JP2012503636A - ネビボロールの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(2)塩基の存在下、上記活性化された酸誘導体をメルドラム酸と反応させ、式:
(4)上記式IVの化合物をハロゲン化し、必要に応じて加水分解及び脱炭酸することにより、上記式Vの化合物を得ることを含む。
20gの5’−フルオロ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(13mol)を100mlのTHFに溶解した溶液を、52mlの30%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.30mol)に、5〜10℃でゆっくりと添加した。その後、温度を15℃に上昇させて、22gのジエチルオキサラート(0.15mol)を15〜25℃で添加し、完全に溶解させた。残存する出発原料が5%未満になるまで、反応の進行をTLCでモニタリングした。20mlの36%HCl(0.24mol)及び100mlの水を5〜15℃で添加することにより混合物のpHを1〜2に調整した。生成した固形分を濾別し、水層をデカンテーションによって除去した。その後、有機層を40mlの15%NaCl水溶液で洗浄し、減圧下、40〜50℃で濃縮して、黄色の油状物を得た。
水素の消費が認められなくなるまで、20gの6−フルオロ−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸(96mmol)を、水素4バールの下、200mlのTHF中で2gのメタンスルホン酸(20mmol)及び2gの5%木炭上パラジウム(Type Escat 112,Engelhard)を用いて、45〜55℃で水素化した。反応の進行は、TLCでモニタリングした。その後、濾過により触媒を除去し、減圧下で40mlまで反応混合物を濃縮した。次いで、100mlのメタノールを添加し、検出(TLC)される6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸が1%未満になるまで、混合物(溶液)を20〜25℃で撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を60mlのTHFに溶解した後、減圧下で濃縮することによって、共沸蒸留により水を除去し、20gの表題化合物を得た(収率:100%)。
δH(400MHz;CDCl3)6.89−6.79(2H,m,Ar),6.77−6.76−6.72(1H,m,Ar),4.73−4.69(1H,m),3.79(3H,s),2.87−2.69(2H,m),2.31−2.12(2H,m).
1.0gの粗6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸メチルエステル(4.7mmol)を15mlのTHFに溶解した溶液に、1.2gのブロモクロロメタン(9.2mmol)を室温で添加した。その後、この溶液を−80/−85℃に冷却し、内部温度が−75℃から−80℃の間で保たれるよう、4.6mlの2.5M n−BuLiヘキサン溶液(9.2mmol)をゆっくり添加した。反応の進行は、TLCでモニタリングした。次いで、2mlのTHFに添加した1mlの氷酢酸を、−70℃から−80℃の間で添加することによって、この溶液を酸性化した。その後、5mlの水を0℃で添加し、デカンテーションした後、水層を除去した。有機層を減圧下で濃縮し、黄色の油状物として表題化合物(1.05g)を得た(NMRによる滴定:≒80%w/w)。
δH(400MHz;CDCl3)6.86−6.83(2H,m,Ar),6.80−6.75(1H,m,Ar),4.69−4.65(1H,m),4.63(1H,d,J16.8),4.47(1H,d,J16.8),2.91−2.72(2H,m),2.34−2.26(1H,m),2.13−2.03(1H,m);m/z(EI)228.035339(M+,C11H10ClFO2であれば、分子量は228.03551である).
2−クロロ−1−(6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノン(0.33g,1.28mmol,88.4%A)をエタノール(2.5ml)中で撹拌して得た溶液を、窒素下で0℃に冷却した。NaBH4(60.1mg、1.59mmol)をこの溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。出発物質が消失したことをGPCによって確認した後に、上記混合物を脱塩水(7ml)及びジクロロメタン(7ml)で希釈し、相分離を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ジアステレオマー混合物(54:46)として粗2−クロロ−1−(6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノールを得た(0.30g、収率70%、67.9%A)。
δH(400MHz;CDCl3)6.83−6.70(6H,m,Ar),4.21−4.16(1H,m),4.02−3.96(1H,m),3.94−3.88(3H,m),3.86−3.77(2H,m),3.74−3.68(1H,m),2.97−2.74(4H,m),2.30−2.21(2H,b,−OH),2.29−2.22(1H,m),2.02−1.96(2H,m),1.89−1.78(1H,m);m/z(EI)230.050989(M+,C11H12ClFO2であれば、分子量は230.05067である).
2−クロロ−1−(6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノール(2.5g,9.20mmol,84.9%A)を窒素下でi−PrOH(25ml)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。2M NaOH水溶液(12.5ml)を5分かけてこの溶液に添加し、反応混合物を1時間30分撹拌した。その後、反応混合物をトルエン(50ml)で希釈し、pHを酢酸(0.92g)で調整した。次いで、トルエン(50ml)及び脱塩水(10ml)を混合物に添加し、抽出後、相分離を行った。集めた有機相を脱塩水(50ml)で洗浄した。次に、トルエン相を共沸蒸留によって脱水し(anhydrified)、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮して、ジアステレオマー混合物(52:48)として6−フルオロ−2−オキシラニル−1−ベンゾピランを得た(2.0g,収率96%,86.1%A)。
ジアステレオマーRR,SS:δH(400MHz;CDCl3)6.81−6.72(3H,m),3.88−3.82(1H,m),3.21−3.17(1H,m),2.89−2.76(4H,m),2.1−2.00(1H,m),1.97−1.87(1H,m);ジアステレオマーSR,SR:δH(400MHz;CDCl3)6.84−6.73(3H,m),3.87−3.81(1H,m),3.15−3.10(1H,m),2.91−2.78(4H,m),2.18−2.10(1H,m),1.96−1.84(1H,m).
キラルクロマトグラフィーカラムで対応するラセミ混合物を分離して得られた2.0gの(R)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸メチルエステル(9.4mmol,96.6%A,ee>99%)を、40mlのTHFに溶解した溶液に、2.5gのブロモクロロメタン(18.8mmol)を室温で添加した。その後、溶液を−80/−85℃に冷却し、内部温度が−75℃から−80℃の間で保たれるよう、7.7mlの2.5M n−BuLiヘキサン溶液(19mmol)をゆっくり添加した。反応の進行は、TLCでモニタリングした。次いで、2mlのTHFに添加した2mlの氷酢酸を、−70℃から−80℃の間で添加することによって、この溶液を酸性化した。その後、10mlの水を−20/0℃で添加し、デカンテーションした後、水層を除去した。有機層を減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として表題化合物(2.2g)を得た(ee:97.2%、94.8%A)。
CHIRAL OB−H 250*4.6mm 粒子5μm,N−ヘプタン−IPOH(95V−5V),200nm,(R)エナンチオマー RT=20.6分,(S)エナンチオマー 22.2分.
δH(400MHz;CDCl3)6.86−6.83(2H,m,Ar),6.80−6.75(1H,m,Ar),4.69−4.65(1H,m),4.63(1H,d,J16.8),4.47(1H,d,J16.8),2.91−2.72(2H,m),2.34−2.26(1H,m),2.13−2.03(1H,m).
キラルクロマトグラフィーカラムで対応するラセミ混合物を分離して得られた2.0gの粗(S)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸メチルエステル(9.4mmol,87.9%A,ee>99%)を40mlのTHFに溶解した溶液に、2.5gのブロモクロロメタン(18.8mmol)を室温で添加した。その後、溶液を−80/−85℃に冷却し、内部温度が−75℃から−80℃の間で保たれるよう、7.7mlの2.5M n−BuLiヘキサン溶液(19mmol)をゆっくり添加した。反応の進行は、TLCでモニタリングした。次いで、2mlのTHFに添加した2mlの氷酢酸を、−70℃から−80℃の間で添加することによって、この溶液を酸性化した。その後、10mlの水を−20/0℃で添加し、デカンテーションした後、水層を除去した。有機層を減圧下で濃縮し、黄色の油状物として表題化合物(2.54g)を得た(ee:99%、94.8%A)。
CHIRAL OB−H 250*4.6mm 粒子5μm,N−ヘプタン−IPOH(95V−5V),200nm,(R)エナンチオマー RT=20.6分,(S)エナンチオマー 22.2分.
δH(400MHz;CDCl3)6.86−6.83(2H,m,Ar),6.80−6.75(1H,m,Ar),4.69−4.65(1H,m),4.63(1H,d,J16.8),4.47(1H,d,J16.8),2.91−2.72(2H,m),2.34−2.26(1H,m),2.13−2.03(1H,m).
2−クロロ−1−((R)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノン(0.7g,3.06mmol,97.6%A)をエタノール(10ml)中で撹拌して得た溶液を、窒素下で0℃に冷却した。NaBH4(152mg,4mmol)をこの溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。出発物質が消失したことをGPCによって確認した後に、上記混合物を水(17ml)及びジクロロメタン(17ml)で希釈し、相分離を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)−2−クロロ−1−((R)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノール及び(R)−2−クロロ−1−((R)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノールのジアステレオマー混合物(55:45)を得た(0.7g,収率100%,97.1%A)。
CHIRALPACK AD−H(250×4.6)mm 粒子5μm,N−ヘプタン−IPOH(95V−5V),281nm,(S)−2−クロロ−1−((R)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノール:RT=35.7分;(R)−2−クロロ−1−((R)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノール:RT=50.4分.
δH(400MHz;CDCl3)6.83−6.70(6H,m,Ar),4.21−4.16(1H,m),4.02−3.96(1H,m),3.94−3.88(3H,m),3.86−3.77(2H,m),3.74−3.68(1H,m),2.97−2.74(4H,m),2.30−2.21(2H,b,−OH),2.29−2.22(1H,m),2.02−1.96(2H,m),1.89−1.78(1H,m);m/z(EI)230.050989(M+,C11H12ClFO2であれば、分子量は230.05067である).
2−クロロ−1−((S)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノン(0.7g,3.06mmol,96.1%A)をエタノール(10ml)中で撹拌して得た溶液を、窒素下で0℃に冷却した。NaBH4(152mg,4mmol)をこの溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。出発物質が消失したことをGPCによって確認した後に、上記混合物を水(17ml)及びジクロロメタン(17ml)で希釈し、相分離を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)−2−クロロ−1−((S)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノール及び(S)−2−クロロ−1−((S)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノールのジアステレオマー混合物(55:45)を得た(0.706g,収率100%,97.1%A)。
CHIRALPACK AD−H(250×4.6)mm 粒子5μm,N−ヘプタン−IPOH(95V−5V),281nm,(R)−2−クロロ−1−((S)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノール:RT=39.8分;(S)−2−クロロ−1−((S)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノール:RT=58.4分.
δH(400MHz;CDCl3)6.83−6.70(6H,m,Ar),4.21−4.16(1H,m),4.02−3.96(1H,m),3.94−3.88(3H,m),3.86−3.77(2H,m),3.74−3.68(1H,m),2.97−2.74(4H,m),2.30−2.21(2H,b,−OH),2.29−2.22(1H,m),2.02−1.96(2H,m),1.89−1.78(1H,m);m/z(EI)230.050989(M+,C11H12ClFO2であれば、分子量は230.05067である).
(S)−2−クロロ−1−((R)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノール及び(R)−2−クロロ−1−((R)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノールの55:45混合物(0.7g,3.03mmol,97.1%A)を、窒素下でi−PrOH(8ml)に溶解し、反応混合物を0〜5℃に冷却した。2M NaOH水溶液(4.1ml)を5分かけてこの溶液に添加し、反応混合物を0〜5℃で1時間30分撹拌した後、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をトルエン(14ml)で希釈し、pHを酢酸(0.305g)で調整した。その後、トルエン(14ml)及び水(1.5ml)を上記混合物に添加し、抽出後、相分離を行った。集めた有機相を水(14ml)で洗浄した。次に、トルエン相を共沸蒸留によって脱水し(anhydrified)、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮して、(R)−6−フルオロ−2−(S)−オキシラニル−1−ベンゾピラン及び(R)−6−フルオロ−2−(R)−オキシラニル−1−ベンゾピランのジアステレオマー混合物(52:48)を得た(0.56g,収率95%,94.4%A)。
CHIRALPACK AD−H(250×4.6)mm 粒子5μm,N−ヘプタン−IPOH(95V−5V),281nm,(R)−6−フルオロ−2−(S)−オキシラニル−1−ベンゾピラン:RT=14.4分;(R)−6−フルオロ−2−(R)−オキシラニル−1−ベンゾピラン:RT=18.2分.
ジアステレオマーRR:δH(400MHz;CDCl3)6.81−6.72(3H,m),3.88−3.82(1H,m),3.21−3.17(1H,m),2.89−2.76(4H,m),2.1−2.00(1H,m),1.97−1.87(1H,m);ジアステレオマーRS:δH(400MHz;CDCl3)6.84−6.73(3H,m),3.87−3.81(1H,m),3.15−3.10(1H,m),2.91−2.78(4H,m),2.18−2.10(1H,m),1.96−1.84(1H,m).
(R)−2−クロロ−1−((S)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノール及び(S)−2−クロロ−1−((S)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノールの55:45ジアステレオマー混合物(0.7g,3.03mmol,97.1%A)を、窒素下でi−PrOH(8ml)に溶解し、反応混合物を0〜5℃に冷却した。2M NaOH水溶液(4.1ml)を5分かけてこの溶液に添加し、反応混合物を0〜5℃で1時間30分撹拌した後、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をトルエン(14ml)で希釈し、pHを酢酸(0.305g)で調整した。その後、トルエン(14ml)及び水(1.5ml)を上記混合物に添加し、抽出後、相分離を行った。集めた有機相を水(14ml)で洗浄した。次に、トルエン相を共沸蒸留によって脱水し(anhydrified)、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮して、(S)−6−フルオロ−2−(R)−オキシラニル−1−ベンゾピラン及び(S)−6−フルオロ−2−(S)−オキシラニル−1−ベンゾピランのジアステレオマー混合物(52:48)を得た(0.57g,収率95%,94.4%A)。
CHIRALPACK AD−H(250×4.6)mm 粒子5μm,N−ヘプタン−IPOH(95V−5V),281nm,(S)−6−フルオロ−2−(R)−オキシラニル−1−ベンゾピラン:RT=15.36分;(S)−6−フルオロ−2−(S)−オキシラニル−1−ベンゾピラン:RT=20.32分.
ジアステレオマーSS:δH(400MHz;CDCl3)6.81−6.72(3H,m),3.88−3.82(1H,m),3.21−3.17(1H,m),2.89−2.76(4H,m),2.1−2.00(1H,m),1.97−1.87(1H,m);ジアステレオマーSR:δH(400MHz;CDCl3)6.84−6.73(3H,m),3.87−3.81(1H,m),3.15−3.10(1H,m),2.91−2.78(4H,m),2.18−2.10(1H,m),1.96−1.84(1H,m).
2.0gの粗6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−カルボン酸メチルエステル(9.5mmol)を40mlのTHFに溶解した溶液に、2.5gのブロモクロロメタン(19mmol)を室温で添加した。その後、この溶液を−80/−85℃に冷却し、内部温度が−75℃から−80℃の間で保たれるよう、7.8mlの2.5M n−BuLiヘキサン溶液(19.5mmol)をゆっくり添加した。反応の進行は、TLCでモニタリングした。その後、内部温度が−70℃から−80℃の間で保たれるよう、1MのBH3のTHF溶液(10ml,10mmol)をゆっくり添加した。反応の進行は、TLCでモニタリングした。水(15ml)を0℃で添加してこの混合物を加水分解し、相分離を行った。その後、30%水酸化ナトリウム水溶液を有機層に添加し、2−クロロ−1−(6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−イル)−エタノールが消失するまで、この混合物を加温して2時間還流した。得られた二相混合物を20〜25℃に冷却し、相分離した。有機層を水(5ml)で洗浄し、乾燥するまで濃縮して、6−フルオロ−2−オキシラニル−1−ベンゾピランを4種類のジアステレオマーの混合物([(R,S);(S,R):(R,R);(S,S)]=52:48)として得た(1.7g,収率91%)。
Claims (17)
- 前記ハロメチルリチウム誘導体は、反応系で生成される、請求項1に記載の方法。
- 前記ハロメチルリチウム誘導体は、ジハロメタンと共にオルガノリチウム試薬を添加することによって生成される、請求項2に記載の方法。
- 前記ジハロメタンは、ブロモクロロメタンである、請求項3に記載の方法。
- 前記オルガノリチウム試薬は、n−ブチルリチウムである、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記式VIの化合物、前記ジハロメタン及び前記オルガノリチウム試薬は、約1:2:2のモル比で用いられる、請求項3〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ハロメチルリチウム誘導体は、クロロメチルリチウムである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 式VIの化合物のハロメチルリチウム誘導体との前記反応は、溶媒の存在下で行われる、請求項1〜7のいずか1項に記載の方法。
- 前記溶媒はTHFである、請求項8に記載の方法。
- 前記式VIの化合物への前記ハロメチルリチウムの添加は、−100℃から0℃の間の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記添加は、−85℃から−50℃の範囲内で行われる、請求項10に記載の方法。
- Xはクロロであり、Rはメチルである、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物へと式VIの化合物を変換することを含む、
ネビボロールを調製する方法。 - 請求項13に記載の式VIIの化合物への式VIの化合物のワンポット変換を含む、
ネビボロールを調製する方法。
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