CN114805206A - 高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法 - Google Patents
高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114805206A CN114805206A CN202110116340.0A CN202110116340A CN114805206A CN 114805206 A CN114805206 A CN 114805206A CN 202110116340 A CN202110116340 A CN 202110116340A CN 114805206 A CN114805206 A CN 114805206A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvent
- formula iii
- camphorsulfonic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 149
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 66
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 28
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 16
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZZNXHQSAOHUNDA-SECBINFHSA-N (9r)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydrocyclohepta[b]pyridin-5-one Chemical compound O[C@@H]1CCCC(=O)C2=CC=CN=C12 ZZNXHQSAOHUNDA-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000010009 beating Methods 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims 3
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 claims 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims 3
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 more preferably Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRNAOFGYEFKHPB-ANJVHQHFSA-N [(5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridin-9-yl] 4-(2-oxo-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=CN=C3[C@H](OC(=O)N3CCC(CC3)N3C(NC4=NC=CC=C43)=O)CC2)N)=CC=CC(F)=C1F KRNAOFGYEFKHPB-ANJVHQHFSA-N 0.000 description 4
- 229950004372 rimegepant Drugs 0.000 description 4
- ZZNXHQSAOHUNDA-VIFPVBQESA-N (9s)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydrocyclohepta[b]pyridin-5-one Chemical compound O[C@H]1CCCC(=O)C2=CC=CN=C12 ZZNXHQSAOHUNDA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- LQEDAFOMYTUPGM-UHFFFAOYSA-N O=C1CC=CC(=O)C2=NC=CC=C12 Chemical class O=C1CC=CC(=O)C2=NC=CC=C12 LQEDAFOMYTUPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical class OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LXEXBJXDGVGRAR-UHFFFAOYSA-N trichloro(trichlorosilyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)[Si](Cl)(Cl)Cl LXEXBJXDGVGRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法。具体地，本发明提供了一种式III化合物的异构体混合物的手性拆分方法，其中，R为H或羟基保护基；并且，所述的方法包括步骤：(a)以旋光性樟脑磺酸为拆分剂，对式III化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到单一构型的式III化合物或其樟脑磺酸盐；其中，所述旋光性樟脑磺酸为L‑樟脑磺酸或D‑樟脑磺酸。本发明的方法反应条件温和，操作简便，收率尤其是总收率高，且适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法。
背景技术
NURTECTMODT(Rimegepant，瑞美吉泮)是一种有效的、选择性的、竞争性的、口服活性的降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂，用于成人偏头痛的急性治疗。于2020年2月27日，获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。
CN102656159A公开了两种合成瑞美吉泮的方法，工艺路线分别如路线1和路线2所示：
(9R)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮(式II化合物)是瑞美吉泮的分子核心骨架，是合成上述路线1和路线2起始原料的关键中间体，其合成方法只有两篇文献报道。
WO2009126530报道了环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮通过酶制剂选择性还原制备羟基吡啶酮：
WO2009126530没有披露具体的反应条件，也没有披露产物中(9S)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮与式II化合物的比例。但是根据其披露的由(9S)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮转化为式II化合物的方法，可以推测(9S)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮的比例不低，从而就说明此酶法还原得到式II化合物的选择性不高。
2012年，David K.Lealy等人(Organic Letters(2012),14(18),4938-4941)报道了式II化合物的两种不对称还原方法：分别使用酮还原酶催化剂ESKRED-119和金属催化剂Rh-(R-Binapine)(COD)BF4，得到的反应产物ee值分别为98％和99.9％以上，反应式如下。
酮还原酶催化剂ESKRED-119市面上供应商很少，价格昂贵。金属催化剂Rh-(R-Binapine)(COD)BF4市面没有销售，合成Rh-(R-Binapine)(COD)BF4所用的配体R-Binapine也难以制备，其制备方法反应条件非常苛刻(如需要高达100psi的氢气压力)，其中用到危险的试剂六氯二硅烷，见Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,3509。
综上所述，本领域迫切需要开发一种低成本、操作简便的、适合于工业化生产的制备高手性纯度的式II化合物或其衍生物(比如路线1和路线2的起始原料)的新方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种低成本、操作简便的、适合于工业化生产的制备式高手性纯度的II化合物或其衍生物的新方法。
在本发明的第一方面，提供了一种式III化合物的异构体混合物的手性拆分方法，
其中，R为H或羟基保护基；
并且，所述的方法包括步骤：
(a)以旋光性樟脑磺酸为拆分剂，对式III化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到单一构型的式III化合物或其樟脑磺酸盐；其中，所述旋光性樟脑磺酸为L-樟脑磺酸或D-樟脑磺酸。
在另一优选例中，所述式III化合物的异构体混合物为包括式III化合物的任意异构体的混合物。
在另一优选例中，所述式III化合物的异构体混合物为包括式V化合物(如后文所示)和其异构体的混合物。
在另一优选例中，所述式III化合物的异构体混合物中，任一单一构型的式III化合物的光学纯度为≥50％；较佳地，≥75％；最佳地，≥85％。
在另一优选例中，所述式III化合物的异构体混合物中，任意单一构型的式III化合物的光学纯度为≤95％；较佳地，≤90％。
在另一优选例中，所述羟基保护基选自下组：TMS(三甲基硅基)、TIPS(三异丙基硅基)、TBS(叔丁基二甲基)、Me(甲基)、Et(乙基)、Pr(丙基)、或Bn(苄基)、CH3CO(乙酰基)、CH3CH2CO(丙酰基)、PhCO(苯甲酰基)、CH3SO2(甲磺酰基)、PhSO2(苯磺酰基)。
在另一优选例中，所述丙基包括：n-Pr(正丙基)、或i-Pr(异丙基)。
在另一优选例中，单一构型的式III化合物为式V化合物
其中，R为H或羟基保护基。
在另一优选例中，当R为H时，式V化合物如式II所示
在另一优选例中，单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐为式IV化合物
其中，R为H或羟基保护基，且
为L构型的或D构型的。
在另一优选例中，当R为H时，式IV化合物如式IV-a所示
在另一优选例中，步骤(a)中，式III化合物的异构体混合物与旋光性樟脑磺酸的摩尔比为1：(0.5～2)，较佳地，为1：(0.9～1.1)。
在另一优选例中，步骤(a)包括步骤：
(a1)使式III化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；和
(a2)对步骤(a1)得到的混合物进行分离处理，从而得到单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐；和
任选地，(a3)在碱存在下，使步骤(a2)得到的单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐游离，从而得到单一构型的式III化合物。
在另一优选例中，步骤(a1)中，所述成盐反应在有机溶剂1中进行；较佳地，所述的有机溶剂1选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，C1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，C1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酮类溶剂(较佳地，C3-6酮类溶剂，更佳地，为丙酮和/或丁酮)、酯类溶剂(较佳地，C2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，C2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，或其组合；较佳地，为卤代烃类溶剂；更佳地，为二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(a1)中，式III化合物与有机溶剂1的质量体积(g：mL)比为1：(1-20)；较佳地，为1：(2-15)。
在另一优选例中，步骤(a2)中，所述分离处理为重结晶或打浆。
在另一优选例中，步骤(a2)中，所述分离处理(如重结晶或打浆)所用的溶剂为有机溶剂2，并且所述有机溶剂2选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，C1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，C1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酮类溶剂(较佳地，C3-6酮类溶剂，更佳地，为丙酮和/或丁酮)、酯类溶剂(较佳地，C2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，C2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，或其组合；较佳地，为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂或为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；更佳地，为乙酸乙酯和甲醇混合溶剂或为甲基叔丁基醚和丙酮的混合溶剂。
在另一优选例中，有机溶剂2为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，并且其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：(3-15)：1。
在另一优选例中，有机溶剂2为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂，并且其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：1：(3-15)。
在另一优选例中，当旋光性樟脑磺酸为L-樟脑磺酸时，有机溶剂2为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，并且较佳地，其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：(3-15)：1。
在另一优选例中，当旋光性樟脑磺酸为D-樟脑磺酸时，有机溶剂2为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂，并且较佳地，其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：1：(3-15)。
在另一优选例中，步骤(a2)中，含樟脑磺酸盐的混合物与有机溶剂2的质量体积(g：mL)比为1：(5-50)；较佳地，为1：(5-30)。在另一优选例中，步骤(a3)中，所述的游离在有机溶剂3中进行；较佳地，所述的有机溶剂3选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，C1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，C1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酯类溶剂(较佳地，C2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，C2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，较佳地，为卤代烃类溶剂；更佳地，为二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(a3)中，所述碱选自下组：咪唑、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠，或其组合；较佳地，为咪唑。
在另一优选例中，步骤(a3)中，单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐与有机溶剂3的质量体积(g：mL)比为1：(1-20)。在另一优选例中，步骤(a3)中，式V化合物与碱的摩尔比为旋光性樟脑磺酸的摩尔比为1：(0.5～2)，较佳地，为1：(0.9～1.1)。
在另一优选例中，式III化合物的异构体混合物由式I化合物经不对称氢化反应和任选地羟基保护制得；
在本发明的第二方面，提供了一种式IV化合物，
其中，R为H或羟基保护基，且
为L构型的或D构型的。
在另一优选例中，式IV化合物的光学纯度≥98％；较佳地，≥99％；更佳地，≥99.5％。
在另一优选例中，式IV化合物可以在碱存在下经游离后用于瑞美吉泮(Rimegepant)或瑞美吉泮(Rimegepant)中间体的合成。
在另一优选例中，式IV化合物可以不经过游离，直接用于瑞美吉泮(Rimegepant)或瑞美吉泮(Rimegepant)中间体的合成。
在本发明的第三方面中，提供了一种如第二方面所述的式IV化合物的制备方法，所述的制备方法包括步骤：
(1)在金属催化剂的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式I化合物)和H2进行不对称氢化反应，从而得到式III-a化合物的异构体混合物；以及，任选地羟基保护，从而得到式III化合物的异构体混合物；
(2)通过如第一方面所述的手性拆分方法对式III化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式IV化合物。
在另一优选例中，步骤(1)如第五方面中的步骤(1)定义。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)使式III化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；和
(2.2)对步骤(2.1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式IV化合物。
在另一优选例中，步骤(2.1)和(2.2)如第五方面的步骤(2.1)和(2.2)定义。
在本发明的第四方面中，提供了如第二方面所述的式IV化合物的用途，用于瑞美吉泮(Rimegepant)或瑞美吉泮(Rimegepant)中间体的合成。
在本发明的第五方面中，提供了一种高光学纯度的式V化合物的制备方法，所述的制备方法包括步骤：
(1)在金属催化剂的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式I化合物)和H2进行不对称氢化反应，从而得到式III-a化合物的异构体混合物；以及，任选地羟基保护，从而得到式III化合物的异构体混合物；
(2)通过如第一方面所述的手性拆分方法对式III化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式V化合物；
各式中，R为H或羟基保护基。
在另一优选例中，步骤(2)得到的式V化合物的ee值为≥98％；较佳地，≥99％。
在另一优选例中，所述金属催化剂为Rh-(S-Binap)(COD)BF4、Rh-(Wingphos)(COD)BF4、Rh-(MeO-BIBOP)(COD)BF4、Rh-(MeO-POP)(COD)BF4或其组合。
在另一优选例中，所述金属催化剂为Rh-(S-Binap)(COD)BF4。
在另一优选例中，步骤(1)中，III-a化合物的异构体混合物中的式II化合物的ee值≥50％；更佳地，≥75％；最佳地，≥85％；
在另一优选例中，所述的不对称氢化反应在氢气环境下进行，较佳地，所述氢气的压力为0.5～100个标准大气压(更佳地，1-5个标准大气压，最佳地，2-4个标准大气压)。
在另一优选例中，式I化合物与金属催化剂的摩尔比为1：(0.005～0.010)；较佳地，为1：(0.007～0.008)。
在另一优选例中，式I化合物与Rh-(S-Binap)(COD)BF4的摩尔比为1：(0.005～0.010)；较佳地，为1：(0.007～0.008)。
在另一优选例中，所述不对称氢化反应的反应时间为12-72小时；较佳地，12-36小时。
在另一优选例中，所述不对称氢化反应在溶剂在有机溶剂A中进行，较佳地，所述有机溶剂A选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，C1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，C1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酯类溶剂(较佳地，C2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，C2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，或其组合；较佳地，为卤代烃类溶剂；更佳地，为二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(1)中，在得到式III-a化合物的异构体混合物前还包括步骤：过滤和浓缩去除溶剂。
在另一优选例中，步骤(1)中，在得到式III化合物的异构体混合物前还包括步骤：萃取分液、任选地洗涤和浓缩。
在另一优选例中，式I化合物与有机溶剂A的质量体积比为1：(1～10)；较佳地，1：(3～5)。
在另一优选例中，当R为H时，式V化合物为式II化合物，并且步骤(1)为：在金属催化剂的存在下，使式I化合物和H2进行不对称氢化反应，从而得到式III-a化合物的异构体混合物。
在另一优选例中，当R为羟基保护基时，步骤(1)为：金属催化剂的存在下，使式I化合物和H2进行不对称氢化反应，从而得到式III-a化合物的异构体混合物；以及，任选地对羟基进行保护，从而得到式III化合物的异构体混合物。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)使式III化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；
(2.2)对步骤(2.1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式V化合物的樟脑磺酸盐；和
(2.3)在碱存在下，使步骤(2.2)得到的式V化合物的樟脑磺酸盐游离，从而得到式V化合物。
在另一优选例中，步骤(2.1)、步骤(2.2)和步骤(2.3)分别如第一方面中的步骤(a1)、步骤(a2)和步骤(a3)定义。
在另一优选例中，所述式V化合物的樟脑磺酸盐如式IV所示，
其中，R为H或羟基保护基，且
为L构型的或D构型的。
在本发明的第六方面中，提供了一种高光学纯度的(9R)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮(式II化合物)的制备方法，所述的制备方法包括步骤：
其中，
为L构型的或D构型的；
(i)在Rh-(S-Binap)(COD)BF4的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式I化合物)和H2进行不对称氢化反应，从而得到式III-a化合物的异构体混合物；和
(ii)通过如第一方面所述的拆分方法对式III-a化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式II化合物。
在另一优选例中，步骤(ii)得到的式II化合物的光学纯度为≥98％；较佳地，≥99％；更佳地，≥99.5％。
在另一优选例中，步骤(i)中，式III-a化合物的异构体混合物中，式II化合物的ee值≥50％；更佳地，≥75％；最佳地，≥85％。
在另一优选例中，步骤(i)中，式III-a化合物的异构体混合物中，式II化合物的ee值≤95％；较佳地，≤90％。
在另一优选例中，步骤(i)的不对称氢化反应如第二方面中所述的不对称氢化反应定义。
在另一优选例中，步骤(ii)包括步骤：
(ii-1)使式III-a化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；
(ii-2)对步骤(ii-1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式IV-a化合物；
(ii-3)在碱的存在下，使步骤(ii-2)得到的式IV-a化合物游离，从而得到式II化合物。
在另一优选例中，步骤(ii-2)得到的式IV-a化合物的光学纯度为≥98％；较佳地，≥99％；更佳地，≥99.5％。
在另一优选例中，步骤(ii-1)、步骤(ii-2)和步骤(ii-3)分别如第一方面中的步骤(a1)、步骤(a2)和步骤(a3)定义。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究。意外地发现旋光性樟脑磺酸十分适合作为式III化合物的手性拆分剂，樟脑磺酸能够与式III化合物形成易分离的非对映异构体盐，从而能够以高收率得到高光学纯度的式V化合物。基于此，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，Rh-(S-Binap)(COD)BF4如下所示
如本文所用，术语“光学纯度”又称旋光纯度。通常用％o.p.表示，是衡量旋光性样品中一个对映体超过另一个对映体的量的量度。
如本文所用，术语“ee值”表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。
除非特别说明，在本文中，术语“异构体混合物”是指包括能够以指定的结构式(如式III)表示的任意异构体的混合物，或者包括指定的结构式代表的化合物和其异构体的混合物。所述异构体混合物中各异构体可以任意比例存在。优选地，在异构体混合物中，任意单一构型的异构体的光学纯度≤90％。
除非特别说明，在本文中，当结构式中各键以线(而不是楔形)表示时，即以不指定具体异构体的方式表示时，该结构包括可以以该结构式表示的任意异构体，或这些异构体任意比例的混合物(也可称为该结构式的异构体混合物)。
除非特别说明，在本文中，术语“单一构型”是指能够以指定的结构式(如式III)表示且具有特定构型的化合物。一般地，当以“单一构型”或“单一构型的”形容某一结构式(如式III)时，是指基本不存在其他构型的化合物，例如，该单一构型的化合物的光学纯度≥95％，较佳地，≥98；更佳地，≥99％。
除非特别说明，在本文中，当结构式中存在以楔形表示的键时，即以指定异构体的方式表示时，该结构表示基本不存在其他异构形式，例如，光学纯度≥95％，较佳地，≥98；更佳地，≥99％，最佳地，≥99.5％。
在本文中，除非特别说明，异构体是指立体异构体(如对映异构他和非对映异构体)。
制备方法
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的一个目的是提供一种高光学纯度的(9R)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮的工业化制备方法。
在一个具体实施方案中，本发明提供的高光学纯度的(9R)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮(式II化合物)的制备方法，包括以下步骤：
i)催化剂Rh-(S-Binap)(COD)BF4存在下，环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式I)经不对称氢化得到式II化合物粗品(或称为式III-a化合物的异构体混合物)(较佳地，该粗品的ee值为85％以上)；
ii)将式II化合物粗品用樟脑磺酸拆分，得到ee值99％以上的式II化合物。
反应式如下：
优选地，步骤i在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、正庚烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中任意一种或几种，进一步优选二氯甲烷。
优选地，步骤i中，反应温度10℃-100℃；和/或氢气压力0.5-100个大气压，进一步优选3-5个大气压；和/或反应时间12-36小时。
优选地，步骤i所用的催化剂Rh-(S-Binap)(COD)BF4市面上有大量供应，因为配体S-Binap容易制备得到。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种式IV化合物，结构式如下：
式中R＝H、TMS、TIPS、TBS、Me、Et、Pr、i-Pr、Bn、CH3CO、CH3CH2CO、PhCO、CH3SO2或PhSO2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种式IV化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将ee值≥50％的式III化合物(即式V化合物和其异构体的混合物)与旋光性樟脑磺酸形成式III化合物樟脑磺酸盐；
2)式III化合物樟脑磺酸盐经重结晶或者打浆纯化分离出式IV化合物。
反应式如下：
式中R＝H、TMS、TIPS、TBS、Me、Et、Pr、i-Pr、Bn、CH3CO、CH3 CH2CO、PhCO、CH3SO2或PhSO2。
优选地，所述式III化合物通过以下步骤制备：
在Rh-(S-Binap)(COD)BF4的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式I化合物)和H2进行不对称氢化反应，从而得到式II化合物粗品(或称为含式II化合物的异构体混合物)；以及，任选地对羟基进行保护，从而得到式III化合物。
优选地，所述的樟脑磺酸为D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸。
优选地，所述的式IV化合物光学纯度为98％以上，优选99％以上，更优选99.5％以上。
优选地，步骤1在有机溶剂1中进行，所述的有机溶剂1选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲苯任意一种或者几种，进一步优选二氯甲烷。
优选地，步骤2中重结晶或打浆所用的有机溶剂2选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲苯任意一种或者几种，进一步优选乙酸乙酯和甲醇混合溶液或甲基叔丁基醚(MTBE)和丙酮的混合溶剂。
优选地，步骤3在有机溶剂3中进行，所述的有机溶剂3选自中的溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯任意一种或者几种，进一步优选二氯甲烷。
优选地，步骤3的所述的碱选自咪唑、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠任意一种或者几种，进一步优选咪唑。
优选地，所述的制备方法还进一步包括以下步骤：式IV化合物经碱游离得到式V化合物。反应式如下：
式中R＝H、TMS、TIPS、TBS、Me、Et、Pr、i-Pr、Bn、CH3CO、CH3CH2CO、PhCO、CH3SO2或PhSO2。
优选地，式V化合物光学纯度为98％以上，优选99％以上，更优选99.5％以上。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的拆分方法条件温和，拆分产物的光学纯度高，收率高。
(b)本发明的方法反应条件温和，操作简便，收率尤其是总收率高，且适合工业化生产。
(c)本发明的优选实施方案还采用了易获得且价格较低的金属催化剂Rh-(S-Binap)(COD)BF4，为手性拆分提供了具有较高光学纯度的原料，从而提供了低成本，高手性化合物收率的光学纯度瑞美吉泮中间体的制备方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1式III-a化合物的制备
氢化反应瓶中依次加入环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮80.0g(0.46mol,1.0eq.)，Rh-(S-Binap)(COD)BF4 3.2g(0.0034mol,0.0075eq.)和二氯甲烷300mL，置换氮气三次，置换氢气三次，通氢气至压力40-50psi，20-30℃，反应24小时。HPLC监控显示原料：产品小于1.0％，停止反应，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到目标产物77.8g，收率97％，ee值90.0％。
实施例2式IV-a化合物的制备
反应瓶中依次加入实施例1得到的式III-a化合物20.0g(0.11mol,1.0eq.)，L-樟脑磺酸26.5g(0.11mol,1.0eq.)和二氯甲烷80mL,加热回流2小时。冷却至室温，浓缩除去溶剂，得到固体45.5g。加入乙酸乙酯450mL，加热至回流，回流0.5小时。加入甲醇70mL，继续回流1小时，使固体全部溶解。冷却至0-5℃，搅拌0.5小时，过滤，干燥得到产品39.1g，收率87％，ee值99.5％。
实施例3高光学纯度式II化合物的制备
反应瓶中依次加入实施例2得到的式IV-a化合物37.5g(0.09mol,1.0eq.)，咪唑6.12g(0.09mol,l.0eq.)和二氯甲烷375mL，室温反应2小时。反应结束后，浓缩，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到产品14.6g，收率95.1％，ee值99.5％。
实施例4式III-a化合物的制备
氢化反应瓶中依次加入环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮20.0g(0.12mol,1.0eq.)，Rh-(S-Binap)(COD)BF4 0.08g(0.0009mol，0.0075eq.)和四氢呋喃80mL,置换氮气三次，置换氢气三次，通氢气至压力40-50psi，20-30℃，反应48小时。30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到目标产物16.2g，收率80.1％，ee值85％。
实施例5式IV-a化合物的制备
反应瓶中依次加入实施例4得到的式III-a化合物16.0g(0.092mol,1.0eq.)，L-樟脑磺酸21.2g(0.092mol,1.0eq.)和甲醇50mL,加热回流，回流2小时。冷却至室温，浓缩除去溶剂，得到固体36.8g。加入乙酸乙酯350mL，加热至回流，回流0.5小时。加入甲醇65mL，继续回流0.5小时，使固体全部溶解。冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤，干燥得到产品24.1g，收率80.0％，ee值99.0％。
实施例6高光学纯度式II化合物的制备
反应瓶中依次加入实施例5得到的式IV-a化合物22.5g(0.054mol,1.0eq.)，氢氧化钠2.2g(0.054mol,l.0eq.)和四氢呋喃250mL，室温反应0.5小时。反应结束后，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到产品8.8g，收率94.9％，ee值99.0％。
实施例7式III化合物的制备(R＝TIPS)
反应瓶中依次加入实施例1得到的式III-a化合物50.0g(0.28mol,1.0eq.)，DMF250mL，TIPSCl 63.5g(0.33mol,1.2eq.)和咪唑37.3g(0.55mol,2.0eq.)，室温搅拌24小时。TLC检测反应，反应结束，加入水200mL，乙酸乙酯500mL。分液，有机层用水洗两次，浓缩得到产品82.5g，收率90％，ee值90％。
实施例8式IV化合物的制备(R＝TIPS)
反应瓶中依次加入实施例7得到的式III化合物76.7g(0.23mol,1.0eq)，L-樟脑磺酸52.9g(0.23mol,1.0eq.)和二氯甲烷220mL(3.0vol.),加热回流，反应2小时，冷却至室温，浓缩除去溶剂，得到固体129.0g。加入乙酸乙酯650mL，加热至回流，回流0.5小时。加入甲醇64mL，继续回流0.5小时。冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤，干燥得到产品98.7g，收率76.5％，ee值99.5％。
实施例9式IV化合物的制备(R＝TIPS)
反应瓶中依次加入实施例7得到的式III化合物38.3g(0.12mol,1.0eq)，D-樟脑磺酸26.5g(0.12mol,1.0eq.)和丙酮383mL(10.0vol.),加热回流，反应1小时，冷却至室温，浓缩至2vol.，加热至回流，滴加MTBE(10vol.),回流1小时，冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤，干燥得到产品31.4g，收率82.0％，ee值99.8％。
实施例10式V化合物的制备(R＝TIPS)
反应瓶中依次加入实施例8得到的式IV化合物84.7g(0.15mol,1.0eq.)，咪唑10.2g(0.15mol,l.0eq.)和二氯甲烷420mL，室温反应2小时。反应结束后，加入水160mL，分液，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到产品46.5g，收率93％，ee值99.5％。
实施例11化合物III与其它手性酸拆分实验
反应瓶中，加入按实施例7方法制得的化合物III(R＝TIPS)(1.0eq.)、表1中的手性酸(1.0eq.)和DCM(10vol.)，加热回流1小时，冷却，浓缩除去溶剂，得到固体粗品(ee值90％)，加入丙酮2vol，加热回流，加入MTBE(15vol.)，搅拌1小时，冷却至0-5℃，过滤，得到固体，并测试固体的ee值(结果见表1)。
表1
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式III化合物的异构体混合物的手性拆分方法，
其中，R为H或羟基保护基；
并且，所述的方法包括步骤：
(a)以旋光性樟脑磺酸为拆分剂，对式III化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到单一构型的式III化合物或其樟脑磺酸盐；其中，所述旋光性樟脑磺酸为L-樟脑磺酸或D-樟脑磺酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，
单一构型的式III化合物为式V化合物
其中，R为H或羟基保护基；
单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐为式IV化合物
其中，R为H或羟基保护基，且
为L构型的或D构型的。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，式III化合物的异构体混合物与旋光性樟脑磺酸的摩尔比为1：(0.5～2)，较佳地，为1：(0.9～1.1)。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(a)包括步骤：
(a1)使式III化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；和
(a2)对步骤(a1)得到的混合物进行分离处理，从而得到单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐；和
任选地，(a3)在碱存在下，使步骤(a2)得到的单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐游离，从而得到单一构型的式III化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的方法具有下述一个或多个特征：
i)步骤(a1)中，所述成盐反应在有机溶剂1中进行；较佳地，所述的有机溶剂1选自下组：卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂，或其组合；更佳地，为卤代烃类溶剂；最佳地，为二氯甲烷；
ii)步骤(a2)中，所述纯化分离为重结晶或打浆；
iii)步骤(a2)中，所述纯化分离所用的溶剂为有机溶剂2，并且所述有机溶剂2选自下组：卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂，或其组合；较佳地，为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂或为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；更佳地，为乙酸乙酯和甲醇混合溶剂或为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；
iv)步骤(a3)中，所述的游离在有机溶剂3中进行；较佳地，所述的有机溶剂3选自下组：卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂；更佳地，为卤代烃类溶剂；最佳地，为二氯甲烷；
v)步骤(a3)中，所述碱选自下组：咪唑、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠，或其组合；较佳地，为咪唑。
6.一种式IV化合物，
其中，R为H或羟基保护基，且
为L构型的或D构型的。
7.一种高光学纯度的式V化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(1)在金属催化剂的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式I化合物)和H2进行不对称氢化反应，从而得到式III-a化合物的异构体混合物；以及，任选地羟基保护，从而得到式III化合物的异构体混合物；
(2)通过如权利要求2所述的手性拆分方法式III化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式V化合物；
各式中，R为H或羟基保护基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有下述一个或多个特征：
i)所述金属催化剂为Rh-(S-Binap)(COD)BF4、Rh-(Wingphos)(COD)BF4,、Rh-(MeO-BIBOP)(COD)BF4、Rh-(MeO-POP)(COD)BF4或其组合；
ii)所述的不对称氢化反应在氢气环境下进行，较佳地，所述氢气的压力为0.5～100个标准大气压(更佳地，1-5个标准大气压)；
iii)式I化合物与金属催化剂的摩尔比为1：(0.005～0.010)；较佳地，为1：(0.007～0.008)；
iv)所述不对称氢化反应的反应时间为12-72小时；较佳地，12-36小时。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括步骤：
(2.1)使式III化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；和
(2.2)对步骤(2.1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式V化合物的樟脑磺酸盐；和
(2.3)在碱存在下，使步骤(2.2)得到的式V化合物的樟脑磺酸盐游离，从而得到式V化合物。
10.一种高光学纯度的(9R)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮(式II化合物)的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
其中，
为L构型的或D构型的；
(i)在Rh-(S-Binap)(COD)BF4的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式I化合物)和H2进行不对称氢化反应，从而得到式III-a化合物的异构体混合物；和
(ii)通过如权利要求1所述的拆分方法对式III-a化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式II化合物；
其中，所述步骤(ii)包括步骤：
(ii-1)使式III-a化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；
(ii-2)对步骤(ii-1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式IV-a化合物；
(ii-3)在碱的存在下，使步骤(ii-2)得到的式IV-a化合物游离，从而得到式II化合物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110116340.0A CN114805206A (zh) | 2021-01-27 | 2021-01-27 | 高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法 |
| PCT/CN2021/135472 WO2022160937A1 (zh) | 2021-01-27 | 2021-12-03 | 高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110116340.0A CN114805206A (zh) | 2021-01-27 | 2021-01-27 | 高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114805206A true CN114805206A (zh) | 2022-07-29 |
Family
ID=82525832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110116340.0A Pending CN114805206A (zh) | 2021-01-27 | 2021-01-27 | 高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114805206A (zh) |
| WO (1) | WO2022160937A1 (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1930145A (zh) * | 2004-03-05 | 2007-03-14 | 万有制药株式会社 | 环烷吡啶衍生物 |
| CN101955462A (zh) * | 2009-07-16 | 2011-01-26 | 邹巧根 | 硝酸芬替康唑和左旋体、右旋体的制备以及左旋体在制备抗真菌药物中的应用 |
| CN102066358A (zh) * | 2008-04-11 | 2011-05-18 | 百时美施贵宝公司 | 作为cgrp受体拮抗剂的哌啶衍生物 |
| CN102656159A (zh) * | 2009-10-14 | 2012-09-05 | 百时美施贵宝公司 | Cgrp受体拮抗剂 |
| CN109988073A (zh) * | 2018-01-03 | 2019-07-09 | 上海迪赛诺药业股份有限公司 | 手性拆分制备单一构型3-氨基环戊醇的方法 |
-
2021
- 2021-01-27 CN CN202110116340.0A patent/CN114805206A/zh active Pending
- 2021-12-03 WO PCT/CN2021/135472 patent/WO2022160937A1/zh active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1930145A (zh) * | 2004-03-05 | 2007-03-14 | 万有制药株式会社 | 环烷吡啶衍生物 |
| CN102066358A (zh) * | 2008-04-11 | 2011-05-18 | 百时美施贵宝公司 | 作为cgrp受体拮抗剂的哌啶衍生物 |
| CN101955462A (zh) * | 2009-07-16 | 2011-01-26 | 邹巧根 | 硝酸芬替康唑和左旋体、右旋体的制备以及左旋体在制备抗真菌药物中的应用 |
| CN102656159A (zh) * | 2009-10-14 | 2012-09-05 | 百时美施贵宝公司 | Cgrp受体拮抗剂 |
| CN109988073A (zh) * | 2018-01-03 | 2019-07-09 | 上海迪赛诺药业股份有限公司 | 手性拆分制备单一构型3-氨基环戊醇的方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| LEAHY, DAVID K.，等: "Efficient and Scalable Enantioselective Synthesis of a CGRP Antagonist", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 14, no. 18, pages 4983 - 4941 * |
| NAIK, ANU，等: "Iron(II)-bis(isonitrile) complexes: novel catalysts in asymmetric transfer hydrogenations of aromatic and heteroaromatic ketones", 《CHEMICAL COMMUNICATIONS (CAMBRIDGE, UNITED KINGDOM)》, vol. 46, no. 48, pages 4475 * |
| WENJUN TANG，等: "A bisphosphepine ligand with stereogenic phosphorus centers for the practical synthesis of beta-aryl-beta-amino acids by asymmetric hydrogenation", 《ANGEW CHEM INT ED ENGL.》, vol. 42, no. 30, pages 3509 - 3511 * |
| 刘晓红，等: "手性樟脑磺酸的合成及表征", 《南昌大学学报(工科版)》, vol. 35, no. 01, pages 9 - 11 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022160937A1 (zh) | 2022-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5440052A (en) | Compositions useful as a cannabinoid receptor probe | |
| JP2020022507A (ja) | カンナビノイドの生合成 | |
| TW201309662A (zh) | 多酚新合成方法 | |
| JPH0368022B2 (zh) | ||
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| CN105026384A (zh) | 合成儿茶素的新方法 | |
| CN102399165B (zh) | 一种由硝基甲烷制备氯霉素的方法 | |
| CN111793016A (zh) | 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物 | |
| CN114805206A (zh) | 高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法 | |
| CN114195712B (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN114105872B (zh) | 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN102285896B (zh) | 一种广谱抗菌素氯霉素的合成方法 | |
| CN113354498B (zh) | 一种由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法 | |
| CN102399160B (zh) | 一种氯霉素的合成方法 | |
| CN102391143B (zh) | 一种广谱抗菌素氯霉素的制备方法 | |
| CN102399163B (zh) | 一种由4-氯苯甲醛制备氯霉素的方法 | |
| CN112812033B (zh) | 一种奥司他韦的新合成方法 | |
| CN102399162B (zh) | 一种由4-氯苯甲醛合成氯霉素的方法 | |
| CN102399161B (zh) | 一种氯霉素的制备方法 | |
| CN100548981C (zh) | 制备n-取代的邻苯二甲酰亚胺的方法 | |
| CN101516841B (zh) | 一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法 | |
| US20230271908A1 (en) | Methods, processes, and compositions for improved preparation of hu308 and hu433 | |
| CN114213323B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 | |
| CN108530381B (zh) | 一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法 | |
| CN115784922A (zh) | 一种(2s)-2-氨基-4-(环丙基/环丁基)丁酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |