CN1865276A - 合成甾体孕激素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域。本发明提供了合成甾体孕激素的方法。本发明以13乙基－1，3，5(10)，8(9)－雌甾四烯－17－醇为原料合成去氧孕烯和依托孕烯，还提供了关键中间体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的合成方法。本发明方法操作简单，收率高，成本低，宜于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及合成甾体孕激素的方法。
背景技术：
13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羟基是甾体孕激素避孕药，能抑制排卵及促性腺激素的分泌，商品名为Marvelon。13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-羟基是去氧孕烯的衍生物，荷兰Organon公司将其发展为单根型皮下缓释长效避孕埋植剂，商品名Implanon。其合成路线有如下几种：
(1)以11-羟基雌甾-5-烯-3，17-二酮为原料来合成13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羟基，见反应式一：
反应式一
(2)以3，17-双缩酮-5-烯-11-羟基雌甾为原料，引入18-甲基后，经氧化，WITTIG反应，水解，炔化，脱酮得到产品。该工艺缺点在于没有现成的原料，从结构上分析，原料的制备也需几步反应，收率低。
(3)以合成18-甲基炔诺酮的中间体为原料来合成13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羟基，见反应式二：
反应式二
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更合理的合成甾体孕激素的方法。
本发明提供了合成甾体孕激素的方法，提供了合成去氧孕烯(地高索酮)和依托孕烯(3-酮地高索酮)的方法。
本发明的方法为以13β-R`-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-17-R为原料，经环氧重排引入11-氧，经选择性还原得到式I的新化合物，然后通过WITTIG反应或格氏反应在11位引入烯烃，得到式II，III的新化合物，脱去3位酮基，引入17位炔基，得到13β-R`-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-R(当R为羟基，R`为乙基时，该化合物为去氧孕烯)；或保留3位酮基得到13β-R`-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-R(依托孕烯)。合成路线见反应式三。
依托孕烯 去氧孕烯
反应式三
本发明的另一目的是提供了上述关键中间体I、II、III、IV的合成方法。
(1)化合物I的制备：
将13R`-1，3，5(10)-雌甾四烯-11-酮17-R选择性的进行还原，得到如式I的新化合物。
具体是将液氨加至反应瓶，加入20克锂，溶液呈蓝色，搅拌1小时，将13-R`-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3-11-酮17β-R溶于四氢呋喃和叔丁醇，滴加至锂氨溶液中，在-33℃以下反应2小时，缓慢滴加入乙醇，溶液变灰色，继续搅拌30分钟，加入甲醇，溶液变白，加入水终止反应，减压蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，得油状物，不经纯化直接进行下一步反应；将油状物溶于丙酮中，滴加盐酸，加完后反应2.5小时，TLC检测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠中和，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干乙醚重结晶得化合物I。其中式I中，R选自氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`选自甲基或乙基。
(2)化合物II的制备：
式I化合物进行选择性保护，得到式II化合物。
具体是将13-R`-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-R溶于二氯甲烷，加入原甲酸三乙酯和乙二醇，再加入对甲苯磺酸，加热回流四小时后，TLC检测反应基本完毕，加入饱和碳酸氢钠搅拌15分钟，加入二氯甲烷稀释，分层，水层用二氯甲烷反萃，合并有机层，过滤，滤液干燥蒸干得固体式II的化合物。其中在式II中，R选自氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`选自甲基或乙基；其3位酮基保护包括缩酮，缩硫酮，醚化，及烯胺化；4(5)双键可以移至5(10)位，5(6)位，或保持不变。
(3)化合物III的制备：
对式II的化合物进行WITTIG反应或格式反应，将11位氧用不同长度的烷烃取代。
具体是将二甲基亚砜加入到氢钠中，搅拌下加入碘三苯基磷甲基盐，加完后加热至70℃反应1小时，固体溶解，反应液为黄色溶液，滴加溶于二甲基亚砜的13-R`-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-11-酮-17β-R，加完后加热反应3小时，冷却，倾入到水中，搅拌至固体析出完全，过滤所得固体为式III化合物。其中在式III中，R选自氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`选自甲基或乙基；其3位酮基保护包括缩酮，缩硫，醚化，及烯胺化；4(5)双键可以移至5(10)位，5(6)位，或保持不变；R``选自氢或烷基。
上述中间体式III化合物进行水解，释放出3位酮基，然后对3位酮基进行缩硫，在钠氨溶液中脱除，或式III的缩硫化合物可直接进行脱除，得到式IV的化合物，R选自氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`选自甲基或乙基；R``选自氢或烷基。
将式IV化合物氧化并炔化得到式V的化合物，R`选自氢或烷基，R``选自氢或烷基，其中R`＝CH2CH3，R和R``＝H为化合物去氧孕烯。
在本发明方法中将式III化合物水解释放出3位酮基，再与四氢吡咯反应，形成烯胺，得到式VI的化合物。R选自氢或烷基，羟基烷基或酰基；R`选自甲基或乙基；R``选自氢或烷基。
然后将式VI化合物的17位羟基氧化，再经过炔化及脱去保护基得到式VII的化合物，其中R选自氢或烷基；R`选自甲基或乙基，；R``选自氢或烷基。其中当R`＝CH2CH3，R``＝H，为化合物依托孕烯。
本发明的方法操作简单，收率高、成本低、有较大的工业化生产价值。
具体实施方式：
实施例1、13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β-醇
将13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β-醇-乙酸酯50克溶于500毫升甲醇，加入20克氢氧化钾，加热，氢氧化钾溶解，反应2小时后，TLC检测反应完全，将溶液转移至单口烧瓶中，减压蒸去部分溶剂，出现固体，用3000毫升水水析，过滤，干燥得固体40克。
实施例2、13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-9，11-环氧-8α，17β-二醇
将40克13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β-醇溶于400毫升苯，加入60克过酸，500毫升乙醚，继续反应2小时，TLC检测反应完全，加入碳酸钾溶液中止反应，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水洗至中型，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，出现固体，过滤，得白色固体，称重32克。
实施例3、13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-11-酮17β-醇
将环氧化物13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-9，11-环氧-8α，17β-二醇10克溶于50毫升甲醇，搅拌下滴加55毫升18％盐酸，滴完后搅拌1小时，加入200毫升水使得产品尽量析出，过滤得白色固体，用水洗至中性，室温干燥，称重：9.25克。
实施例4、13-乙基-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-醇
将液氨加至500毫升刻度处，加入20克锂，溶液呈蓝色，搅拌1小时，将13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-11-酮17β-醇20克溶于四氢呋喃600毫升和叔丁醇120毫升，滴加至锂氨溶液中，在-33℃以下反应2小时，缓慢滴加20毫升乙醇，溶液变灰色，继续搅拌30分钟，加入20毫升甲醇，，溶液变白，加入水终止反应，减压蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，得油状物22克，不经纯化直接进行下一步反应。
将油状物溶于100毫升丙酮中，滴加盐酸1毫升，加完后反应2.5小时，TLC检测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠中和，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干乙醚重结晶得化合物9克。
实施例5、13-乙基-雌甾-4-烯-3，11，17-三酮
将13-乙基-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-醇10克溶于50毫升丙酮，滴加8NJOHN`S试剂15毫升，加完后反应30分钟，TLC检测反应完毕，过滤，滤液减压蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取，洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干，呈半固体，加入乙醚析出固体，过滤，得固体7.97克，mp165.3-171.2℃。[α]D＝+246(C＝0.46，CHCl3，T＝20℃)。
实施例6、13-乙基-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-11-酮-17β-醇
将45克13-乙基-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-醇溶于200毫升二氯甲烷，加入原甲酸三乙酯50毫升，乙二醇200毫升，对甲苯磺酸1.5克，加热回流四小时后，板层检测反应基本完毕，加入100毫升的饱和碳酸氢钠搅拌15分钟，加入二氯甲烷450毫升稀释，分层，水层用二氯甲烷反萃，合并有机层，干燥蒸干得固体，过滤，得固体42.1克，Mp＝165℃。
实施例7、13-乙基-11亚甲基-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-17β-醇
将二甲基亚砜200毫升加入到15克的氢钠中，搅拌下加入碘三苯基磷甲基盐100克，加完后加热至70℃反应1小时，固体溶解，反应液为黄色溶液，滴加13-乙基-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-11-酮-17β-醇(20克溶于50毫升的二甲基亚砜)，加完后加热反应3小时，冷却，倾入到15升的水中，搅拌至固体析出完全，过滤所得固体直接进行下一步反应。
实施例8、13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-酮-17β-醇
将所得固体13-乙基-11亚甲基-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-17β-醇溶于200毫升的丙酮，滴入4毫升浓盐酸，反应4小时，板层检测反应完全，蒸去丙酮，二氯甲烷萃取，干燥蒸干得油状物，甲醇重结晶得固体13克。
实施例9、13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-乙二硫醇缩酮-17β-醇
将10克13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-酮-17β-醇溶于200毫升甲醇中，加入乙二硫醇3毫升，三氟化硼-乙醚0.5毫升，用氢氧化钠终止反应，过滤，得固体12.2克。
实施例10、13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-17β-醇
通入液氨至100毫升刻度处，在-33℃以下将2.8克金属钠加入到液氨中，反应液呈兰色，反应1小时后，将原料13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-乙二硫醇缩酮-17β-醇(4克原料溶于20毫升四氢呋喃)滴加进去，加完后反应一个半小时，板层检测反应完全，小心加入无水乙醇5毫升终止反应，加完后反应20分钟，兰色消失，底部有钠未反应完全，补加5毫升乙醇，再加入甲醇5毫升，加入水50毫升，蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取，洗至中性，得无色溶液，无水硫酸钠干燥，蒸干得无色油状物，冰箱中固化得产品3克。
实施例11、13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-17-酮
将13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-乙二硫醇缩酮-17β-醇8.4克溶于400毫升丙酮中，滴加8Njohn’s试剂10毫升，板层检测反应完全，终止反应，过滤，蒸去丙酮，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干固体，干燥，称重得6.85克产品。
实施例12、13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-羟基
加入乙二胺200毫升，加入20克锂，加完后反应一小时，金属锂基本反应完全，改通炔气，通炔3小时后，将20克13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-17-酮原料溶于100毫升四氢呋喃，滴加进去，继续通炔反应5个小时，点板检测有少量原料未反应，改换氩气，滴加入20毫升无水乙醇终止反应，通过尾气排放速度来控制滴加速度，加完后，缓慢滴加50毫升的乙酸乙酯，通过尾气排放速度控制滴加速度，加完后，小心滴加20％硫酸中和至中性，加入水固体溶解，乙酸乙酯萃取两次，干燥蒸干，得红色油状物，过柱得产品16克。Mp110-111℃，[α]D＝+56.5(C＝1，CHCl3，T＝20℃)
实施例13、13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮
将3克13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3-酮-17β-醇溶于150毫升丙酮中，滴加8Njohn’s试剂9毫升，板层检测反应完全，终止反应，过滤，蒸去丙酮，得固体，过滤得固体2.7克.。
实施例14、13-乙基-11亚甲基-雌甾-3，5(10)二-烯-3-吡咯-17-酮
将2克13-乙基-11亚甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮溶于20毫升甲醇，加入四氢吡咯2毫升，加热回流30分钟，冷却，过滤，得黄色晶体1.9克，MP：244-246℃。
实施例15、13β-乙基-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-羟基
在反应瓶中加入四氢呋喃200毫升，70毫升丁基锂(1.6mol)，在0℃以下通入乙炔气1小时。通完后，改换氩气保护，滴加原料13-乙基-11亚甲基-雌甾-3，5(10)二-烯-3-吡咯-17-酮(1.9克原料溶于50毫升四氢呋喃)，30分钟滴完，滴完后在0℃反应2小时，板层显示仍有少量原料，继续通乙炔气15分钟，再反应1小时，板层显示反应完全，加入饱和氯化铵10毫升终止反应，再加入2N硫酸68毫升调PH值1-2，溶液分层，有机层用水50毫升，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗至中性，干燥，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，洗至中性，干燥，过滤，合并蒸干，得不纯固体，过柱，得产品1克，MP：192.5-195℃，重结晶产品(正己烷)MP：197-198.7℃。
Claims (13)
1、一种合成甾体孕激素式V的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
以13R`-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-17-R为原料，经环氧重排引入11-氧，经选择性还原得到式I的新化合物，然后通过WITTIG反应或格式反应在11位引入烯烃，得到式II，III的新化合物，脱去3位酮基，引入17位炔基，得到13β-R`-11-亚甲基-18.19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17β-R：
2、根据权利要求1所述的一种合成甾体孕激素的方法，其特征在于将式IV化合物氧化并炔化得到式V的化合物：
R`为氢或烷基，R＂为氢或烷基。
3、根据权利要求1所述一种合成甾体孕激素式V的方法，其特征在于当化合物V的R＂为氢，R`为乙基时，用该方法制得的产品为去氧孕烯。
4、一种合成甾体孕激素式VII的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
以13R`-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-17-R为原料，经环氧重排引入11-氧，经选择性还原得到式I的新化合物，然后通过WITTIG反应或格式反应在11位引入烯烃，得到式II，III的新化合物，保留3位酮基，引入17位炔基，得到13β-R`-11-亚甲基-18，19-双失碳-17α-孕甾-4-烯-3酮-20-乙炔基-17β-R；或将式III化合物水解释放出3位酮基，再与四氢吡咯反应，形成烯胺，得到式VI的化合物；
然后将式VI化合物的17位羟基氧化，再经过炔化及脱去保护基得到式VII的化合物，式中R`为甲基或乙基，R＂为氢或烷基；
5、根据权利要求4所述的一种合成甾体孕激素式VII的方法，其特征在于当化合物VII的R为氢，R`为乙基时，用该方法制得的产品为依托孕烯。
6、一种用于合成甾体孕激素的中间体化合物I，其特征在于该化合物I具有下列结构式：
7、一种权利要求6所述的化合物I的制备方法，其特征在于该方法为：
将液氨加至反应瓶，加入20克锂，溶液呈蓝色，搅拌1小时，将13-R`-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3-11-酮17β-R溶于四氢呋喃和叔丁醇，滴加至锂氨溶液中，在-33℃以下反应2小时，缓慢滴加入乙醇，溶液变灰色，继续搅拌30分钟，加入甲醇，溶液变白，加入水终止反应，减压蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，得油状物，不经纯化直接进行下一步反应；将油状物溶于丙酮中，滴加盐酸，加完后反应2.5小时，TLC检测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠中和，减压蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干乙醚重结晶得化合物I：
式I中，R为氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`为甲基或乙基。
8、一种用于合成甾体孕激素的中间体化合物II的制备方法，其特征在于该化合物II具有下列结构式：
9、一种如权利要求8所述化合物II的制备方法，其特征在于该方法为：
将13-R`-雌甾-4-烯-3，11-二酮-17β-R溶于二氯甲烷，加入原甲酸三乙酯和乙二醇，再加入对甲苯磺酸，加热回流四小时后，TLC检测反应基本完毕，加入饱和碳酸氢钠搅拌15分钟，加入二氯甲烷稀释，分层，水层用二氯甲烷反萃，合并有机层，过滤，滤液干燥蒸干得固体式II的化合物：
在式II中，R为氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`为甲基或乙基；其3位酮基保护包括缩酮，缩硫酮，醚化或烯胺化；4(5)双键可以移至5(10)位，5(6)位或保持不变。
10、一种用于合成甾体孕激素的中间体化合物III，其特征在于该化合物III具有下列结构式：
11、一种权利要求10所述化合物III的制备方法，其特征在于该方法为：
将二甲基亚砜加入到氢钠中，搅拌下加入碘三苯基磷甲基盐，加完后加热至70℃反应1小时，固体溶解，反应液为黄色溶液，滴加溶于二甲基亚砜的13-R`-雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮-11-酮-17β-R，加完后加热反应3小时，冷却，倾入到水中，搅拌至固体析出完全，过滤所得固体为式III化合物；
在式III中，R为氢，烷基，羟基烷基或酰基；R`为甲基或乙基；其3位酮基保护包括缩酮，缩硫，醚化或烯胺化；4(5)双键可以移至5(10)位，5(6)位，或保持不变；R＂选自氢或烷基。
12、一种用于合成甾体孕激素的中间体化合物IV，其特征在于该化合物IV具有下列结构式：
13、一种权利要求12所述化合物IV的制备方法，其特征在于该方法为：
式III化合物进行水解，释放出3位酮基，然后对3位酮基进行缩硫，在钠氨溶液中脱除，或式III的缩硫化合物直接进行脱除，得到式IV的化合物：
R为氢，烷基；R`为甲基或乙基；R＂为氢或烷基。
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101445542B (zh) * | 2008-12-25 | 2010-12-29 | 北京市科益丰生物技术发展有限公司 | 一种去氧孕烯的制备方法 |
| CN102675392A (zh) * | 2011-03-18 | 2012-09-19 | 上海柯林斯堡医药科技有限公司 | 一种孕激素及其中间体的制备方法 |
| WO2013135744A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Msd Oss B.V. | Combined synthesis route for etonogestrel and desogestrel |
| ITMI20121472A1 (it) * | 2012-09-04 | 2014-03-05 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione, utile come intermedio per la sintesi di molecole ad attivita' farmacologica |
| CN105237605A (zh) * | 2014-07-11 | 2016-01-13 | 上海创诺制药有限公司 | 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用 |
| CN105237606A (zh) * | 2014-07-11 | 2016-01-13 | 上海创诺制药有限公司 | 一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法和应用 |
| CN107082795A (zh) * | 2017-06-16 | 2017-08-22 | 上海共拓医药化工有限公司 | 依托孕烯重要中间体的制备方法 |
| WO2017149091A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Bionice, S.L.U | Process and new intermediates for the preparation of 11-methylene steroids |
| CN108840895A (zh) * | 2018-04-24 | 2018-11-20 | 上海共拓医药化工有限公司 | 依托孕烯以及去氧孕烯重要中间体的制备方法 |
| CN109384824A (zh) * | 2017-08-04 | 2019-02-26 | 华润紫竹药业有限公司 | 去氧孕烯中间体及其制备方法 |
-
2005
- 2005-05-20 CN CN 200510026015 patent/CN1865276A/zh active Pending
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101445542B (zh) * | 2008-12-25 | 2010-12-29 | 北京市科益丰生物技术发展有限公司 | 一种去氧孕烯的制备方法 |
| CN102675392B (zh) * | 2011-03-18 | 2014-12-10 | 上海柯林斯堡医药科技有限公司 | 一种孕激素及其中间体的制备方法 |
| CN102675392A (zh) * | 2011-03-18 | 2012-09-19 | 上海柯林斯堡医药科技有限公司 | 一种孕激素及其中间体的制备方法 |
| WO2013135744A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Msd Oss B.V. | Combined synthesis route for etonogestrel and desogestrel |
| US9464108B2 (en) | 2012-03-15 | 2016-10-11 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Combined synthesis route for desogestrel and etonogestrel |
| US9422326B2 (en) | 2012-09-04 | 2016-08-23 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for preparing 11-methylene-18-methyl-estr-4-en-3, 17-dione, useful as intermediate compound for the synthesis of molecules having pharmacological activity |
| WO2014037873A1 (en) | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for preparing 11 -methylene-18-methyl-estr-4-en-3, 17- dione, useful as intermediate compound for the synthesis of molecules having a pharmacological activity |
| ITMI20121472A1 (it) * | 2012-09-04 | 2014-03-05 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione, utile come intermedio per la sintesi di molecole ad attivita' farmacologica |
| CN105237605A (zh) * | 2014-07-11 | 2016-01-13 | 上海创诺制药有限公司 | 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用 |
| CN105237606A (zh) * | 2014-07-11 | 2016-01-13 | 上海创诺制药有限公司 | 一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法和应用 |
| CN105237606B (zh) * | 2014-07-11 | 2018-08-24 | 上海创诺制药有限公司 | 一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法和应用 |
| CN105237605B (zh) * | 2014-07-11 | 2019-01-25 | 上海迪赛诺生物医药有限公司 | 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用 |
| WO2017149091A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Bionice, S.L.U | Process and new intermediates for the preparation of 11-methylene steroids |
| US11034716B2 (en) | 2016-03-03 | 2021-06-15 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process and new intermediates for the preparation of 11-methylene steroids |
| EP3865501A1 (en) | 2016-03-03 | 2021-08-18 | Crystal Pharma, S.A.U. | New intermediates for the preparation of 11-methylene steroids |
| CN107082795A (zh) * | 2017-06-16 | 2017-08-22 | 上海共拓医药化工有限公司 | 依托孕烯重要中间体的制备方法 |
| CN109384824A (zh) * | 2017-08-04 | 2019-02-26 | 华润紫竹药业有限公司 | 去氧孕烯中间体及其制备方法 |
| CN108840895A (zh) * | 2018-04-24 | 2018-11-20 | 上海共拓医药化工有限公司 | 依托孕烯以及去氧孕烯重要中间体的制备方法 |
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