a fornire Desogestrel, (17α ), 13-etil-11 -metilen-1 8, 19-dinorpregna-4-en-20-in-17p-olo, o Etonogestrel, (1 7a), 13-etil-1 7-idrossi-1 1 -metilen-1 8, 19-dinorpregna-4-en-20-in-3-one, aventi le formule di struttura sotto riportate: Desogestrel Etonogestrel
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| EP3865501A1 (en) | 2016-03-03 | 2021-08-18 | Crystal Pharma, S.A.U. | New intermediates for the preparation of 11-methylene steroids |
| CN107082795A (zh) * | 2017-06-16 | 2017-08-22 | 上海共拓医药化工有限公司 | 依托孕烯重要中间体的制备方法 |
| CN109384826A (zh) * | 2017-08-04 | 2019-02-26 | 华润紫竹药业有限公司 | 一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3927046A (en) * | 1972-12-09 | 1975-12-16 | Akzona Inc | Novel 11,11-alkylidene steroids |
| CN1865276A (zh) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 合成甾体孕激素的方法 |
| WO2008039566A2 (en) * | 2006-04-22 | 2008-04-03 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Drugs and uses |
-
2012
- 2012-09-04 IT IT001472A patent/ITMI20121472A1/it unknown
-
2013
- 2013-09-03 US US14/423,783 patent/US9422326B2/en active Active
- 2013-09-03 EP EP13777150.7A patent/EP2892909B1/en active Active
- 2013-09-03 ES ES13777150.7T patent/ES2603422T3/es active Active
- 2013-09-03 WO PCT/IB2013/058248 patent/WO2014037873A1/en active Application Filing
- 2013-09-04 AR ARP130103143A patent/AR092437A1/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3927046A (en) * | 1972-12-09 | 1975-12-16 | Akzona Inc | Novel 11,11-alkylidene steroids |
| CN1865276A (zh) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 合成甾体孕激素的方法 |
| WO2008039566A2 (en) * | 2006-04-22 | 2008-04-03 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Drugs and uses |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; LI, JINLIANG ET AL: "Method for preparation of steroid progestogen from 13-ethyl-1,3,5(10),8(9)-estra-tetraene-17-ol", XP002694754, retrieved from STN Database accession no. 2006:1237694 * |
| GAO H ET AL: "An improved synthesis of 13[beta]-ethyl-11-methylenegon-4-en-3,17-dione", SYNTHETIC COMMUNICATIONS 1997 US, vol. 27, no. 11, 1997, pages 1981 - 1987, XP002694753, ISSN: 0039-7911 * |
| HONGWU GAO ET AL: "SYNTHESIS OF 13-ETHYL-11-METHYLENE-18,19-DINOR-17á-PREGN-4-EN-20-YN-17-OL", ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL, ORGANIC PREPARATION AND PROCEDURES CO., NEWTON HIGHLANDS, MA, US, vol. 29, no. 5, 1 January 1997 (1997-01-01), pages 572 - 576, XP008153494, ISSN: 0030-4948, [retrieved on 20090209], DOI: 10.1080/00304949709355234 * |
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