CN102516233B - 生产伏立康唑的方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明提供了一种改进的(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)制备方法，采用雷福尔马茨基偶联反应，制得4个对映体的混合物，然后在反应后剩余的锌粉存在下，体系中直接加入适量酸进行氢解脱氯；直接使用手性酸拆分，即可得到(2R，3S)构型的目标化合物的手性酸加成盐，碱性条件下游离，可以高产率制得高光学纯度的伏立康唑。本发明安全、方便、高效，不仅可以充分利用偶联反应剩余的锌粉，又可省略成盐酸盐分离对映体、碱化、钯-碳催化氢化脱氯这几个步骤，大大简化了生产工艺，提高了产物收率和生产安全性，同时极大地降低了成产成本。
Description
技术领域
发明涉及一种改进的可以工业化并低成本生产(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)的新方法，得到光学纯度大于99.9％，杂质低于0.5％的伏立康唑。
背景技术
伏立康唑，即具有式(1)结构的(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，是一种三唑类抗真菌类药物，由辉瑞公司研制，于2002年在美国上市。上市的规格包括用于静脉注射的冻干粉针、口服的薄膜衣片剂和口服的混悬剂。伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用，用于治疗由念珠菌属、毛廯菌属、小袍子菌属或表皮廯菌属引起的人体局部真菌感染，由白色念珠菌引起的粘膜感染和由曲霉属引起的全身真菌感染的抗真菌药。
式1
伏立康唑具有两个手性碳，因此其制备涉及4个立体异构体(即两个非对映体的对的对映体)，通常通过如下方法制备：
1)偶联反应制备4个立体异构体的混合物；
2)分离具有(2R，3S)和(2S，3R)构型的对映体对；
3)使用光学活性酸(例如R-(-)-樟脑磺酸)分离(2R，3S)-立体异构体。
迄今为止，现有文献报道了两种制备伏立康唑的工艺路线，一种基于使用有机锂盐的偶联反应，另外一种基于雷福尔马茨基偶联反应。
例如，US5567817报道了合成(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的方法，在-70℃，二异丙基胺基锂存在下，4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮反应得到3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，经柱层析得到(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，接着经钯-碳在醋酸钠存在下氢化脱氯，柱层析纯化后在甲醇溶液中使用R-(-)-樟脑磺酸拆分后得到(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二 氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，在二氯甲烷中与碱作用得到伏立康唑。工艺参见式2：
式2
该工艺的不足之处是在偶联反应中使用了危险的试剂二异丙基胺基锂(LDA)，低至零下七十度的反应温度非常难于大规模生产，柱层析分离对映体对不适合工业化大生产，氢化脱氯使用价格昂贵的钯碳催化剂，更令人失望的是反应的收率极低，从偶联反应至终产品的总收率只有6.39％。
WO2006065726公开了合成(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的方法。在正己烷和四氢呋喃中，二异丙基胺基锂存在下，4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮反应后，在雷尼镍和醋酸钠作用下氢化脱氯， 在甲醇中使用R-(-)-樟脑磺酸拆分，经过碳酸钠碱化游离得到伏立康唑。工艺参见式3
式3
该工艺的不足之处是使用危险的试剂二异丙基胺基锂，偶联反应是在零下七十度中进行，并且长时间维持在该温度下反应，难于实现大规模生产；工艺中仍然使用柱层析分离对映体对，采用雷尼镍氢化脱氯带来安全问题，不适合大规模生产；同时，该工艺路线的反应收率很低，从偶联反应至终产品的总收率只有7.97％。
WO2007013096公开了合成(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的方法，结构式VII的化合物在雷尼镍和醋酸钠作用下氢化脱氯，在甲醇/丙酮混合溶液中使用R-(-)-樟脑磺酸拆分，经过氢氧化钠碱化游离得到伏立康唑。工艺参见式4：
式4
该工艺路线不足之处与WO2006065726一样，使用危险的试剂二异丙基胺基锂，偶联反应是在零下七十度中进行，并且长时间维持在该温度下反应，难于实现大规模生产；工艺中仍然使用柱层析分离对映体对和采用雷尼镍氢化脱氯带来的安全问题均不适合大规模生产；同时，该工艺路线的反应收率很低，从偶联反应至终产品的总收率只有9.42％。
中国96196097.3中公开了通过雷福尔马茨基型反应来进行偶联反应，以提高立体选择性和产率，通过成盐酸盐纯化(2R，3S/2S，3R)对映体对，然后在10％钯-碳作用下氢化脱氯，继而使用R-(-)-樟脑磺酸拆分，经过碱化游离得到伏立康唑。工艺参见式5
式5
该工艺路线的优点是偶联反应采用雷福尔马茨基型反应，不使用危险的试剂二异丙基胺基锂，在-10至+15℃中进行，可实现大规模生产；该工艺的缺点是在纯化过程中增加了成盐酸盐和碱化使得反应步骤增加，处理过程变的冗长，且仍然使用氢化脱氯，并使用价格昂贵的钯碳催化剂，生产成本高，不适合大规模生产；同时，该工艺路线的反应收率依然不高，从偶联反应至终产品的总收率只有12.4％。
综上所述，已经公开的制备伏立康唑的专利合成工艺如WO2006065726、WO2007013096和US5567817中存在以下的不足：
1.使用危险性极高和昂贵的试剂如二异丙基胺基锂，钯碳，雷尼镍，正丁基锂；
2.反应在极低的温度下进行并维持相当长的时间，苛刻的条件致使实施大规模生产变得异常困难；
3.工艺中采用柱层析纯化的工艺不适合大规模生产；
4.反应步骤增多，致使处理工序增加；
5.生产成本高；
6.收率低，纯度低；
同样，在中国专利96196097.3中所述工艺也存有以下缺点：
1.使用危险性极高和昂贵的试剂如钯碳，氢气；
2..反应步骤增多，致使处理工序增加；
3.生产成本高；
4.收率低，纯度低；
发明内容
本发明的目的在于提供一种高产率制备光学纯伏立康唑的改进方法，解决现有制备伏立康唑技术中存在成本高、产率低、安全性差、步骤多等不利于工业化生产问题。
比较已经报道的两条路线，偶联反应采用雷福尔马茨基型反应的路线优势更大一些，具体工艺如中国专利96196097.3所述，以实施例1和制备2为例，其合成工艺如下：
实例1
9：1
＊
(2R，3S/2S，3R)-：(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐
在氮气下，将搅拌的锌粉(Britannia Alloys 19.3kg)，铅(325目，Aldrich)(0.47kg)及四氢呋喃(53L)组成的混合物加热回流3小时。将混合物冷却至25℃，继续搅拌16小时。在80分钟内加入碘(7.42kg)的THF(21L)溶液，加入过程中使之升温至45℃。然后再将混合物冷却至0～-5℃，向其中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(6.53kg)及6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(参见制备1)(7.01kg)的THF(53L)溶液，加入过程中保持反应温度在+5℃以下。将混合物加热至25℃，加入冰醋酸(8.84kg)和水(84L)。倾折分离出固体金属残渣，减压蒸除60升THF。加入乙酸乙酯(76kg)，继续蒸馏除去165升溶剂。冷却混合物，用乙酸乙酯(2×84L)提取，合并的提取液用乙二胺四乙酸二钠(3.22kg)的水溶液(16L)洗涤，然后再用饱和盐水(30L)洗涤。
将有机层浓缩至体积为56升，于25℃下加入盐酸(1.2kg)异丙醇(6L)溶液。标题化合物以固体形式沉淀。滤集产品，用乙酸乙酯(5升)洗涤，干燥(7.89kg，65％)，m.p.126-130℃。
制备2
(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(i)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将按实例1操作所得的产品(26.5kg)，CH2Cl2(400L)，水(184L)组成的混合物于搅拌下用40％(w/w)NaOH溶液(10L)调pH至11。分出有机层，用乙二胺四乙酸二钠二水合物(8.74kg)的水溶液(183.5L)和水(184L)进行洗涤。减压浓缩得一油状物。将其溶于乙醇(134L)中，加入乙酸钠(8kg)和5％(w/w)Pd/C(50％(w/w)水含量)(3.34kg)，混合物于25℃103KPa(15psi)压力下进行氢化直至反应完成。滤除催化剂，滤液浓缩至51升。向其中加入CH2Cl2(152L)和水(152L)，用40％(w/w)NaOH溶液调pH至11。溶液分层，水层用CH2Cl2(61L)提取。合并的有机层用水(61L)洗涤，减压浓缩，加入异丙醇(70L)，再浓缩至62L。混合物在20℃下粒化3小时，滤集产品，用异丙醇(2×5L)洗涤，干燥，得标题化合物，其在产品中是主要的对映体对(19kg)，m.p.127℃。
(ii)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
向部分(i)化合物(18.93kg)的丙酮(426L)溶液中加入R-(-)-10-樟脑磺酸(12.75kg)的甲醇(142L)溶液。混合物于加热下回流，直至得到一均相溶液。将溶液冷却至20℃，过夜粒化。滤集所得到的固体，用丙酮(9.35kg)洗涤，干燥得(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇R-(-)-10-樟脑磺酸盐，其为白色固体(12.3kg)。
上述樟脑磺酸盐(12.3kg)用CH2Cl2(61.5L)和水(61.5L)溶解，用40％(w/w)NaOH溶液(2.5L)调pH至11。溶液分层，水层用CH2Cl2(14L)提取。合并的有机层用水(3×45L)洗涤，
过滤，减压蒸除溶剂。加入异丙醇(30L)，继续蒸馏至体积为22升。混合物冷却至0℃，粒化2小时。滤集产物，用异丙醇(2×4L)洗涤，得白色状标题化合物(7.6kg)。
在该专利的合成工艺中，雷福尔马茨基型反应结束后，通过加入冰醋酸和水的混合物破坏生成的有机锌来终止反应，倾析分离出固体金属残渣，再经过后续的处理步骤，通过从体系中沉淀析出固体形式的(2R，3S/2S，3R)对映体对的盐酸盐，分离、纯化后得到(2R，3S/2S，3R)对映体对的盐酸盐，从而除去了另外两个不能成固体盐的异构体，然后将(2R，3S/2S，3R)对映体对的盐酸盐再碱化后成为游离碱进行下一步，经钯-碳在醋酸钠存在下氢化脱氯，在丙酮溶液中使用R-(-)-樟脑磺酸拆分后得到(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，在二氯甲烷中与碱作用得到伏立康唑。
本发明人在重复上述工艺过程中，令人惊奇地发现：雷福尔马茨基型反应结束后，加入酸和水的混合物来破坏生成的有机锌来终止反应时，如果不是如文献所言一次性加入并随即倾析分离出固体金属残渣，而采用缓慢滴加的方式，加完再回流6-8小时，在雷福尔马茨基反应剩余的锌粉存在下，锌粉与酸反应生成活性氢，出人意料地可以发生氢解反应，脱去4-氯，从而无需再经过后续的钯-碳催化氢化脱氯这一步骤；同时，本发明人意外地发现，由于此时产物中(2R，3S/2S，3R)对映体对的含量高达90％以上，可以不经过成盐酸盐分离对映体对这一步骤，直接使用手性酸拆分，即可得到高光学纯度的(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的手性酸加成盐，碱性条件下游离可以高产率制得高光 学纯度的伏立康唑。这样不仅可以充分利用偶联反应剩余的锌粉，又可省略成盐酸盐分离对映体、碱化、钯-碳催化氢化脱氯这几个步骤，大大简化了生产工艺，提高了产物收率和生产安全性，同时极大地降低了成产成本。
本发明提供一种制备伏立康唑的方法，该方法包括以下步骤：
a.活化金属；
b.4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮进行雷福马茨基型偶联反应得到(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和少量(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；
c.不经分离，步骤b得到的产物缓慢加入酸，在锌粉和酸作用下发生氢化脱氯反应，得到(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和少量(2R，3R/2S，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇混合物；
d.使用光学活性的酸拆分分离得到(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的酸加成物；
e.在有机溶剂中碱化(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的酸加成物得到伏立康唑。
进一步来说，本发明提供一种制备伏立康唑的方法，包括以下步骤：
a.在四氢呋喃中加入金属锌和铅，加热回流3小时，冷却至室温，加入碘的四氢呋喃溶液，加热升温活化金属后冷却至-5至0℃；
b.将4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮溶于合适的溶剂中，滴加至步骤a的含活化金属的四氢呋喃溶液中，反应温度维持在0-5℃，
反应2小时，得到(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和少量(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇混合物；
c.滴加酸至上一步骤获得的产物中，然后在回流条件下反应6至8小时进行氢化脱氯反应，过滤，减压浓缩除去四氢呋喃，碱化，过滤，用乙酸乙酯萃取两至三次，合并乙酸乙酯相，用EDTA二钠水溶液和水洗涤乙酸乙酯相，干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到消旋的伏立康唑；
d.消旋的伏立康唑在合适的有机溶剂中使用光学活性的酸拆分、分离得到(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的酸加成物；
e.在有机溶剂中碱化(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的酸加成物得到伏立康唑。
上述步骤a中使用的金属选用购买来的商品化的锌粉，锌粉可以在使用前进行活化，即在合适的溶剂，即在四氢呋喃中，将该粉浆搅拌数小时。
任意地，该反应可以在铅存在下进行；优选根据锌的存在量多少，铅的存在量为2000ppm或更高。更优选的是铅的存在量是在2000-100,000ppm.最优选的是铅存在量大约为50,000ppm。
碘通常是采用其商品型的结晶状态，有可能是与锌反应生成碘化锌和碘化铅，二者均有催化剂的作用。
步骤a活化金属的反应和步骤b偶联反应以及步骤c氢化脱氯反应在合适的非质子溶剂中进行，例如甲苯，四氢呋喃，二乙醚，二甲醚，异丙醚，甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环，优选以四氢呋喃为溶剂。
步骤c氢化脱氯的反应是在步骤a中未反应的剩余的锌与合适的酸作用下进行。
在步骤d中使用的拆分试剂可以选自R-(-)-樟脑磺酸，L-(-)-扁桃酸或L-(-)-酒石酸，优选的是R-(-)-樟脑磺酸；合适的溶剂是选自酮类溶剂和醇类溶剂，酮类溶剂可以使用丙酮，丁酮，甲基乙基酮；醇类溶剂可以使用甲醇、乙醇、异丙醇；可以单独使用或混合使用两种溶剂，最优选的醇酮混合溶剂是甲醇和丙酮的混合溶剂。
由步骤e中得到的酸加成盐可以在合适的有机溶剂中，在碱的作用下游离得到伏立康唑。合适的碱可以从氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中选取，最优选的是氢氧化钠；合适的有机溶剂可以从二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等溶剂中选取，最优选的是二氯甲烷。
上述步骤中步骤a、b、d、e可以参照现有技术，例如中国专利96196097.3来实施。
上述步骤c为本发明的关键步骤，详述如下：
1)在步骤b的雷福尔马茨基型反应结束后，滴加酸至上一步骤获得的反应体系中，未反应的剩余的锌与酸作用，产生活性氢，将4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮氢解脱氯。所述酸包括有机酸或无机酸，有机酸可以从甲酸、冰醋酸、草酸等有机酸中选取，优选的有机酸是冰醋酸；无机酸可以从盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸中选取，优选的是硫酸、盐酸；最优选盐酸。氢化脱氯的酸最优选盐酸，实验表明收率要高于冰醋酸。
加入酸的用量是步骤b中4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶投料量的3～10倍当量，例如当采用盐酸时，盐酸(以HCl计)用量在3～10倍当量，以加入4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的量为基 准；当采用冰醋酸时，冰醋酸(以CH3COOH计)用量在3～10倍当量，以加入4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的量为基准；优选4～8倍当量，最优选的是加入5倍当量的酸。
所述酸一般配成水溶液，浓度为3％至30％，优选5-14％。滴加速度优选以30分钟内滴完为宜，过快容易导致初期温升过快、氢气生成速度过快而发生冲料事故，过慢导致消耗时间过长而不经济；滴加温度一般为室温或25℃。
2)滴加完后，加热体系，在室温至回流温度下反应6至8小时，冷却至室温，过滤，溶剂洗涤滤饼，滤液合并，减压浓缩除去溶剂，残余物使用碱溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的水溶液碱化，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取两至三次，合并乙酸乙酯相，用EDTA二钠盐水溶液和水分别洗涤乙酸乙酯相，干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到消旋的伏立康唑油状物。
作为本发明的一个优选的技术方案，包括如下步骤：
1)(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备：
在氮气存在下，锌粉、铅粉加至四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温；在20分钟内滴加含有碘的四氢呋喃溶液，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液和4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜；
保持在25℃下，在30分钟内滴加冰醋酸水溶液后加热回流8小时，或者在30分钟内滴加盐酸溶液后加热回流6小时，冰醋酸或盐酸用量为4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的3～10倍当量，优选4～8倍当量，最优选5倍当量；冷却至室温，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体碳酸锌，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用水洗涤、2％EDTA二钠盐水溶液洗涤、水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物；
油状物溶于丙酮中，加入由R-(-)-樟脑磺酸和甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用丙酮洗涤，干燥后得到(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐。
2)(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)的制备：
将(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑 磺酸盐溶于二氯甲烷和水组成的溶液中，用40％NaOH溶液调pH值约为11，溶液分层，分液后水相再用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗有机层，减压浓缩蒸除溶剂。加入异丙醇，加热至45℃，减压蒸除部分异丙醇，冷却至0℃，搅拌1小时，过滤析出的固体，用冷却后的异丙醇洗涤固体，干燥后得到白色固体伏立康唑。
本发明的优点在于：
1)氢化脱氯反应在锌粉与非常廉价的冰醋酸或盐酸作用下进行，替代了旧有工艺中使用的昂贵的金属钯和雷尼镍，显著降低了成本。
2)氢化脱氯反应不必使用旧有工艺中的高压氢气作为氢源，使得反应成本更低并降低了反应的危险性，提高了工业化生产的安全性。
3)氢化脱氯反应中金属锌的来源是上步工艺中未反应完剩余的锌，不需要加入新的锌粉，充分利用原料，节约了成本，并减少了废渣的排放，有利于环境保护。
4)氢化脱氯反应可以直接在雷福尔马茨基反应得到的产物中进行，不是像旧有工艺采用盐酸盐成盐析出的产品，省略成盐酸盐分离对映体、碱化、钯-碳催化氢化脱氯这几个步骤，大大简化了生产工艺，同时极大地降低了成产成本，缩短了工艺步骤并降低能耗。
5)氢化脱氯反应得到的产品直接使用光学活性的酸拆分，缩短了工艺步骤，并可以获得高产率和高光学纯的伏立康唑。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实例作进一步说明，但其不限制本发明。
实施例一(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，37.9克锌粉、1.89克铅粉加至180ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含29.4克碘的四氢呋喃溶液100ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含25.9克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液110ml和含27.8克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液110ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜；保持在25℃下，在30分钟内，滴加由34.8克冰醋酸和400ml水组成的酸溶液，加热回流8小时，冷却至室温，过滤，用200ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入600ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体碳酸锌，滤液用300ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用400ml水洗涤，800ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，400ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯， 得26克油状物，溶于58ml丙酮中，加入由17.3克R-(-)-樟脑磺酸和14ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用10ml丙酮洗涤，干燥后得到14.8克(2R，3S-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-177℃，收率21.9％。
实施例二(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，37.9克锌粉、1.89克铅粉加至180ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内含29.4克碘的四氢呋喃溶液100ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含25.9克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液110ml和含27.7克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液110ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜。保持在25℃下，在30分钟内，滴加由57.2克浓盐酸和400ml水组成的酸溶液，加热回流6小时，冷却至室温，过滤，用200ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入600ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体，滤液用300ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用400ml水洗涤，800ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，400ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得28.4克油状物，溶于65ml丙酮中，加入由18.9克R-(-)-樟脑磺酸和15ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用8ml丙酮洗涤，干燥后得到16.9克(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-176℃，收率25％。
实施例三(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇制备
(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐19.1克溶于92ml二氯甲烷和100ml水组成的溶液中，用40％NaOH溶液调pH值约为11，溶液分层，分液后水相再用25ml二氯甲烷萃取，合并有机层，3×100ml水洗有机层，减压浓缩蒸除溶剂。加入异丙醇30ml，加热至45℃，减压蒸除8ml异丙醇，冷却至0℃，搅拌1小时，加入少许晶种，过滤析出的固体，用冷却后的异丙醇5ml洗涤固体，干燥后得到10.5克白色固体，收率为91.5％，熔点126-127℃，光学纯度99.9％，HPLC纯度99.6％。
实施例四(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，18.9克锌粉、0.95克铅粉加至90ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含14.7克碘的四氢呋喃溶液50ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含12.95克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液60ml和含13.9克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液60ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜。保持在25℃下，在30分钟内，滴加由28.6克浓盐酸和400ml水组成的酸溶液，室温反应8小时，过滤，用100ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入300ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体，滤液用100ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用200ml水洗涤，400ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，200ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得13.4克油状物，溶于20ml丙酮中，加入由8.9克R-(-)-樟脑磺酸和10ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用6ml丙酮洗涤，干燥后得到5.2克(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-177℃，收率15.4％。
实施例五(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，45.5克锌粉、2.27克铅粉加至220ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含35.3克碘的四氢呋喃溶液100ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含31.1克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液130ml和含33.4克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液130ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜；保持在25℃下，在30分钟内，滴加由41.8克冰醋酸和500ml水组成的酸溶液，室温反应10小时，过滤，用250ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入750ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体碳酸锌，滤液用350ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用500ml水洗涤，1000ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，500ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得31.2克油状物，溶于70ml丙酮中，加入由20.8克R-(-)-樟脑磺酸和16ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用13ml丙酮洗涤，干燥后得到12.1克(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-177℃，收率15％。
实施例六(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑 磺酸盐制备
在氮气存在下，26.5克锌粉、1.3克铅粉加至120ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含20.5克碘的四氢呋喃溶液70ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含18.1克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液80ml和含19.4克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液80ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜。保持在25℃下，在30分钟内，滴加由23.9克浓盐酸和400ml水组成的酸溶液，加热回流6小时，冷却至室温，过滤，用120ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入400ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体，滤液用150ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用300ml水洗涤，500ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，300ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得18.4克油状物，溶于37ml丙酮中，加入由12.2克R-(-)-樟脑磺酸和9ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用8ml丙酮洗涤，干燥后得到9.5克(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-177℃，收率20.2％。
实施例七(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，30.3克锌粉、1.5克铅粉加至150ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含23.5克碘的四氢呋喃溶液60ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含20.7克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液80ml和含22.2克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液80ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜；保持在25℃下，在30分钟内，滴加由16.7克冰醋酸和300ml水组成的酸溶液，加热回流8小时，冷却至室温，过滤，用160ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入500ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体碳酸锌，滤液用200ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用300ml水洗涤，600ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，300ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得21克油状物，溶于45ml丙酮中，加入由14克R-(-)-樟脑磺酸和10ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用10ml丙酮洗涤，干燥后得到9.7克(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-177℃，收率18％。
实施例八(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，34.5克锌粉、1.7克铅粉加至150ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含26.8克碘的四氢呋喃溶液90ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含23.5克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液100ml和含25.2克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液100ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜。保持在25℃下，在30分钟内，滴加由83克浓盐酸和520ml水组成的酸溶液，加热回流6小时，冷却至室温，过滤，用160ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入520ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体，滤液用180ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用400ml水洗涤，650ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，450ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得23.5克油状物，溶于48ml丙酮中，加入由15.8克R-(-)-樟脑磺酸和13ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用10ml丙酮洗涤，干燥后得到14.6克(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-177℃，收率24％。
实施例九(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，30.3克锌粉、1.5克铅粉加至150ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含23.5克碘的四氢呋喃溶液60ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含20.7克1-(2，4-二氟苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液80ml和含22.2克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液80ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜；保持在25℃下，在10分钟内，滴加由45.7克盐酸和300ml水组成的酸溶液，加热回流6小时，冷却至室温，过滤，用160ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入500ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体碳酸锌，滤液用200ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用300ml水洗涤，600ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，300ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得21克油状物，溶于45ml丙酮中，加入由14克R-(-)-樟脑磺酸和12ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用8ml丙酮洗涤，干燥后得到10.8克(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-177℃，收率20％。
实施例十(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，30.3克锌粉、1.5克铅粉加至150ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含23.5克碘的四氢呋喃溶液60ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含20.7克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液80ml和含22.2克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液80ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜；保持在25℃下，在10分钟内，滴加由27.8克冰醋酸和300ml水组成的酸溶液，加热回流8小时，冷却至室温，过滤，用160ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入500ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体碳酸锌，滤液用200ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用300ml水洗涤，600ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，300ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得20克油状物，溶于42ml丙酮中，加入由13.3克R-(-)-樟脑磺酸和10ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用8ml丙酮洗涤，干燥后得到9.7克(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-177℃，收率18％。
实施例十一(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，48.5克锌粉、2.4克铅粉加至200ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含37.6克碘的四氢呋喃溶液95ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含33.1克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液130ml和含35.5克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液130ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜；保持在25℃下，在30分钟内，滴加由71.1克冰醋酸和500ml水组成的酸溶液，加热回流8小时，冷却至室温，过滤，用260ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入800ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体碳酸锌，滤液用300ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用500ml水洗涤，900ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，500ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得33.6克油状物，溶于70ml丙酮中，加入由22.3克R-(-)-樟脑磺酸和10ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用8ml丙酮洗涤，干燥后得到18.1克(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1- 基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-177℃，收率21％。
实施例十二(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，60.6克锌粉、3.0克铅粉加至280ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含47克碘的四氢呋喃溶液150ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含41.4克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液170ml和含44.3克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液170ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜。保持在25℃下，在90分钟内，滴加由91.5克浓盐酸和640ml水组成的酸溶液，加热回流6小时，冷却至室温，过滤，用300ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入950ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体，滤液用450ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用600ml水洗涤，1250ml2％EDTA二钠盐水溶液洗涤，650ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得43.8克油状物，溶于100ml丙酮中，加入由29.1克R-(-)-樟脑磺酸和25ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用15ml丙酮洗涤，干燥后得到26.8克(2R，3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，白色固体，熔点175-176℃，收率24.8％。
Claims (9)
1.一种制备伏立康唑的方法，其特征是包括以下步骤：
a.在四氢呋喃中加入金属锌和铅，加热回流3小时，冷却至室温，加入碘的四氢呋喃溶液，加热升温活化金属后冷却至-5至0℃；
b.将4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮溶于合适的溶剂中，滴加至步骤a的含活化金属的四氢呋喃溶液中，反应温度维持在0-5℃，反应2小时，得到(2R，3S／2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇和少量(2R,3R／2S,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇混合物；
c.滴加酸至上一步骤获得的产物中，然后在回流条件下反应6至8小时进行氢化脱氯反应，过滤，减压浓缩除去四氢呋喃，碱化，过滤，用乙酸乙酯萃取两至三次，合并乙酸乙酯相，用EDTA二钠水溶液和水洗涤乙酸乙酯相，干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到消旋的伏立康唑；
d.消旋的伏立康唑在合适的有机溶剂中使用光学活性的酸拆分、分离得到(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇的酸加成物；
e.在有机溶剂中碱化(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇的酸加成物得到伏立康唑；
其中，步骤c的氢化脱氯反应所用的酸为有机酸或无机酸，其中有机酸选自甲酸、冰醋酸、草酸，无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸。
2.根据上述权利要求1的方法，其特征是当步骤c的氢化脱氯反应所用的酸采用有机酸时为冰醋酸，或当采用无机酸时为盐酸。
3.根据上述权利要求2的方法，其特征是步骤c的氢化脱氯反应中当采用盐酸或冰醋酸时，以步骤b中投入的4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶为基准，盐酸或冰醋酸的用量在3至10当量。
4.根据上述权利要求2的方法，其特征是当步骤c的氢化脱氯反应所用的酸为盐酸。
5.一种制备伏立康唑的方法，其特征是包括如下步骤：
1)(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐制备
在氮气存在下，锌粉、铅粉加至四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温；在20分钟内滴加含有碘的四氢呋喃溶液，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液和4-氯-6-(1-溴乙基)-5- 氟嘧啶的四氢呋喃溶液，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜；
保持在25℃下，在30分钟内滴加冰醋酸水溶液后加热回流8小时，或者在30分钟内滴加盐酸溶液后加热回流6小时，冰醋酸或盐酸用量为4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的3～10倍当量，冷却至室温，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体碳酸锌，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用水洗涤、2％EDTA二钠盐水溶液洗涤、水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物；
油状物溶于丙酮中，加入由R-(-)-樟脑磺酸和甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用丙酮洗涤，干燥后得到(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐,
2)(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇的制备
(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐溶于二氯甲烷和水组成的溶液中，用40％NaOH溶液调pH值约为11，溶液分层，分液后水相再用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗有机层，减压浓缩蒸除溶剂；加入异丙醇，加热至45℃，减压蒸除部分异丙醇，冷却至0℃，搅拌1小时，加入少许晶种，过滤析出的固体，用冷却后的异丙醇洗涤固体，干燥后得到白色固体伏立康唑。
6.根据上述权利要求5的方法，其特征是(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐的制备中，冰醋酸或盐酸用量为4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的4～8倍当量。
7.根据上述权利要求5的方法，其特征是(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐的制备中，冰醋酸或盐酸用量为4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的5倍当量。
8.根据上述权利要求5的方法，其特征是(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐的制备包括如下步骤：
在氮气存在下，37.9克锌粉、1.89克铅粉加至180ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含29.4克碘的四氢呋喃溶液100ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含25.9克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液110ml和含27.8克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液110ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜；保持在25℃下，在30 分钟内，滴加由34.8克冰醋酸和400ml水组成的酸溶液，加热回流8小时，冷却至室温，过滤，用200ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入600ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体碳酸锌，滤液用300ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用400ml水洗涤，800m12％EDTA二钠盐水溶液洗涤，400ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得26克油状物，溶于58ml丙酮中，加入由17.3克R-(-)-樟脑磺酸和14ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用10ml丙酮洗涤，干燥后得到14.8克(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐。
9.根据上述权利要求5的方法，其特征是(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇R-(-)-樟脑磺酸盐的制备包括如下步骤：
在氮气存在下，37.9克锌粉、1.89克铅粉加至180ml四氢呋喃溶液中，加热回流3小时，冷却至室温，在20分钟内滴加含29.4克碘的四氢呋喃溶液100ml，加入过程中升温至45℃，加毕后冷却到-5至0℃，滴加含25.9克1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液110ml和含27.7克4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶的四氢呋喃溶液110ml，加入过程中保持温度在5℃以下，在0至10℃搅拌3小时，升至室温，放置过夜；保持在25℃下，在30分钟内，滴加由57.2克浓盐酸和400ml水组成的酸溶液，加热回流6小时，冷却至室温，过滤，用200ml四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残余物加入600ml饱和碳酸钾溶液调pH值为8左右，滤除固体，滤液用300ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机层，用400ml水洗涤，800m12％EDTA二钠盐水溶液洗涤，400ml水洗，减压浓缩乙酸乙酯，得28.4克油状物，溶于65ml丙酮中，加入由18.9克R-(-)-樟脑磺酸和15ml甲醇组成的溶液，加热至回流，回流1小时，将溶液冷却至25℃左右，搅拌5小时，过滤析出的固体，用8ml丙酮洗涤，干燥后得到16.9克(2R,3S)-3-(-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐。
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