TW201309662A

TW201309662A - 多酚新合成方法

Info

Publication number: TW201309662A
Application number: TW101102826A
Authority: TW
Inventors: 森迪普杜加; 迪內許馬哈強; 龐德里斯彼德吉安諾席斯; 畢傑司印; 卡瑪爾克秀卡布爾
Original assignee: 天球醫藥私人有限公司
Priority date: 2011-01-27
Filing date: 2012-01-30
Publication date: 2013-03-01
Also published as: TWI697489B; WO2012101652A3; EP2668176A2; US9428482B2; JP2014509312A; WO2012101652A2; CN103582635A; EP2668176A4; ES2636441T3; ES2636441T8; EP2668176B1; JP5890846B2; US20140031421A1; CN103582635B

Abstract

「表兒茶酚及相關多酚之合成」本發明係提供製備消旋及/或光學上純的表兒茶酚（epicatechin）、表沒食子兒茶酚（epigallocatechin）以及如此或如其不同官能衍生物之相關多酚的合成步驟。

Description

多酚新合成方法

本發明提供製備消旋及/或光學上純的多酚以及其各種功能衍生物之合成方法。

多酚類天然產品目前因為其眾多的生物活性、其在食品中的普遍出現以及其對於人類健康產生的關聯性而受歡迎。多酚類天然產品在其芳香環具有一或數個羥基基團並且於3位置經常具有一額外的羥基基團。已在自然界發現於A與B環的數個不同的羥基化模式。代表性的範例包括：(-)-表阿夫兒茶精、(+)-兒茶素、(-)-表兒茶酚、(-)-沒食子兒茶酚、(-)-表沒食子兒茶酚，其代表性的3-沒食子酸酯以及兩個3-(30-甲基)沒食子酸酯，其意指本文中統稱的「兒茶素」。(+)-兒茶素、(-)-兒茶素、(+)-表兒茶酚與(-)-表兒茶酚為黃烷-3-醇，其中(+)-兒茶素、(-)-表兒茶酚為最豐富的。儘管總含量視茶樹品種與生長條件而大相逕庭，兒茶素約佔新鮮茶葉之乾重的25%。兒茶素亦存在於巧克力、水果、蔬菜與葡萄酒的人類飲食中。已發現兒茶素在用於急性冠狀動脈症候群（acute coronary syndrome），其包括但不限於心肌梗塞（myocardial infarction）與心絞痛（angina）；其他器官與組織的急性缺血性事件（acute ischemic event），其包括但不限於腎損傷（renal injury）、腎缺血（renal ischemia）以及主動脈及其分枝之疾病；因醫療干預造成的損傷，其包括但不限於冠狀動脈繞道手術（coronary artery bypass grafting, CABG）過程以及動脈瘤修復（aneurysm repair）；癌症；以及代謝性疾病，其包括但不限於糖尿病（diabetes mellitus）之治療的用途。兒茶素的健康益處已廣泛歸因於抗氧化特性、對腸道微生物與營養吸收的影響以及對代謝與代謝酵素的影響。

用作醫藥與營養醫療製劑的兒茶素已經由植物萃取，如有需要，接著使用色層分析法純化個別兒茶素種類而獲得。為明確證明結構以及為發展由可可樹以及其他來源純化的化合物指定之結構活性關聯，必須將合成製備之定義結構與多酚例如表兒茶酚作比較。合成之單體、二聚體以及寡聚合物之藥理活性在各種活體外以及最終在活體內模式中是有用的。

然而，從純然合成的觀點，此類分子呈現控制所需立體化學性以及未受保護化合物對酸類、鹼類與氧化劑之敏感度的困難。有一些可用的方法以供表兒茶酚的合成，然而，此步驟與起始材料非常昂貴，或是最終產物為非常低的產量，導致一個非常昂貴的最終產物。因此對於用於來自商業上可得來源之表兒茶酚以及兒茶素單體的大規模製備之有效率的合成方法仍有需求。

本發明的標的係提供新穎的合成方法以獲得異構物上純的及/或消旋形式之多酚。

本發明係用於製備結構式(I)以及其藥學上可接受的鹽類之消旋混合物與鏡像異構純化形式兩者之多酚或其衍生物的新合成方法。

結構式 (I)

其中

Y 係選自由H以及OR6所組成之群組；

R1、R2、R3 、R4 、R5與R6係獨立地選自由H、Ac、Bn、烯丙基、炔丙基、芐基、2-氟乙基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-甲氧芐基、4-甲氧苯甲腈、肉桂基、甲基4-巴豆基、丁-2-烯-1-基、2-戊烯基、(3-丙-1-烯-1-基)磺醯苯、1-三甲基矽基-丙-1-炔-3-基、2-辛炔-1-基、2-丁炔-1-基、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、喹啉-4-基-甲基、乙腈、2-甲基-環氧乙烷、氟甲基、硝甲基、乙酸-2-基甲酯、甲氧基甲基、乙醯胺、1-苯乙酮-2-基、2-丁酮-1-基、氯甲基、甲基苯基碸、1-溴-丙-1-烯-3-基、t-丁基、甲基、乙基、烯丙基、三甲基-矽基、t-丁基二苯矽基乙基所組成之群組。

可設想結構式(I)包含下列F1至F4之化合物。

其中 Y、R1、R2 、R3 、R4 與 R5如上。

本發明係相關於製備結構式(I)之消旋混合物與鏡像異構純化形式兩者、其消旋混合物、鏡像異構物、非鏡像異構物以及其藥學上可接受的鹽類之多酚或其衍生物的新合成方法。

結構式 (I)

其中

Y 係選自由H以及OR6所組成之群組；

R1、R2、R3 、R4 、R5與R6係獨立地選自由H、Ac、Bn、烯丙基、炔丙基、芐基、2-氟乙基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-甲氧芐基、4-甲氧苯甲腈、肉桂基、甲基巴豆基、丁-2-烯-1-基、2-戊烯基、(3-丙-1-烯-1-基)磺醯苯、1-三甲基矽基-丙-1-炔-3-基、2-辛炔-1-基、2-丁炔-1-基、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、喹啉-4-基-甲基、乙腈、2-甲基-環氧乙烷、氟甲基、硝甲基、乙酸-2-基甲酯-2-基、甲氧基甲基、乙醯胺、1-苯乙酮-2-基、2-丁酮-1-基、氯甲基、甲基苯基碸、1-溴-丙-1-烯--3-基、t-丁基、甲基、乙基、烯丙基、三甲基-矽基、t-丁基二苯矽基乙基所組成之群組。

可設想結構式(I)包含下列F1至F4之化合物。

其中 Y、R1、R2 、R3 、R4 與R5如上。
本發明係針對製備結構式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類的新方法。
本發明的方法係包含一或更多下列步驟，並且於方案1中說明，
所述方法包含步驟：
i. 以一或更多保護基團保護結構式(II)之化合物的羥基基團，以生成結構式(III)之化合物；

　　
ii.以還原劑處理所述結構式(III)之化合物，以產生選自結構式(IV)、結構式(V)以及結構式(VI)之群組的化合物，其中X係選自鹵化物、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、甲烷磺酸鹽、羥基等等。
　　　　　
；以及
iii.以還原劑處理選自結構式(IV)、結構式(V)或結構式(VI)之群組的化合物，以產生結構式(I)之化合物。

本發明之方法可生成純的結構式(IV)或結構式(V)或結構式(VI)或者結構式(IV)與(V)之混合物。
化合物的還原作用可為掌性或非掌性的，其可生成結構式(I)之化合物為單一鏡像異構物或一富含鏡像異構之混合物，例如化合物R,R非鏡像異構物（結構式(VII)）、S,S非鏡像異構物（結構式(VIII)）或其混合物：

本發明之方法可生成結構式(I)之化合物例如(S,S)-表兒茶酚、(R,R)-表兒茶酚、(S,S)-與 (R,R)-表兒茶酚之混合物、(S,S)-表沒食子兒茶酚、(R,R)-表沒食子兒茶酚以及(S,S)-與(R,R)-表沒食子兒茶酚之混合物。

以上說明的步驟係以示意圖表示於一般合成方案1，並且說明涉及或可能涉及於這些轉換的各種中間產物，
以上說明的步驟係以示意圖表示於一般合成方案1，並且說明涉及或可能涉及於這些轉換的各種中間產物，

方案 1：說明經由槲皮素（槲皮素）或相關多酚的還原作用而獲得或可能獲得之各種中間產物的一般合成方案
　　　

受保護的起始材料[1]可在例如四氫呋喃（tetrahydrofuran）的溶劑中，使用適合的還原劑例如氫化鋁鋰（lithium aluminum hydride）並接著以酸類例如氫氯酸（hydrochloric acid）的處理而直接或經由中間產物[2]被還原成例如[3]之化合物。亦可將化合物3在溶劑例如DCM中使用還原劑例如NaCNBH₃轉變成[5a] 及/或[5b]。進一步地可將烯丙醇[2]在溶劑例如四氫呋喃中使用試劑例如三乙基矽烷（triethylsilane）於加熱下轉變為5a。亦可將[1]於範圍60 - 80℃的溫度下在溶劑例如四氫呋喃中伴隨或不伴隨銅鹽作為共同催化劑於試劑例如氫化鋁鋰的存在下選擇性地還原為[4]。

如同以上的方法可適用於表兒茶酚或表沒食子兒茶酚的合成，如同方案2中所描述的。
方案 2：表兒茶酚與相關多酚之合成

如同在方案2中，於還原環境例如氫氣下以試劑例如碳上之鈀的[3]及/或[5a/b]之連續的加氫以及去保護作用可導致多量的消旋表兒茶酚或表沒食子兒茶酚[8]伴隨少量的兒茶素類似物的生成。可將消旋的[8]以文獻中所知技術例如使用脂肪酶/酯解酶之酵素解析法（enzymatic resolution）及/或經由以掌性酸類產生非鏡像異構物的化學分割法（chemical resolution）解析為純的鏡像異構物。於還原環境例如氫氣下在溶劑例如乙酸乙酯中於催化劑例如碳上之鈀的存在下，[3]或[5a]及/或[5b]之非掌性加氫作用可提供消旋之[8]。於還原環境例如氫氣下在溶劑例如四氫呋喃中，在掌性還原劑例如金雞納或其他經生物鹼修飾的金屬催化劑之存在下，[3]或[5a]及/或[5b]之掌性還原作用可提供光學上豐富的或純的[6]或[7]為主要產物。
本發明之化合物的保護作用

結構式(I)之化合物，其包含多於一的羥基基團，可由適合保護羥基基團的方法而受保護。

結構式(I)之化合物可經由天然來源或合成來源而獲得，並且可能是無水、水合的或為二水合物。

保護羥基基團的合適方法可透過烷基化（alkylation）、矽烷化（silylation）或酯化（esterification）而實現，以形成醚類、酯類、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、特戊酸、苯甲酸、1,2-亞異丙基或1,3-亞異丙基。

保護羥基基團的合適方法涉及烷基化。烷化劑包括烷基氯化物、溴化物、碘化物或烷基磺酸鹽。烷化劑的特定範例包括溴丙烯、溴丙炔、溴甲苯、2-氟乙基溴、4-硝基溴甲苯、4-氯溴甲苯、4-甲氧基溴甲苯、α-溴-p-甲苯腈、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基碸、3-溴-1-三甲基矽基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-氯甲基吡啶、3-氯甲基吡啶、4-氯甲基吡啶、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、環氧氯丙烷、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙醯胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基碸以及1,3-二溴-1-丙烯。

較佳的烷化劑可能為芐基鹵化物，例如溴甲苯。

舉例來說，經由使用芐基鹵化物作為烷化劑的烷基化之多酚羥基基團保護作用係於方案3中描述。
方案3：經由使用芐基鹵化物的烷基化之羥基保護作用

經由烷基化反應之羥基基團保護作用可於強鹼與極性有機溶劑的存在下進行。

鹼類可選自鹼金屬氫化物、二烷基醯胺、雙(三烷基矽基)醯胺、碳酸鹽或氫氧化物，更佳地是例如碳酸鉀的鹼金屬碳酸鹽。

溶劑可為選自乙腈、四氫呋喃（tetrahydrofuran）、二甲基乙醯胺、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、亞碸(例如二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮)的極性與水互溶之溶劑。較佳地溶劑為二甲基甲醯胺。

槲皮素[9]之羥基基團保護作用的烷基化反應可較佳地在大氣壓力與60 ^_80 ^oC範圍的溫度下與[10]反應4-7小時的期間而進行，以生成受保護的化合物[11]。
本發明化合物之還原作用
結構式(I)之化合物的還原作用可經由適合的還原劑例如金屬氫化物的使用而進行，其可包括雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氫化鋁、二異丁基氫化鋁、三烷氧基氫化鋁鈉汞齊（trialkoxy aluminum hydride sodium amalgam）、鋅汞齊（zinc mercury amalgam）以及雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。較佳地還原劑為氫化鋁鋰。
還原作用可在路易斯酸例如氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼、碘的存在下進行。

還原反應可在溶劑的存在下進行，該溶劑可選自由甲基第三丁基醚、四氫呋喃、二乙基醚、甲苯、乙腈等所組成之群組。較佳地溶劑為甲基第三丁基醚。反應可在由-10 ^oC至80 ^oC範圍的溫度下進行。

舉例來說，結構式(I)之化合物的還原作用可由方案1說明。

受保護之多酚的還原作用及/或去保護作用

藉由使得兩反應同時地進行之方法進行還原作用及/或去保護作用。

加氫催化劑為選自由鉑、鈀、釕、銠、鎳等所組成之群組的加氫催化劑。

較佳的催化劑係由10%鈀與碳之存在下的氫氣之使用。

反應係於溶劑或溶劑之混合物的存在下進行，該溶劑係選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸或其混合物，其中較佳地溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合物。

反應可於25 – 60^oC 範圍的溫度以及4 - 50 psi範圍的壓力下進行。

若是經由芐基基團的槲皮素保護作用，可以氫解反應（hydrogenolysis）促進去保護作用。

應了解去保護作用與還原作用可產生兒茶素。因此，設想異構物純的兒茶素與消旋的兒茶素可經由如同本發明中所請求之相同方法製備並且包含於本發明之範圍內。
本發明係包括經由還原劑的使用，將結構式(VI)之化合物轉變為結構式(IV)之化合物的方法。

還原劑可選自由具有或不具有路易斯酸例如氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼或碘的包括雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁、異丁基氫化鋁、三烷氧基氫化鋁的金屬氫化物所組成之群組。進一步地，適合的還原劑可包括鈉汞齊、鋅汞齊。

較佳地，該還原劑為氰基硼氫化鈉。

還原反應可於溶劑的存在下進行，該溶劑係選自由甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、二乙基醚、甲苯、乙腈或四氫呋喃所組成之群組。

反應可在氰基硼氫化鈉、乙酸以及二氯甲烷的存在下於0℃至35℃的溫度下進行。

消旋多酚的非對稱解析：

可將未受保護的或部分受保護的多酚使用非對稱解析技術解析以獲得光學上豐富形式的兩種鏡像異構物，例如：
(i)使用適合的掌性相之掌性製備型液相層析儀（其例如但不限於鍵結的多醣掌性固定相）。
(ii)使用酵素之酯類的酵素水解，其例如但不限於人類或豬的肝臟酯酶。
(iii)使用適合的脂肪酶及/或酯酶之脂肪酶催化的非對稱轉酯化作用。
(iv)由以具有光學上純酸(例如杏仁酸或酒石酸)的羥基基團之一的官能化反應所產生之相對應酯類的非鏡像異構混合物之部分結晶法。
本發明之消旋化合物的解析
可將消旋表兒茶酚如同上述經由例如酵素解析法、化學解析法、掌性管柱層析以及未受保護的或選擇性受保護之多酚的掌性誘導分段結晶法（fractional crystallization）的方法解析。

在較佳的方法中，消旋的多酚可經由包含以下步驟的方法解析
(i)以適合的非掌性保護基團保護多酚的羥基基團中的任何四者，以光學上純的酸類耦合未受保護的羥基基團，以生成為兩非鏡像異構物之混合物的酯類，更佳地以光學上純的酸類或活化的酸類於3位置之酯化作用，以獲得為兩非鏡像異構物之混合物的酯類，
(ii)經由利用非鏡像異構物的不同化學及/或物理性質例如分段或優先結晶法（preferential crystallization）之步驟(i)的兩非鏡像異構物分離，以獲得較佳的多酚光學上純的或非鏡像異構物上豐富的酯類。
(iii)非鏡像異構豐富的酯類之水解，以獲得鏡像異構豐富之較佳的多酚。
(iv)鏡像異構豐富之較佳的多酚之去保護作用。

對於以上揭露的解析法，羥基基團保護作用的適合方法涉及烷基化。烷化劑包括烷基氯化物、溴化物、碘化物或烷基磺酸鹽。烷化劑的範例包括溴丙烯、溴丙炔、溴甲苯、2-氟乙基溴、4-硝基溴甲苯、4-氯溴甲苯、4-甲氧基溴甲苯、α-溴-p-苯乙腈、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基碸、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、溴氟甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙醯胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基碸以及 1,3-二溴-1-丙烯。

烷基化的合適試劑可能是芐基鹵化物例如溴甲苯。由烷基化反應的羥基基團保護作用係於鹼類與極性有機溶劑的存在下進行。

鹼類可選自包含鹼金屬氫化物、二烷基醯胺、雙(三烷基矽基)醯胺、碳酸鹽或氫氧化物之群組，更佳地為鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀。

溶劑可選自包含乙腈、四氫呋喃（tetrahydrofuran）、N,N-二甲基甲醯胺、甲碸例如二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮之群組。較佳地溶劑為二甲基甲醯胺。

表兒茶酚羥基基團的保護作用之烷基化反應較佳可於大氣壓力並且在25 - 80 ⁰C範圍的溫度下4-7小時期間以進行。
非鏡像異構物的生成與分離

可將受保護的多酚經由掌性化合物的使用轉變為其非鏡像異構物，該掌性化合物係選自由掌性酒石酸或其衍生物、甲氧基苯乙酸、2-甲氧基-2-(1-萘基)-丙酸等所組成之群組。較佳地，掌性試劑為 (S及/或R)-2-甲氧基-2-苯乙酸。

反應可於用於酯化作用的一般反應條件下進行，其中多酚的羥基基團可以在溶劑例如四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲醯胺等中之相對應的活化或未活化的醯化劑在鹼類例如吡啶、三乙胺、二異丙基胺的存在下，具有或不具有催化劑例如4-二甲基胺吡啶（DMAP）或N’,N’-二環已碳二亞胺（DCC）的存在，於0 - 50℃範圍的溫度下酯化。較佳地反應條件包括在二氯甲烷為溶劑中的活化酸類如酸氯化物、三乙基胺作為鹼類以及4-二甲基胺吡啶作為催化劑的使用。反應較佳地可於室溫下進行。

非鏡像異構物可經由本領域所知的任何方法分離，其例如管柱層析法、分段結晶等。較佳地，非鏡像異構物由分段結晶法分離。

分段結晶可由將化合物溶解於單一溶劑而達成，其中化合物於較高溫度下為易溶的，但非鏡像異構物中之一在較低溫為不可溶，從而選擇性地沉澱一個非鏡像異構物並且保留另一者於溶液中。

分段結晶亦可藉由將化合物溶解於一溶劑或多個溶劑而達成，其中化合物為易溶的並加入另一溶劑或多個溶劑，其中非鏡像異構物中的一者為不可溶，從而選擇性地沉澱一非鏡像異構物並且保留另一者於溶液中。

多酚立體異構物的分段結晶可經由任何適合的溶劑之使用而達成。較佳地，分段結晶可由溶解化合物於二氯甲烷以及以甲醇沉澱溶液而進行，以選擇性地獲得過量酯類形式之一非鏡像異構物。此方法可再重複以得到所需程度之非鏡像異構物過量。

掌性酯類的水解

掌性酯類可經由本領域已知的任何方法水解，以獲得掌性純的多酚。水解掌性酯類較佳的方法為經由在溶劑例如甲醇及/或二氯甲烷中以鹼類例如碳酸鉀處理非鏡像異構上純的酯類。

光學上純多酚的去保護作用

在一範例中，受光學上純芐基保護的多酚可經由本領域所知的一般氫解反應條件而去保護。此反應可較佳地於氫氣環境下於合適的有機溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸等或其混合物中，於合適的催化劑例如鈀氫氧化物、碳上之鈀的存在下，在室溫至60℃範圍的溫度下進行。較佳地在氫氣環境於室溫下催化物為鈀氫氧化物並且溶劑為乙酸乙酯。

酯類生成以及酵素分離

可將受保護的多酚使用酸類或酸類氯化物經由酯化作用轉變為酯類例如烷基或芳基酯。

酵素分離反應可於本領域所知用於解析前掌性酯類的一般酵素水解條件下進行，例如使用商業之酯酶伴隨與水互溶的或不互溶的溶劑之混合物，該溶劑例如四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺或乙酸乙酯等，在鹼加成的存在下從而保持pH範圍，其中酵素仍然具活性。反應可於室溫下進行。

一旦水解進行至所想要的點，生成的多酚之掌性水解受保護鏡像異構物可以本領域所知的任何方法例如管柱色層分析法、分段結晶等而由未反應的酯類中分離。

本發明的方法如同可針對製備表兒茶酚以及表沒食子兒茶酚或其藥學上可接受之鹽類的新穎方法。

製備表兒茶酚以及表沒食子兒茶酚的方法，其包含一或更多的下列步驟，並且於方案1中說明：
(i) 部分地或全部地及/或選擇性地以一或更多保護基團保護槲皮素或楊梅皮黃素的羥基基團；
(ii)將部分地或全部地及/或選擇性地受保護之槲皮素或楊梅皮黃素以還原劑還原，以產生未受保護的、部分地或完全地受保護之4H克唏或2H克唏或花青基或相關產物；
(iii)未受保護的、部分地或完全地及/或選擇性地受保護之4H克唏或2H克唏或花青基或相關產物的非掌性還原作用以及此還原作用之產物隨後或同時的完全或部分去保護作用，以產生未受保護的或部分受保護的消旋表兒茶酚或表沒食子兒茶酚；
(iv)未受保護的、部分地或完全地受保護之4H克唏或2H克唏或花青基或相關產物的掌性還原作用以及此還原作用之部分受保護的或完全受保護的產物隨後或同時的去保護作用，以產生未受保護的或部分受保護的異構物上純的表兒茶酚或表沒食子兒茶酚或是消旋表兒茶酚或表沒食子兒茶酚；
(v)部分地或全部受保護之4H 克唏或2H 克唏或花青基或相關產物的非掌性還原產物的解析，以及此解析產物之隨後或同時之去保護作用，以產生部分地或全部未受保護的異構物純的表兒茶酚或表沒食子兒茶酚；
(vi)未受保護的或部分受保護的消旋表兒茶酚或表沒食子兒茶酚的還原作用至異構物純的未受保護的或部分地受保護之表兒茶酚或表沒食子兒茶酚。
(vii)選擇性的或非選擇性的花青基至4H克唏及/或2H克唏之轉變接著掌性或非掌性還原作用至表兒茶酚或表沒食子兒茶酚；
(viii)2H克唏至4H克唏的轉變接著掌性或非掌性還原作用至表兒茶酚或表沒食子兒茶酚；

進一步地製備表兒茶酚以及表沒食子兒茶酚的步驟，係如同以下說明：

槲皮素的保護作用

槲皮素的保護作用可由如同方案3中說明的方法進行。

受保護之槲皮素還原至4H 克唏

方案 4：

受保護的槲皮素[11]（五芐基槲皮素；3,5,7-三(芐氧基)-2-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-4H-克唏-4-酮)以如同以上所描述之適合的還原劑還原，以獲得受保護的4H 克唏[12] 3,5,7-三(芐氧基)-2-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-4H-克唏。
經由受保護的4H 克唏之還原及去保護作用之表兒茶酚合成

經由還原之消旋表兒茶酚[13]的合成以及4H 克唏的去保護作用係於方案5中說明。可將受保護的4H 克唏[12]如同在一般合成方案5中顯示地同時還原與去保護或連續地還原與去保護。進一步地克唏的還原可在本領域所知的掌性催化劑及/或掌性輔助劑（chiral auxiliary）之存在下進行，以提供異構物豐富的還原產物。較佳的方法為花青基的同時還原與去保護作用。此反應可較佳地在氫氣的環境下於合適的有機溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸等或其混合物中，於合適的催化劑例如吸附於固態支持物上的Pd、Pt、Ni等的存在下進行。

方案5：經由4H 克唏的還原及去保護作用的消旋表兒茶酚之合成

4 H 克唏的還原與保護作用可由如同上述的方法進行。

受保護的槲皮素至花青基的還原
方案 6：

受保護的槲皮素[11]（五芐基槲皮素；3,5,7-三(芐氧基)-2-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-4H-克唏-4-酮）係以適合的還原劑還原，以獲得受保護之花青基[14]（3,5,7-三(芐氧基)-2-(3,4-雙(芐氧基)苯基)苯幷吡喃鎓）。

花青基轉變為4H及/或2H 克唏：
花青基的轉變係於方案7中說明。受保護的花青基可使用適合的還原劑而被轉變為4H 克唏以及2H 克唏。進一步地，可將反應條件優化以得到為專屬產物的4H 克唏或2H 克唏。
方案7

如同於方案7中所揭露的，花青基[14]可經由還原作用被轉變為2H 克唏[16]與4 H 克唏[12]。

還原劑可選自由金屬氫化物所組成之群組，其可包括具有或不具有路易斯酸例如氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼或碘的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁、異丁基氫化鋁、三烷氧基氫化鋁。進一步地，適合的還原試劑可包括鈉汞齊、鋅汞齊，較佳地氰基硼氫化鈉。

反應可在溶劑的存在下進行，溶劑可選自由甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、二乙基醚、甲苯、乙腈或四氫呋喃或其混合物等所組成之群組。較佳地溶劑為於0 ^oC至35^oC範圍的溫度之乙酸與二氯甲烷的混合物。

2H 克唏至4H 克唏的轉變
在另一方面， 4H 克唏可如同以下方案8被轉變為2 H 克唏。

可將2H 克唏經由催化劑的使用而轉變為4H 克唏。
催化劑可為於20至150℃範圍的溫度下在溶劑例如THF、甲苯、二甲苯、硝基苯等中的路易斯酸例如氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼及/或碘或溫和酸類例如對-甲苯磺酸。
經由受保護的花青基之還原及去保護作用之表兒茶酚的合成

經由還原之消旋表兒茶酚[13]的合成以及花青基的去保護作用係於方案9中說明。可將受保護的花青基[14]如同在一般合成方案9中顯示地同時還原與去保護或連續地還原與去保護。進一步地花青基的還原可在本領域所知的掌性催化劑及/或掌性輔助劑（chiral auxiliary）之存在下進行，以提供異構物豐富的還原產物。較佳的方法為同時的還原與去保護花青基。此反應可較佳地在氫氣的環境下於合適的有機溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸等或其混合物中，於合適的催化劑例如吸附於固態支持物上的Pd、Pt、Ni等的存在下進行。

方案9：經由花青基的還原及去保護作用之消旋表兒茶酚的合成

消旋表兒茶酚及/或表沒食子兒茶酚與相關多酚的非對稱性解析：

未受保護的或部分受保護之消旋表兒茶酚及/或表沒食子兒茶酚或相關酚類可使用本領域所知的以下非對稱性解析技術被解析，以得到光學上豐富形式的兩種鏡像異構物：

(i)使用適合的掌性相之掌性製備型液相層析儀（其例如但不限於鍵結的多醣掌性固定相）。
(ii)使用酵素例如但不限於人類或豬的肝臟酯酶之酯類的酵素水解其。
(iii)使用適合的脂肪酶及/或酯酶之脂肪酶催化的非對稱轉酯化作用。.
(iv)由具有光學上純酸例如杏仁酸或酒石酸的羥基基團之一的官能化反應所產生之相對應酯類的非鏡像異構混合物之部分結晶法。

在產物為所需異構物的酯類的情況下，在此範例中最終產物表兒茶酚或表沒食子兒茶酚可經由以酸類催化的水解或鹼類催化的水解方法之酯類基元水解而獲得。

本發明之化合物的解析
本發明之化合物可經由方法解析，該方法包含步驟：
(i)使用一或更多非掌性保護基團保護結構式(I)之化合物的一個之外的全部羥基基團；
(ii)將未受保護的羥基基團與光學上純的酸類耦合，以生成為兩非鏡像異構物的混合物之酯類；
(iii)經由分段或優先結晶法之生成於步驟(ii)中的兩非鏡像異構物的分離，以獲得光學上純的或非鏡像異構物豐富的酯類；
(iv)光學上純的或非鏡像異構物豐富的酯類之水解，以獲得鏡像異構物豐富的受保護化合物；以及
(v) 鏡像異構物豐富的受保護化合物之去保護作用，以生成結構式(I)之化合物。
可進行解析，使酯化作用發生於步驟 (v)。

可經由本領域所知的任何方法例如如同以上所提的酵素解析法、化學解析法、掌性管柱層析法以及未受保護的或選擇性受保護之表兒茶酚的掌性誘導分段結晶法解析消旋表兒茶酚。
在較佳的方法中，結構式(II)的化合物為消旋槲皮素或楊梅皮黃素。

消旋楊梅皮黃素或槲皮素的解析可經由：
i. 保護表兒茶酚的羥基基團中的任何四者；
ii.將未受保護的羥基基團與光學上純的酸類耦合以形成為兩非鏡像異構物之混合物的酯類；
iii.兩非鏡像異構物的分離，以提供非鏡像異構物豐富的酯類；
iv.非鏡像異構物豐富的酯類之水解，以獲得鏡像異構物豐富的受保護之表兒茶酚；以及
v.鏡像異構物豐富的受保護之表兒茶酚的去保護作用，以提供為大體上純的鏡像異構物或鏡像異構物豐富的混合物之表兒茶酚。
而進行。
於槲皮素與楊梅皮黃素解析之步驟(i)的保護作用可能是
表兒茶酚的5、7、3’、4’羥基基團。

酯化作用較佳地可於3位置經由光學上純的酸類或活化的酸類進行，以獲得為兩非鏡像異構物之混合物的酯類。

非鏡像異構物的生成與分離

受保護之表兒茶酚可經由掌性化合物的使用轉變為其非鏡像異構物，該掌性化合物係選自由掌性酒石酸或其衍生物、甲氧基苯乙酸、2-甲氧基-2-(1-萘基)-丙酸等所組成之群組。較佳地，掌性試劑為(S 及/或R)-2-甲氧基-2-苯乙酸。

可經由本領域所知的任何方法例如管柱色層法、分段結晶法等分離非鏡像異構物。較佳地，非鏡像異構物以分段結晶法分離。

掌性酯類的水解

掌性酯類可經由本領域所知的任何方法水解，以獲得掌性純的表兒茶酚。較佳的水解掌性酯類的方法可以是經由以在溶劑例如甲醇及/或二氯甲烷中的鹼類例如碳酸鉀處理非鏡像異構物上純的酯類。

光學上純的表兒茶酚之去保護作用

在一範例中，光學上純的芐基保護之表兒茶酚可經由在本領域所知的一般氫解反應條件去保護。

酯類生成與酵素分離

受保護的表兒茶酚可經由酯化作用，使用酸類或酸類氯化物轉變為酯類，例如烷基或芳基酯。

在另一方面，以多酚合成的新穎方法之中間產物繪製本發明。特別是，此方面揭露未受保護的、部分受保護的以及完全受保護的4H 克唏[結構式(II)]以及2H克唏[結構式(III)]如以下之結構：

其中R係選自H、CH₃、Bn 、Ac、Si(CH₃)₃、烯丙基。

在又一方面，以在表兒茶酚的合成中4H克唏與2H克唏的使用繪製本發明。

在另一方面，本發明係針對製備包含兒茶素及/或表兒茶酚的醫療與營養醫藥組合物之方法。這些方法包含以描述於本文的方法以及將此與醫療上或營養醫療上可接受之載體結合而製備兒茶素及/或表兒茶酚或其藥學上可接受之鹽類。

在相關方面，本發明係針對將這種醫療與營養醫藥組合物投予需要之個體的方法。本發明之醫療與營養醫藥組合物的投予路徑包括腸外與腸內路徑。較佳的腸內投予路徑包括經口輸送（口服）、經鼻、直腸以及陰道路徑。較佳的腸外投予路徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹腔內路徑。

較佳地，本發明之醫療與營養醫藥組合物係以一「有效量」投予。此用語定義於後文。除了明確地或以其他方式另外指明，「有效量」不限於足以改善症狀的最小量或造成理想的或最大症狀改善的量。在當二或更多藥物共同投予的情況下，一個此類藥物的有效量可未必是其本身的有效量，而可能是當與額外藥物共同使用時的有效量。

當本發明已對本領域的技術人員以足夠細節描述並舉例以製作與使用之，不偏離本發明之精神與範圍的各種改變、修飾與改良應為明顯的。本文所提供的範例為代表性的較佳具體實施例，為示範性的，並且不意圖作為限制本發明的範圍。其中的修飾以及其他用途將被本領域的技術人員想起。這些修飾包含於本發明的精神並且由申請專利範圍之範圍定義。

實驗
範例1：五芐基化的槲皮素之合成

五芐基化之槲皮素

將碳酸鉀（34.3 gm）加至在二甲基甲醯胺（30 ml）中的槲皮素[9]（5 g）溶液，接著於室溫下逐滴加入溴甲苯（23.7 ml）。將反應混合物於70 °C加熱15小時然後冷卻至室溫，將水（60 ml）加入其中並繼續攪拌額外的一小時。過濾沉澱的固體，以水清洗五次並以乙酸乙酯清洗兩次，以生成10 g的所需產物[11]（80%）。
分析資料：
ESIMS：753 (M⁺+1)

範例2：五芐基化的花青基之合成

將紅鋁(Vitride)溶液（56 ml, 0.166 mmol）於0 – 5℃的氮氣環境下於5分鐘期間內加至無水四氫呋喃中的攪拌溶液[11]（25 g, 0.0332 mol）中。將反應於此溫度下攪拌4 h。在反應完成之後，將反應混合物以飽和NaCl溶液於冷卻下平息。進一步將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，分離有機層，經由硫酸鈉乾燥並於減壓的情況下蒸發，以生成粗製淡黃色膠粘團塊（30.0 g）。將上述粗製團塊經由使用乙酸乙酯/己烷作為沖提液之矽膠管柱層析法純化，以提供黃色膠粘團塊（15.0 gm），將其進一步以甲醇鹽酸鹽於0 – 5 ^oC處理2 h然後於25 - 30 ^oC處理24 h。將獲得的溼餅狀物經由真空乾燥，以提供為帶桃紅色固態之[14]。
分析資料：
ESIMS：738[M⁺+1]

範例3：來自花青基之 (±)-表兒茶酚之合成

將粗製的五芐基花青基[14]（2 g）攝入乙酸乙酯（30 ml）並且將在甲醇（10 ml）中之10 %無水Pd/C（0.2 g）的泥狀物於氮氣環境下加至其中。將生成的溶液於使用氣球之氫氣壓力下於50℃攪拌5小時。於吸氣經由矽藻土之過濾以及過濾物之濃縮生成粗製的固體材料（0.7 g）。將該固體材料攝入丙酮（30 ml）並經由濾紙過濾。濃縮過濾物以生成0.2 g粗製的(+/-) 表兒茶酚[13]。
分析資料：
ESIMS：291 (M⁺+1)

範例4：來自槲皮素之4H-克唏 [15]及/或2H-克唏[16] 之合成

將鋁氘化鋰（0.251 mg, 3.6 eq）在氮氣的環境下於室溫分批加至在甲基第三丁基醚（75.0 ml）中之[11]（2.5 g）的攪拌懸浮液中。在此溫度下攪拌10 min後，將反應溫度升高至65 - 70℃。在於相同溫度下攪拌1 h後，將反應質量於0 - 5 °C下以1N HCl（10 ml）溶液平息，再將反應質量溫度升高至室溫。將乙酸乙酯（10ml）加至反應質量中並攪拌30 min，再將有機層傾析，以乙酸乙酯稀釋水層，經由矽藻土床過濾，分離水層與有機層兩者。將合併的有機層於減壓的情況下濃縮，以提供灰白色固體（2.5 g）。上述粗製化合物以乙酸乙酯（10 ml）於室溫下滴定4 h然後過濾，以乙酸乙酯清洗，於真空下乾燥，以提供1.0 g（40%）灰白色固體[4]。在[4]之分離後，於減壓的情況下濃縮母液以提供淡黃色殘餘物。將獲得的半固體以50%乙酸乙酯：己烷（250 ml）於室溫下磨碎30 min ，生成一固體。進一步將該固體過濾並以50%乙酸乙酯：己烷（200ml）清洗。將該固體於真空下乾燥，以獲得為灰白色固體之產物[16]（0.250g, 10%）。
分析資料：
ESIMS：739[M⁺+1]

範例5：來自4H-克唏[15]之消旋表兒茶酚 [13]之合成

一般程序：
將在甲醇（5 ml）中之10 %無水Pd/C（0.5 g）的泥狀物於氮氣環境下加至在甲醇與乙酸乙酯的1：1混合物（30 ml）中之[15]的攪拌溶液（5.00 g, 6.7 mmol）。將生成的溶液於氫氣壓力下於60-70°C攪拌48 h。在反應完成之後，將反應混合物以吸氣經由矽藻土床過濾以及過濾物的濃縮，生成粗製的固體材料（2.2 g, 110%）。將該固體材料經由使用甲醇/二氯甲烷作為沖提液之管柱層析法純化，以獲得純的[13]（1.65 g, 66%）。將所獲得的固體進一步由水（10 ml）中再結晶，以提供淺粉色固體。
分析資料：
ESIMS：291 [M⁺+ 1]

範例6：來自2H-克唏 [16]之消旋表兒茶酚與消旋兒茶素之合成

一般程序：
將在甲醇（5 ml）中之10 %無水Pd/C（0.5 g）的泥狀物於氮氣環境下加至在甲醇與乙酸乙酯的1：1混合物（30 ml）中之[15]的攪拌溶液（5.00 g, 6.7 mmol）。將生成的溶液於氫氣壓力下於60-70°C攪拌48 h。在反應完成之後，將反應混合物以吸氣經由矽藻土床過濾以及過濾物的濃縮，生成粗製的固體材料（2.2 g, 110%）。將該固體材料經由使用甲醇/二氯甲烷作為沖提液之管柱層析法純化，以獲得純的[13]（1.65 g, 66%）。將所獲得的固體進一步由水（10 ml）中再結晶，以提供淺粉色固體。
分析資料：
ESIMS：291 [M⁺+ 1]

範例7：來自花青基之4H-克唏 [16]及/或2H-克唏 [14]之合成

將乙酸（7 ml）於室溫下加至在二氯甲烷（5 ml）中之的攪拌溶液[14]（0.200 g, 0.27 mmol）。將氰基硼氫化鈉（0.034 g, 0.54 mmol）以一批加至生成的暗紅色溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌10 min。反應混合物經由水（10 ml）的加入而平息並且以乙酸乙酯萃取（50 ml x 2）。將有機層於減壓下蒸發，以提供淡黃色固體。將該固體以醚與戊烷再結晶以提供灰白色固體[15]與[16]（0.150 g, 75%）。
分析資料：
ESIMS：739 [M⁺+ 1]

範例8：(±)-5,7,3’,4’-四-O-芐基-表兒茶酚 [19]之合成

將碳酸鉀（1.43 g, 10.345 mmol）於室溫下加至在二甲基甲醯胺（5.0 ml）中之(±)-表兒茶酚[17]（0.500 g, 1.724 mmol）的溶液，接著逐滴加入溴甲苯（0.88 ml, 7.241 mmol）。將反應混合物於RT攪拌20 h並以水（6 ml）平息。使用乙酸乙酯萃取產物。以水清洗有機層並經由無水硫酸鈉乾燥。在真空下於Rotavapor移除過量溶劑提供1.1 g的所需產物（98%產率）。將粗製之固體經由使用在環己烷中之5至15%乙酸乙酯的管柱層析法純化，以生成為固體之所需產物[19]（0.7g，78 %，純度> 85 % ）。

分析資料：
ESIMS：651 (M⁺+1)
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz)：δ (ppm) 7.47-7.311 (m, 20H), 7.14‑7.15 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.00-6.99 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.94-4.92 (d, 1H, J = 6.0), 4.22 (m, 1H), 4.06 (s, 1H),3.08 – 2.98 (dd, 1H, J = 2.4, 17.1) 2.96-2.89 (dd, 1H, J = 4.5,17.7)。

範例9：(S)-(2R,3R)-5,7-雙(芐氧基)-2-(3’,4’-雙(芐氧基)苯基)克唏-3-基2-甲氧基-2-苯乙酸鹽 [21]之合成

將在二氯甲烷中之(S)-2-甲氧基-2-苯乙醯氯[20]（0.426 g, 2.31 mmol）的新鮮配製溶液於室溫下的氮氣環境中緩慢逐滴加至(±)-5,7,3’,4’-四-O-芐基-表兒茶酚[19]（0.500 g, 0.768 mmol）、三乙胺（0.64 ml, 4.61 mmol）與二甲基胺吡啶（在5ml的無水二氯甲烷中0.025 g）的攪拌溶液。將在無水二氯甲烷中之(S)-2-甲氧基-2-苯乙酸與亞硫醯氯伴隨催化量之二甲基甲醯胺攪拌30 min並於真空下移除過量的亞硫醯氯與二氯甲烷以單獨製備[(S)-2-甲氧基-2-苯乙醯氯[20]。在加入之後，將反應混合物於40 °C攪拌5至6小時並以TLC監控。於起始材料完全消耗時，將反應混合物冷卻至室溫並以水接著以生理食鹽水溶液清洗有機層。將有機層經由無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，以生成濃厚黏性半固體0.500 g。以甲醇（5 ml）處理此黏性固體，以生成固體沉澱物。過濾沉澱物，以提供為固體的[21]（0.235 g），根據HPLC與¹H NMR分析，其富含所需的非鏡像異構物，具有~85 %非鏡像異構物之過量。

非鏡像異構物的分段結晶

將50 mg此豐富之固體溶解於最小量的二氯甲烷，以製作澄清溶液。逐滴完成甲醇的加入以使其混濁並於室溫（27 °C）置放隔夜，以生成沉澱物，將其濾除並乾燥，以提供如同經由分析HPLC與¹HNMR分析所測定之具有>95 %非鏡像異構物過量之產物25 mg。以HPLC與由商業上可得的(2R,3R)-表兒茶酚製成的(S)-(2R,3R)-5,7-雙(芐氧基)-2-(3’,4’-雙(芐氧基)苯基)克唏-3-基-2-甲氧基-2-苯乙酸鹽之可靠樣本比較，以測定主要非鏡像異構物的絕對構形。

分析資料：
ESIMS：799.8(M⁺+ 1)
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz)：δ (ppm) 7.48 - 6.92 (m, 28 H), 6.27 ‑ 6.26 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.20 – 6.19 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.45 (m, 1H), 5.17 (s, 4H), 5.01 - 5.04 (d ,s, 3H), 4.93 - 4.82 (dd, 2H, J = 11.7, 21.6), 4.57 (s, 1H) 3.17 (s, 3H), 2.87 ‑ 2.79 (dd, 1H, J = 4.2, 16.2) 2.72 ‑ 2.65 (dd, 1H, J = 3.3,15.6)。

範例10：(2R,3R)-5,7,3’,4’-四-O-芐基-表兒茶酚[23]之合成

於室溫將碳酸鉀（0.052 g, 0.376 mmol）加至在甲醇（1 ml）與二氯甲烷（2 ml）中之(S)-(2R,3R)-5,7-雙(芐氧基)-2-(3’,4’-雙(芐氧基)苯基)克唏-3-基 2-甲氧基-2-苯乙酸鹽[22]（0.100 g, 0.125 mmol）的攪拌溶液，並且將生成的混合物於室溫下攪拌25至30小時。經由TLC分析反應完成之後，將過量溶劑蒸餾去除並且將粗製的固體溶解於二氯甲烷中並以水其次以飽和食鹽水溶液清洗。分離有機層並且以硫酸鈉乾燥後，將溶劑於真空下移除，以生成 (2R,3R)-5,7,3’,4’-四-O-芐基-表兒茶酚[23]（0.070 g）之粗製品。

分析資料：
ESIMS：651 (M⁺+1)
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz)：δ(ppm) 7.47 - 7.311 (m, 20H), 7.14 ‑ 7.15 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.00 - 6.99 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.94 - 4.92 (d, 1H, J = 6.0), 4.22 (m, 1H), 4.06 (s, 1H),3.08 – 2.98 (dd, 1H, J = 2.4, 17.1), 2.96 - 2.89 (dd, 1H, J = 4.5,17.7)。

範例11：(-)-表兒茶酚 [24] 之合成

將在乙酸乙酯中之Pd(OH)₂（0.011 g）的泥漿狀物於室溫下加至在乙酸乙酯（5 ml）中之(2R,3R)-5,7,3’,4’-四-O-芐基-表兒茶酚[23]（0.07 g, 0.108 mmol）的攪拌溶液。將混合物於使用壓力氣球的氫氣環境下於室溫攪拌40小時。將反應團塊經由矽藻土過濾並於高度真空下將溶劑自過濾物中移除，生成0.010 g之(-)-表兒茶酚[24]。

分析資料：
ESIMS：291 (M⁺)
¹H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz)：δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.89 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.70 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.66 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 3.98 (m, 1H), 2.63 –2.71 (dd, 1H, J = 4.2, 16.2) 2.44-2.49 (dd, 1H, J = 3.3,15.6)。

範例12：(R)-(2S,3S)-5,7- 雙(芐氧基)-2-(3’,4’-雙(芐氧基)苯基)克唏-3-基 2-甲氧基-2-苯乙酸鹽 [27]之合成

將在二氯甲烷中之(R)-2-甲氧基-2-苯乙醯氯[26]（0.59 g, 3.231 mmol）的新鮮配製溶液於室溫下的氮氣環境中緩慢逐滴加至(±)-5,7,3’,4’-四-O-芐基-表兒茶酚[25]（0.700 g, 1.077 mmol）、三乙胺（1.5 ml, 4.61 mmol）與二甲基胺吡啶（在7 ml的無水二氯甲烷中0.035 g）的攪拌溶液中。（將在無水二氯甲烷中之(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸與亞硫醯氯伴隨催化量之二甲基甲醯胺攪拌30 分鐘並於高度真空下移除過量的亞硫醯氯與二氯甲烷以單獨製備(R)-2-甲氧基-2-苯乙醯氯[S15]）。在加入之後，將反應團塊於40 °C攪拌5至6小時並以TLC監控。於起始材料完全消耗時，將反應混合物冷卻至室溫並以水接著以生理食鹽水溶液清洗有機層。將有機層經由無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，以生成濃厚黏性半固體（900 mg）。以10 mL甲醇處理此黏性固體，以生成固體沉澱物。過濾沉澱物，以提供固體（750 mg），其富含所需的非鏡像異構物[27]，根據¹H NMR與HPLC分析具有40 %非鏡像異構物之過量。

範例13：自2H-克唏[16]合成4H-克唏[15]

將對-甲苯磺酸（0.013 mmol）於室溫下加至在甲苯（10 ml）中之[16]（0.200 g, 0.27 mmol）的攪拌溶液。將反應混合物於室溫下攪拌15 分鐘，再將反應混度升高至85至90^oC並於此溫度攪拌隔夜。經由水的加入平息反應混合物並以乙酸乙酯稀釋。將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，並於減壓的情況下蒸發，以提供暗紅色具黏性材料[15]，將其進一步用在至表兒茶酚的轉變而不需任何純化。

範例13：非鏡像異構物之分段結晶

再將0.750 g固體溶解於最小量的二氯甲烷，接著加入數滴甲醇以使其混濁並置放隔夜。將因此獲得的固體沉澱物濾除、乾燥並使用HPLC與¹H NMR評估非鏡像異構物之過量。上述沉澱步驟四重覆造成具有>92%非鏡像異構物之過量的50 mg產物[27]（來自消旋表兒茶酚之產率12%）。

分析資料：
ESIMS：799.8(M⁺ + 1)
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz)：δ (ppm) 7.48 - 6.92 (m, 28H), 6.27 - 6.26 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.20 – 6.19 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.45 (m, 1H), 5.17 (s, 4H), 5.01 -5.04 (d, s, 3H), 4.93 - 4.82 (dd, 2H, J = 11.7, 21.6), 4.57 (s, 1H) 3.17 (s, 3H), 2.87 – 2.79 (dd, 1H, J = 4.2, 16.2) 2.72 - 2.65 (dd, 1H, J = 3.3,15.6)。

範例14：(2S, 3S)-5,7,3’,4’-四-O-芐基-表兒茶酚 [28]之合成

於RT將碳酸鉀（0.026 g, 0.188 mmol）加至在甲醇（0.25 ml）與二氯甲烷（0.5 ml）中之(R)-(2S, 3S)-5,7- 雙(芐氧基)-2-(3’,4’-雙(芐氧基)苯基)克唏-3-基 2-甲氧基-2-苯乙酸鹽[27]（0.050 g, 0.063 mmol）的攪拌溶液，並且將生成的混合物於室溫下攪拌25至30小時。在由TLC分析反應完成之後，將過量溶劑蒸餾去除並且將粗製的固體溶解於二氯甲烷並且以水其次以飽和食鹽水溶液清洗。分離有機層並且在經由硫酸鈉乾燥後，將溶劑於真空下移除，以生成0.040 g（根據TLC純度80%）之(2S,3S)-5,7,3’,4’-四-O-芐基-表兒茶酚[28]粗製品（98 %）。

分析資料：
ESIMS：651 (M⁺+1)
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz)：δ (ppm) 7.47 - 7.31 (m, 20H), 7.14 ‑ 7.15 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.00 - 6.99 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.94 - 4.92 (d, 1H, J = 6.0), 4.22 (m, 1H), 4.06 (s, 1H),3.08 – 2.98 (dd, 1H, J = 2.4, 17.1) 2.96 - 2.89 (dd, 1H, J = 4.5, 17.7)。

範例15：(S, S)-表兒茶酚 [29] 之合成

將在乙酸乙酯中之Pd(OH)₂（0.006 g）的泥漿狀物於室溫下加至在乙酸乙酯（5 ml）中之(2S,3S)-5,7,3’,4’-四芐基表兒茶酚[28]（0.04 g, 0.062 mmol）的攪拌溶液。將混合物於使用壓力氣球的氫氣環境下於室溫攪拌40小時。將反應團塊經由矽藻土過濾並使用高度真空將溶劑自過濾物中移除，生成0.006 g (S,S)-表兒茶酚[29] 0.006 g（產率33%），將其使用製備型TLC純化（溶劑系統：在二氯甲烷中之15%甲醇），以獲得所需化合物[29] 0.004 g（純度22 %、98.43 %）。

分析資料：
ESIMS：291 (M⁺)
¹H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz)：δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.89 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.70 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.66 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 3.98 (m, 1H), 2.63 –2.71 (dd, 1H, J = 4.2, 16.2) 2.44-2.49 (dd, 1H, J = 3.3,15.6)。

範例16：消旋表兒茶酚/兒茶素之掌性製備型HPLC解析：

分析HPLC之分離方法：
將表兒茶酚的消旋混合物溶解於甲醇並於溫度25 ⁰ C下的反相CHIRAL PAK® IC（250 X 4.6）mm, 5µ管柱確認其掌性純度。使用的移動相為己烷/乙醇/三氟乙酸//60/40/ 0.05（v/v/v）伴隨流速1.0 ml/分鐘以及樣本注入體積10 µl。以PDA於UV 280 nm 監控訊號。兩異構物以停留時間差距大約1.6分鐘而分離。在15分鐘的運行中，在HPLC移動較快的異構物於4.7 分鐘沖提，而移動較慢的異構物於6.3 分鐘。
製備型HPLC之分離方法：
將消旋混合物（0.200 g）溶解於甲醇並於溫度25 ⁰ C下的CHIRAL PAK® IC（250 X 20）mm管柱之製備型HPLC分離。樣本注入體積為2.0 ml，具有5 mg/ml的給樣濃度。使用的移動相為己烷/ EtOH //60/40 v/v伴隨流速18 ml/分鐘。以PDA於UV 280 nm 完成偵測。移動較快的表兒茶酚異構物I（0.085 g）於4.7 分鐘沖提，而移動較慢的表兒茶酚異構物II（0.084 g）於6.3 分鐘沖提，分別具有定量純度99.6%與99.8 %。

在類似HPLC條件下，根據與商業上可得的天然表兒茶酚(2R,3R)的停留時間相較之合成消旋表兒茶酚的兩鏡像異構物的停留時間完成任一經解析的兩異構物絕對構形的指定。根據停留時間，於6.3 分鐘沖提之移動慢的異構物指定為 (-)-表兒茶酚 ((2R,3R)-2-(3,4-二羥基苯基)-3,4-二氫-1(2H)-苯并哌喃-3,5,7-三醇)異構物，而於4.7分鐘沖提的移動快的異構物指定為 (+)-表兒茶酚 (((2S,3S)-2-(3,4-二羥基苯基)-3,4-二氫-1(2H)-苯并哌喃-3,5,7-三醇)異構物。

無

Claims

一種製備結構式(I)之化合物

以及消旋混合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或其藥學上可接受之鹽類的方法，其中：

Y係選自由H與OR6所組成之群組；

R1、R2、R3、R4、R5與 R6係獨立地選自由H、Ac、Bn、烯丙基、炔丙基、芐基、2-氟乙基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-甲氧芐基、4-甲氧苯甲腈、肉桂基、甲基4-巴豆基、丁-2-烯-1-基、2-戊烯基、(3-丙-1-烯-1-基)磺醯苯、1-三甲基矽基-丙-1-炔-3-基、2-辛炔-1-基、2-丁炔-1-基、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、喹啉-4-基-甲基、乙腈、2-甲基-環氧乙烷、氟甲基、硝甲基、乙酸-2-基甲酯、甲氧基甲基、乙醯胺、1-苯乙酮-2-基、2-丁酮-1-基、氯甲基、甲基苯基碸、1-溴-丙-1-烯-3-基、t-丁基、甲基、乙基、烯丙基、三甲基-矽基、t-丁基二苯矽基乙基所組成之群組。
　　　
所述方法包含下列步驟：
iv.以一或更多保護基團保護一結構式(II)的化合物之該羥基基團，以提供一結構式(III)的化合物；
v.以一還原劑處理該結構式(III)之化合物，以產生選自結構式(IV)、結構式(V)與結構式(VI)之群組的一化合物，其中X係選自鹵化物、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、甲烷磺酸鹽、羥基等。
　　　　　
；以及　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
vi.以一還原劑處理選自結構式(IV)、結構式(V)或結構式(VI)之群組的一化合物，以產生一結構式(I)的化合物。
如申請專利範圍第1項中所述的方法，其中步驟ii之該產物為一結構式(IV)的化合物。
如申請專利範圍第1項中所述的方法，其中步驟ii之該產物為一結構式(V)的化合物。
如申請專利範圍第1項中所述的方法，其中步驟ii之該產物為結構式(IV)與結構式(V)之化合物的一混合物。
如申請專利範圍第1項中所述的方法，其中步驟ii之該產物為一結構式(VI)的化合物。
如申請專利範圍第1-5項中的任一項所述之方法，其中步驟(iii)的該還原劑為一掌性還原劑，其產生為一單一鏡像異構物或一鏡像異構物豐富的混合物之一結構式(I)的化合物。
如申請專利範圍第1-6項中的任一項所述之方法，其中該結構式(I)的該化合物為該R,R非鏡像異構物（結構式(VII)）、該S,S 非鏡像異構物（結構式(VIII)）或一其混合物：
　　　　　　　　　
如申請專利範圍第1-7項中的任一項所述之方法，其中步驟iii影響該一或更多保護基團之移除。
如申請專利範圍第1-8項中的任一項所述之方法，其中結構式(I)之該生成化合物係選自由(S,S)-表兒茶酚、(R,R)-表兒茶酚、(S,S)-與(R,R)-表兒茶酚的一混合物、(S,S)-表沒食子兒茶酚、(R,R)-表沒食子兒茶酚以及(S,S)-與(R,R)-表沒食子兒茶酚的一混合物所組成之群組。
如申請專利範圍第1-9項中的任一項所述之方法，其中在步驟(i)中羥基基團的保護作用係經由烷基化作用、矽烷化作用或酯化作用而實現，以生成一醚類、一酯類、一乙酸、一氯乙酸、一三氟乙酸、一特戊酸、一苯甲酸、1,2-亞異丙基或一1,3-亞異丙基。
如申請專利範圍第10項中所述的方法，其中烷基化係經由一烷化劑進行，該烷化劑選自由溴丙烯、溴丙炔、溴甲苯、2-氟乙基溴、4-硝基溴甲苯、4-氯溴甲苯、4-甲氧基溴甲苯、α-溴-p-甲苯腈、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基碸、3-溴-1-三甲基矽基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-氯甲基吡啶、3-氯甲基吡啶、4-氯甲基吡啶、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、環氧氯丙烷、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙醯胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基碸以及1,3-二溴-1-丙烯所組成之群組。
如申請專利範圍第11項中所述的方法，其中該烷化劑為溴甲苯。
如申請專利範圍第10-12項中的任一項所述之方法，其中該烷基化係於選自由一鹼金屬氫化物、一二烷基醯胺、一雙(三烷基矽基)醯胺、一鹼金屬碳酸鹽以及一鹼金屬氫氧化物所組成之群組的一鹼類以及選自由乙腈、四氫呋喃、二甲基乙醯胺、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、一甲碸、二甲基亞碸以及N-甲基吡咯烷酮所組成之群組的一有機溶劑的存在下進行。
如申請專利範圍第10-13項中的任一項所述之方法，其中該烷基化係於在N,N-二甲基甲醯胺中之碳酸鉀存在下，於60 ^oC至80 ^oC的一溫度下，進行4至7小時。
如申請專利範圍第1-14項中的任一項所述之方法，其中步驟ii的該還原作用係使用選自由氫化鋁鋰、硼氫化鈉、鋁氫化物、二異丁基氫化鋁、三烷氧基氫化鋁、鈉汞齊、鋅汞齊以及雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉所組成之群組的一還原劑而進行。
如申請專利範圍第1-15項中的任一項所述之方法，其中在步驟ii中使用的所述還原劑為氫化鋁鋰或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。
如申請專利範圍第1-16項中的任一項所述之方法，其中步驟ii的該還原作用係於選自由氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼以及碘所組成之群組的一或更多額外的路易斯酸存在下進行。
如申請專利範圍第1-17項中的任一項所述之方法，其中步驟ii的該還原作用係於選自由甲基第三丁基醚、四氫呋喃、二乙基醚、甲苯以及乙腈所組成之群組的一溶劑存在下進行。
如申請專利範圍第1-18項中的任一項所述之方法，其中步驟ii的該還原作用係於甲基第三丁基醚或四氫呋喃中，於-10 ^oC至80 ^oC的一溫度下進行。
如申請專利範圍第1-18項中的任一項所述之方法，其中結構式(IV)、結構式(V)或結構式(VI)之化合物的還原與去保護作用係使用氫氣於一加氫催化劑的存在下進行。
如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該加氫催化劑係選自由鉑、鈀、釕、銠、鎳等所組成之群組。
如申請專利範圍第21項所述之方法，其中該加氫催化劑為碳上之鈀。
如申請專利範圍第1-22項中的任一項所述之方法，其中步驟ii的該還原作用係於選自由甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸或其混合物所組成之群組的一溶劑或溶劑之混合物的存在下進行。
如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該還原與去保護作用係於碳上之鈀的存在下，於選自由甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合物所組成之群組的一溶劑的存在下，於範圍25 ^oC至60 ^oC的一溫度、4至50 psi的一壓力下進行。
如申請專利範圍第1-24項中的任一項所述之方法，其包含將該結構式(V)的化合物轉變為該結構式(IV)的化合物之一額外步驟。
如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該結構式(V)的化合物係於一酸類催化劑的存在下被轉變為該結構式(IV)的化合物。
如申請專利範圍第26項所述之方法，其中該酸類催化劑係選自由路易斯酸例如氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼及/或碘所組成之群組。
如申請專利範圍第26項所述之方法，其中該酸類催化劑為對-甲苯磺酸。
如申請專利範圍第25-28項中的任一項所述之方法，其中將該結構式(V)的化合物轉變為該結構式(IV)的化合物之該步驟係於選自由甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、二乙醚、甲苯、乙腈及/或乙酸所組成之群組的一溶劑存在下進行。
如申請專利範圍第25-29項中的任一項所述之方法，其中將該結構式(V)的化合物轉變為該結構式(IV)的化合物之該步驟係於對-甲苯磺酸的存在下以及於甲苯的存在下，於85^oC 至90 ^oC的一溫度下進行。
如申請專利範圍第1-24項中的任一項所述之方法，其包含將該結構式(VI)的化合物轉變為該結構式(IV)的化合物之一額外步驟。
如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該結構式(VI)的化合物在一還原劑存在下被轉變為該結構式(IV)的化合物。
如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該還原劑係選自由金屬氫化物所組成之群組，其可包括具有或不具有例如氯化鋁、氯化鈰、氯化鋅、三氟化硼或碘的路易斯酸的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁、異丁基氫化鋁、三烷氧基氫化鋁。進一步地，一適合的還原劑可包括鈉汞齊、鋅汞齊。
如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該還原劑為氰基硼氫化鈉。
如申請專利範圍第31-34項中的任一項所述之方法，其中將該結構式(VI)的化合物轉變為該結構式(IV)的化合物的該步驟係於選自由甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、二乙醚、甲苯、乙腈或四氫呋喃所組成之群組的一溶劑存在下進行。
如申請專利範圍第25-29項中的任一項所述之方法，其中將該結構式(VI)的化合物轉變為該結構式(IV)的化合物的該步驟係於氰基硼氫化鈉、乙酸以及二氯甲烷的存在下，於0^oC至35 ^oC的一溫度下進行。
如申請專利範圍第1-36項中的任一項所述之方法，其包含將該結構式(I)之化合物解析至一大體上純的立體異構物之該額外步驟。
如申請專利範圍第37項所述之方法，其中該結構式(I)之化合物係經由酵素解析法、化學解析法、掌性管柱層析或掌性誘導分段結晶法而解析。
如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該結構式(I)之化合物係經由掌性液體層析法解析。
如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該結構式(I)之化合物係經由脂肪酶催化非對稱轉酯化作用解析。
如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該結構式(I)之化合物係經由具有一光學純酸例如杏仁酸或酒石酸的結構式(I)之一個羥基基團官能化反應而產生的相對應酯類之一非鏡像異構混合物的部分結晶法而解析。
如申請專利範圍第1-41項中的任一項所述之方法，其中該結構式(I)之化合物係經由一方法解析，其包括下列步驟：
i.使用一或更多非掌性保護基團保護該結構式(I)之化合物一個以外的全部羥基基團；
ii.以一光學純酸耦合該未受保護的羥基基團，以生成為兩非鏡像異構物之一混合物的一酯類；
iii.經由分段或優先結晶法之分離步驟(ii)生成之該兩非鏡像異構物，以獲得一光學純的或富含非鏡像異構物的酯類；
iv.水解該光學純的或富含非鏡像異構物豐富的酯類，以獲得一富含鏡像異構物的受保護之化合物；以及
v.將該富含鏡像異構物的受保護化合物去保護，以提供一結構式(I)的化合物。
如申請專利範圍第42項所述之方法，其中步驟v之酯化作用發生於第3位置。
如申請專利範圍第1-43項中的任一項所述之方法，其中該結構式(II)之化合物為槲皮素或楊梅皮黃素。
一種如申請專利範圍第44項中所述之方法，其包含下列步驟：
i.保護表兒茶酚之該羥基基團中的任何四者；
ii.以一光學純酸耦合該未受保護的羥基基團，以生成為兩非鏡像異構物之一混合物的一酯類；
iii.分離該兩非鏡像異構物，以提供一富含非鏡像異構物的酯類；
iv.水解該富含非鏡像異構物的酯類，以獲得富含鏡像異構物的受保護之表兒茶酚；以及
v.將該富含鏡像異構物的受保護表兒茶酚的去保護，以提供為一大體上純的鏡像異構物或一富含鏡像異構物的混合物之表兒茶酚。
如申請專利範圍第45項所述之方法，其中步驟i 包含選擇性地保護表兒茶酚的5-、7-、3’-與4’-羥基基團。
如申請專利範圍第46項所述之方法，其中步驟x包含於受保護的表兒茶酚之該3-羥基基團的酯化作用。
一種結構式(I)之化合物

以及消旋混合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或其藥學上可接受之鹽類的製備方法，其中：
Y係選自由H與OR₆所組成之群組；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅與R₆係獨立地選自由H、CH₃、Bn、Ac、Si(CH₃)₃與烯丙基所組成之群組；

其包含結構式(IV)或結構式(V)之化合物的使用
　　　　　

其中：
Y係選自由H與OR₆所組成之群組；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅與R₆係獨立地選自由H、CH₃、Bn、Ac、Si(CH₃)₃與烯丙基所組成之群組；
一種結構式(IV)之化合物

其中：
Y係選自由H與OR₆所組成之群組；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅與R₆係獨立地選自由H、CH₃、Bn、Ac、Si(CH₃)₃與烯丙基所組成之群組。
如申請專利範圍第49項所述之化合物，其中Y為H。
如申請專利範圍第50項所述之化合物，其中每個R₁、R₂、R₃、R₄、R₅與R₆為芐基。
一種結構式(V)之化合物

其中：
Y係選自由H與OR₆所組成之群組；
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅與R₆係獨立地選自由H、CH₃、Bn、Ac、Si(CH₃)₃與烯丙基所組成之群組。
如申請專利範圍第52項所述之化合物，其中Y為H。
如申請專利範圍第53項所述之化合物，其中每個R₁、R₂、R₃、R₄、R₅與R₆為芐基。
一種結構式(I)之化合物，其經由申請專利範圍第1-48項中任一項所述之方法製備。
經由申請專利範圍第1-48項中任一項所述之方法所製備的表兒茶酚。
經由申請專利範圍第1-48項中任一項所述之方法所製備的(R,R)-表兒茶酚。
經由申請專利範圍第1-48項中任一項所述之方法所製備的(S,S)-表兒茶酚。
一種醫藥組合物，其包含一結構式(I)的化合物，其係經由申請專利範圍第1-48項中任一項所述之方法伴隨一藥學上可接受的賦形劑而製備。
如申請專利範圍第59項所述之組合物，其中該結構式(I)的化合物為表兒茶酚。
如申請專利範圍第59項所述之組合物，其中該結構式(I)的化合物為 (R,R)-表兒茶酚。
如申請專利範圍第59項所述之組合物，其中該結構式(I)的化合物為(S,S)-表兒茶酚。
一種營養醫藥組合物，其包含一結構式(I)的化合物，其係經由申請專利範圍第1-48項中任一項所述之方法伴隨一藥學上可接受的賦形劑而製備。
如申請專利範圍第63項所述之組合物，其中該結構式(I)的化合物為表兒茶酚。
如申請專利範圍第63項所述之組合物，其中該結構式(I)的化合物為(R,R)-表兒茶酚。
如申請專利範圍第63項所述之組合物，其中該結構式(I)的化合物為(S,S)-表兒茶酚。