CN101516841B - 一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的9-(Z)-视黄酸的制造方法，其中：a)在碱的存在下，使β-甲酰基-巴豆酸-C1-C10烷基酯或苯基酯与经离析的9-(Z)-C15-三芳基鏻盐通过Wittig反应进行反应，从而得到相应的9-(Z)-视黄酸酯；然后b)将上述产物用碱进行皂化，从而得到相应的9-(Z)视黄酸羧酸盐，接着用酸质子化，得到所需的9-(Z)-视黄酸。本发明还涉及富集并离析9-(Z)-C15-三芳基鏻盐的改进方法。
Description
本发明涉及一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法。
例如由Nature 355(1992)，第359-361页已知9-顺-视黄酸是一种生理学上重要的化合物，它可用在各种应用中，诸如用于治疗各种皮肤疾病(例如W099/09969)。
由EP 0 659 739A1已知9-顺-视黄酸(9-(Z)-RA)的制备方法，其中，在碱的存在下，使β-甲酰基-巴豆酸烷基酯与C15-三芳基鏻盐通过Wittig反应进行反应得到相应的9-(Z)-视黄酸酯，然后将上述产物用碱皂化从而得到所需酸。在这个方法中，C15-三芳基鏻盐的商业生产中出现的母液被用作C15-三芳基鏻盐，其中9-(Z)-C15-三芳基鏻盐被富集，但并未通过用热异丙醇进行处理、冷却并分离结晶的全-(E)-C15-三芳基鏻盐来离析。
WO 2004/089887方法的缺点在于，它是一种两步法，其中为了皂化另外需要改变溶剂。
作为改进，提出了在碱的存在下，使3-甲基-4-氧代巴豆酸的碱金属盐与经离析的C15-三芳基鏻盐的(Z)异构体进行反应，通过该方法直接得到所需的9-(Z)视黄酸。
然而，这两种方法都具有所需酸的产率较低的缺点(EP 0 659739：～25％；WO 2004/089887：仅为约16％)。
因此，本发明的任务是找到一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法，该方法以更高产率得到所需酸。
因此，本发明涉及一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法，其特征在于：
a)在碱的存在下，使β-甲酰基-巴豆酸-C1-C10烷基酯或苯基酯与经离析的9-(Z)-C15-三芳基鏻盐通过Wittig反应进行反应，从而得到相应的9-(Z)-视黄酸酯；然后
b)将上述9-(Z)-视黄酸酯用碱进行皂化，从而得到相应的9-(Z)视黄酸羧酸盐，接着用酸质子化，得到所需的9-(Z)-视黄酸。
根据本发明，在第一步骤中，使β-甲酰基-巴豆酸-C1-C10烷基酯或苯基酯与经离析的9-(Z)-C15-三芳基鏻盐在碱的存在下通过Wittig反应进行反应，从而得到相应的9-(Z)-视黄酸酯。
β-甲酰基-巴豆酸-C1-C10烷基酯或苯基酯可以例如根据EP 0421 271进行制备。
烷基在本申请中指线性、支化或环状烷基残基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基或环己基。
优选地，β-甲酰基-巴豆酸甲酯或乙酯被用作离析物。
9-(Z)-C15-三芳基鏻盐是具有式(I)的化合物：
其中，芳基表示可选被取代的C6-C10芳基残基，诸如苯基、萘基、甲苯基或二甲苯基，X表示卤素，诸如氯、溴或碘。优选地，芳基表示苯基残基，X表示氯或溴。
根据本发明，以离析物形式使用9-(Z)-C15-三芳基鏻盐。
对于此项应用，使用C15-三芳基鏻盐的商业生产中出现的母液。由此，例如在工业化维生素A合成、β-胡萝卜素合成和斑螯黄合成以及其它维生素-A衍生物(诸如视网膜和视黄酸)的生产所需的C15-三芳基鏻盐的生产中(参见例如Angew.Chem.77(1965)，277-360)，在分离有价值的产物后，得到含有9-(Z)异构体以及全-(E)-C15-三芳基鏻盐的母液。
对于本发明的方法，首先富集9-(Z)，然后对其进行离析。
对于该过程，优选的是：
a)用二氯甲烷对母液进行萃取，然后
b)用水再次萃取有机相，并且
c)将二氯甲烷相与水相进行分离，然后
d)蒸馏出50-70％的二氯甲烷，然后
e)在15-40℃下，优选在20-30℃下，将乙酸乙酯和晶种加入浓缩的二氯甲烷溶液中，然后
f)在15-40℃下，优选在20-30℃下搅拌溶液，富集的9-(Z)-异构体沉淀出来，然后
g)通过过滤分离所述富集的9-(Z)-C15三芳基鏻盐同时保湿，并将其用乙酸乙酯进行洗涤。
h)然后，将9-(Z)异构体溶于二氯甲烷中，将该溶液在20-40℃下、优选在15-30℃下滴入确定量的乙酸乙酯中，然后
i)搅拌所得悬浮液，
j)最后，将所述富集的9-(Z)-C15三芳基鏻盐通过过滤分离，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥。
采用这种相对于现有技术改进的富集方法，得到经离析的9-(Z)-C15三芳基鏻盐，其Z级分与E级分比为98∶2。
如果需要，可以省略步骤h-j，这样得到较高产率的9-(Z)-C15三芳基鏻盐，但纯度略低(其中Z级分与E级分的比为96∶4)。然而，这样的质量仍然满足制造本发明的9-(Z)-视黄酸的需要。
这种改进的富集方法也是本发明的目的。
然后，β-甲酰基-巴豆酸酯(C5-酯)与经离析的9-(Z)-C15三芳基鏻盐的Wittig反应在C1-C4醇(诸如甲醇、乙醇等)和非极性溶剂(选自二氯甲烷、己烷或甲苯)的溶剂混合物中实施。
优选使用二氯甲烷-醇混合物。
C15盐与C5酯的摩尔比为1∶1至1∶5，优选为1∶1至1∶2，特别优选为1∶1.1。
根据溶剂混合物的组成，反应温度为-40至+40℃，优选为-30至-20℃。
本发明的方法中所用的碱是碱金属或碱土金属的C1-C4醇化物、碳酸盐、氢氧化物、氢化物或氨化物。优选的是Li-、Na-或K-醇化物、碳酸盐、氢氧化物、氢化物和氨化物，特别优选的是甲基化钠、乙基化钠或丙基化钠、氢氧化钠和碳酸钾。
可以为如下两种形式：使两种起始化合物都加在溶剂混合物中，然后添加碱；或者添加离析物的其中一种，C15盐或β-甲酰基-巴豆酸酯。
优选地仅添加碱。
Wittig反应得到视黄酸酯。在分离非极性溶剂后(用质子化、极性溶剂替代)进行离析，使得体积在常压下保持恒定。优选地，蒸馏出二氯甲烷，并加入甲醇，使得体积维持恒定。然后，将己烷、环己烷、庚烷、甲苯或其它适当的溶剂(取决于酯取代基)加入剩余的质子化、极性溶剂中，而视黄酸酯被萃取到非极性相中。
然而，可以省略视黄酸烷基酯的离析。在Wittig反应结束时，将混合物加热至室温，并用碱金属或碱土金属的氢氧化物水溶液进行皂化。对于这个步骤，将反应混合物进一步加热至30-100℃，优选加热至50-80℃，接着蒸馏出所有低沸点的物质。然后，将诸如HCl、H2SO4、乙酸、磷酸等的酸加入经冷却的碱性反应混合物中，得到并结晶出9-(Z)-视黄酸。
然后，可以通过萃取、可选结合以重结晶，对由此得到的9-(Z)-视黄酸进行纯化。用于萃取的优选溶剂是水和二氯甲烷。重结晶优选在C1-C4醇中实施，或在混合的C1-C4醇中实施，优选在乙醇中实施。
采用本发明的方法，与现有技术相比，以远远更高的理论产率(高于45％)以及更高的纯度(＞98％)得到9-(Z)-视黄酸。
实施例1：根据本发明的C
15
盐富集
将从C15三苯基氯化鏻的生产得到的300g母液(含有约30％的有价值产物)与240m1二氯甲烷混合，并搅拌30分钟。然后，将各相分离，并将有机相用450ml水洗涤。将5g食盐加入水相中。将各相分离，并将水相再次用150ml二氯甲烷萃取。在40℃下浓缩合并的有机相。蒸馏掉约240ml二氯甲烷，结果150ml二氯甲烷留在烧瓶中。将混合物冷却至25℃，加入1500ml乙酸乙酯和一铲尖的晶种，60分钟后实施过滤。将沉淀物用150ml乙酸乙酯洗涤。
重结晶
将粗产物溶于150ml二氯甲烷中，然后将其在30分钟内、30℃下加入1500ml搅动着的乙酸乙酯中。在继续搅拌30分钟后，滤出9-(Z)-C15三苯基氯化鏻，并将其用乙酸乙酯洗涤两次，每次150ml，然后干燥至恒重。由此得到的9-(Z)-C15三苯基氯化鏻具有69g的产量和＞97％(Z)的纯度。产率为66.9％。
实施例2：制备9-(Z)-视黄酸
a)Wittig反应
首先，将双夹套反应器用氮气充气至少15分钟。
然后，采用一次性注射器添加51.13g C15-乙烯基(顺式+反式C15乙烯基盐的含量＞98.5％)和14.24g C5酯(w＝0.99)。用276.85g(350ml)甲醇(w＝1.0)将漏斗中的残余物冲入反应器中，在缓和的氮气流下将略微发黄的溶液冷却至内温为-7.5℃。
然后，在-7.5℃的内温下、在60分钟内加入50.42g(52.0ml)甲基化钠。
然后，加入157.80g(200.0ml)乙醇(w＝1.0)。
b)皂化/水解
在20℃下，加入48.52g(37.14ml)NaOH(28％)，并将桔色悬浮液加热至回流。在蒸馏甲醇/乙醇后，将悬浮液冷却至室温，并加入265.00g(200ml)二氯甲烷、299.40g(300ml)水和71.00g(67.7ml)乙酸。
c)萃取
将662.5g(500ml)二氯甲烷加入上述溶液中，并将有机相用水WBI(w＝1.0)萃取两次，每次199.6g(200ml)。
然后，在35℃下，将合并的有机相在旋转蒸发器中浓缩，从而得到粗视黄酸。
d)重结晶
将由此得到的粗视黄酸悬浮于235.5g(300ml)异丙醇(w＝1.0)中，然后回流。
然后，使其结晶，并滤出晶体。将晶体采用约39.55g(50ml)-10℃的异丙醇洗涤，然后在高真空下干燥。
产率
| 产物 | 质量 | 含量(顺式RTA) | 质量100％ | 摩尔质量 | 基于C-15乙烯基盐的产率(反式) |
| [g] | [％] | [g] | [g/mol] | [理论产率％] | |
| 视黄酸 | 约14g | 约98 | 13.7 | 300.44 | 约46 |
实施例3：根据BASF专利的对比实验
在实验室中，验证BASF专利(EP0659739)中记载的产率(下表)。
实施例4：根据Roche专利的对比例
在实验室中，验证Roche专利(WO2004/089887)中记载的产率(下表)。
| BASF | Roche | DSM | |
| 基于乙烯基盐的产率 | 46％ | 31％ | 67％ |
| 含量 | 65.8％Z19.0％E | 93.6％Z5％E | 98％Z2％E |
| 产率包括重结晶的视黄酸含量： | 25％99.5％ | 15.5％？？％ | 40-45％＞99.5％ |
Claims (9)
1.一种改进的9-(Z)-视黄酸的制造方法，其特征在于：
a)在碱的存在下，使β-甲酰基-巴豆酸-C1-C10烷基酯或苯基酯与经离析的9-(Z)-C15-三芳基鏻盐通过Wittig反应进行反应，从而得到相应的9-(Z)-视黄酸酯；然后
b)将上述9-(Z)-视黄酸酯用碱进行皂化，从而得到相应的9-(Z)视黄酸羧酸盐，接着用酸质子化，得到所需的9-(Z)-视黄酸
其中，所述经离析的9-(Z)-C15-三芳基鏻盐通过如下方法进行离析：从在维生素A及其衍生物、β-胡萝卜素或斑螯黄的生产中所得到的母液中富集并离析9-(Z)-C15-三芳基鏻盐的改进方法，所述改进方法的特征在于：
a)用二氯甲烷对所述母液进行萃取，然后
b)用水再次萃取有机相，并且
c)将二氯甲烷相与水相进行分离，然后
d)蒸馏出50-70％的二氯甲烷，然后
e)在15-40℃下，将乙酸乙酯和晶种加入经浓缩的二氯甲烷溶液中，然后
f)将溶液在15-40℃下搅拌，经富集的9-(Z)-异构体沉淀出来，然后
g)通过过滤分离所述富集的9-(Z)-C15三芳基鏻盐，同时保湿，并将其用乙酸乙酯进行洗涤，
h)可选地，此后将9-(Z)异构体溶于二氯甲烷中，将该溶液在20-40℃下滴加入确定量的乙酸乙酯中，然后
i)搅拌所得悬浮液，
j)最后，将所述富集的9-(Z)-C15三芳基鏻盐通过过滤分离，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，具有式(I)的化合物被用作所述9-(Z)-C15-三芳基鏻盐
上式中，芳基代表可选被取代的C6-C10芳基残基，X表示卤素。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述反应在C1-C4醇和非极性溶剂的溶剂混合物中实施，所述非极性溶剂选自二氯甲烷、己烷和甲苯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述反应在-40℃至+40℃的反应温度下实施。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述反应在选自碱金属或碱土金属的C1-C4醇化物、碳酸盐、氢氧化物、氢化物或氨化物的碱的存在下实施。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，未从所述反应混合物中离析所述9-(Z)视黄酸酯，但是在Wittig反应结束后，如果需要的话将所述反应混合物加热至室温，并在步骤b)中采用碱金属或碱土金属的氢氧化物水溶液作为碱进行皂化。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，在添加所述碱后，蒸馏掉低沸点物质，然后通过将酸加入经冷却的碱性反应混合物中，得到并结晶所需9-(Z)-视黄酸。
8.一种从在维生素A及其衍生物、β-胡萝卜素或斑螯黄的生产中所得到的母液中富集并离析式(I)的9-(Z)-C15-三芳基鏻盐的改进方法，其特征在于：
a)用二氯甲烷对所述母液进行萃取，然后
b)用水再次萃取有机相，并且
c)将二氯甲烷相与水相进行分离，然后
d)蒸馏出50-70％的二氯甲烷，然后
e)在15-40℃下，将乙酸乙酯和晶种加入经浓缩的二氯甲烷溶液中，然后
f)将溶液在15-40℃下搅拌，经富集的9-(Z)-异构体沉淀出来，然后
g)通过过滤分离所述富集的9-(Z)-C15三芳基鏻盐，同时保湿，并将其用乙酸乙酯进行洗涤，
h)可选地，此后将9-(Z)异构体溶于二氯甲烷中，将该溶液在20-40℃下滴加入确定量的乙酸乙酯中，然后
i)搅拌所得悬浮液，
j)最后，将所述富集的9-(Z)-C15三芳基鏻盐通过过滤分离，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，
其中式(I)的9-(Z)-C15-三芳基鏻盐具有如下结构：
上式中，芳基代表可选被取代的C6-C10芳基残基，X表示卤素。
9.一种用于制造9-(Z)-视黄酸的方法，其特征在于：
(i)利用权利要求8的方法离析9-(Z)-C15三芳基鏻盐；并且
(ii)利用步骤(i)得到的9-(Z)-C15三芳基鏻盐制造9-(Z)-视黄酸。
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