CN102180855B - 一种奈必洛尔中间体的提纯方法 - Google Patents
一种奈必洛尔中间体的提纯方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的提纯方法，该方法为将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯粗品与烷烃溶剂体系进行混合，加热使其溶解，搅拌下冷却，将析出的固体结晶物6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯分离。通过本发明的纯化方法，可将其从浅黄色油状物转化为纯度和含量更高的白色结晶物，从而为制备高纯度奈必洛尔环氧奠定基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)的结晶提纯方法。
背景技术
抗高血压药物盐酸奈必洛尔(又名：Nebivolol，CAS：99200-09-6)，是一种具有高度选择性的强效第三代β1受体阻滞剂，无内源性交感神经活性，具有降低血压和周围血管阻力的作用，并可改善左心室功能。作为第三代β受体拮抗剂，它将高度选择性的β受体拮抗剂与一氧化氮介导的血管扩张作用相结合，对高血压和心力衰竭患者有良好耐受性。凭借其对心脏的保护作用、良好的降压作用、良好耐受性及不良反应少、剂量低疗效好等优点，奈必洛尔市场前景广阔，潜力巨大。
奈必洛尔环氧[6-氟-2-(环氧乙烷-2H)-3H，4H-苯并吡喃，CAS：99199-90-3]，是制备盐酸奈必洛尔的重要中间体，由其制备盐酸奈必洛尔的过程是目前唯一工业化的工艺路线。高纯度和高产率的奈必洛尔环氧中间体的制备是实现奈必洛尔生产的关键。目前制备奈必洛尔环氧的路线主要有(1)卤代醇取代成环法(WO08040528Processforpreparingnebivolol)、(2)对甲苯磺酸基代醇取代成环法(ChandrasekharS.andReddyM.V.，Tetrahedron，2000，56，6339-6334)、(3)烯烃氧化成环法(EP1803715Aprocessforpreparationofracemicnebivolol)、(4)醛基氧化成环法(EP145067Derivativesof2，2’-iminobisethanol)四种方法。
奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)是采用卤代醇取代成环法制备奈必洛尔环氧的起始物，由奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸)与乙醇通过酯化反应得到(US7115630Metabotropicglutamatereceptorantagonists)，也可由奈必洛尔中间体(6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)在钯碳(Pd/C)催化下加氢还原得到。上述方法制得的奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)均为浅黄色油状物。然而，若满足制备高纯度奈必洛尔环氧的要求，其含量和纯度还需要进一步提高。通过本发明的纯化方法，可将其从浅黄色油状物转化为纯度和含量更高的白色结晶物，从而为制备高纯度奈必洛尔环氧奠定基础。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一条制备高纯度奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)的结晶提纯方法。
为解决以上技术问题，本发明的具体思路如下，可用以下反应式来表示：
油状物结晶物
本发明的奈比洛尔中间体的结晶提纯方法是对其油状物的进一步提纯，可以得到高纯度的结晶物。具体方案如下：
将奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)浅黄色油状物加入到C5和C6烷烃溶剂中，缓慢加热至溶解，然后搅拌缓慢降温即可得到该中间体的白色结晶物。
其中所述的奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)的结晶提纯方法，其中所述的烷烃溶剂为正戊烷、异戊烷、新戊烷、正己烷、环己烷及石油醚。
本发明所述反应中烷烃溶剂的用量(ml)与奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)(g)比优选为1.5-2.3ml/g。
在另一个方面，本发明所述的待纯化的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯也可以是固体结晶物。
本发明具体操作包括以下步骤：将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯油状物或者固体溶于烷烃溶剂中，缓慢加热到30-40℃后搅拌，而后缓慢降温至0-10℃后继续搅拌，即得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯固体结晶化物。
本发明采用的工艺方法显著提高了该奈必洛尔中间体的纯度，提供了一条大规模制备此高纯度奈必洛尔中间体的工艺方法，由此可以制备得到高纯度的奈必洛尔环氧。
具体实施例
本发明还将结合实施例作进一步详述：
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1：奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)油状物的制备
在500ml氢化釜中，将奈必洛尔中间体(6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)20g(0.085mol)，钯碳(7％Pd/C，含水65％)6.8g，加入180ml乙醇溶剂中。在4.5MPa氢气，62℃条件下，机械搅拌反应24小时。将反应液过滤，回收钯碳，减压蒸除滤液中乙醇溶剂。将蒸馏剩余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和至PH＝6-7。水相用二氯甲烷反萃一次，合并二氯甲烷相。将二氯甲烷减压蒸除得浅黄色油状物，真空干燥24小时后得产品16.7g，收率87.7％。
实施例2：采用正戊烷为溶剂提纯奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)油状物
将此奈必洛尔中间体油状物20g(0.09mol)加入到47.6ml正戊烷(30g，0.42mol)中，缓慢加热到30-40℃搅拌30min，而后缓慢降温至0-10℃后继续搅拌30-60min，有大量白色结晶固体析出，冷却下过滤并置于真空干燥24小时，得到白色固体结晶物16.5g，收率82.5％。
实施例3：采用正戊烷为溶剂提纯奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)油状物
将此奈必洛尔中间体油状物20g(0.09mol)加入到31.7ml正戊烷(20g，0.28mol)中，缓慢加热到30-40℃搅拌30min，而后缓慢降温至0-10℃后继续搅拌30-60min，有大量白色结晶固体析出，冷却下过滤并置于真空干燥24小时，得到白色固体结晶物17.0g，收率85.0％。
实施例4：采用正己烷为溶剂提纯奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)油状物
将此奈必洛尔中间体油状物13Kg(58mol)加入到30.3L正己烷(20Kg，232mol)中，缓慢加热到30-40℃搅拌30min，而后缓慢降温至0-10℃后继续搅拌30-60min，有大量白色结晶固体析出，冷却下过滤并置于真空干燥24小时，得到白色固体结晶物11.6Kg，收率89.2％。
实施例5：采用正己烷为溶剂提纯奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)油状物
将此奈必洛尔中间体油状物(20g，，0.09mol)加入到30.3mL正己烷(20g，0.23mol)中，缓慢加热到30-40℃搅拌30min，而后缓慢降温至0-10℃后继续搅拌30-60min，有大量白色结晶固体析出，冷却下过滤并置于真空干燥24小时，得到白色固体结晶物16.3g，收率81.5％。
实施例6：采用石油醚为溶剂提纯奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)油状物
将此奈必洛尔中间体油状物(20g，0.09mol)加入到46.2ml石油醚(30g)中，缓慢加热到30-40℃搅拌30min，而后缓慢降温至0-10℃后继续搅拌30-60min，有大量白色结晶固体析出，冷却下过滤并置于真空干燥24小时，得到白色固体结晶物16.0g，收率80.0％。
实施例7：采用石油醚为溶剂提纯奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)油状物
将此奈必洛尔中间体油状物(20g，0.09mol)加入到30.8ml石油醚(20g)中，缓慢加热到30-40℃搅拌30min，而后缓慢降温至0-10℃后继续搅拌30-60min，有大量白色结晶固体析出，冷却下过滤并置于真空干燥24小时，得到白色固体结晶物15.4g，收率77％。
Claims (1)
1.一种6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的提纯方法，其特征在于将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯油状物或者其固体结晶物溶于烷烃溶剂中，缓慢加热到30-40℃后搅拌，而后缓慢降温至0-10℃后继续搅拌，即得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯固体结晶化物；所述的烷烃溶剂为正戊烷、异戊烷、新戊烷、正己烷、环己烷、石油醚；所述烷烃溶剂的用量与奈必洛尔中间体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯比为1.5-2.3ml/g。
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