CN1473825A - 制备伏立康唑的方法 - Google Patents
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Abstract
制备式(I)化合物及式(I)化合物药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及制备伏立康唑的新方法。
背景技术
伏立康唑(Voriconazole)是辉瑞公司中心研究所开发的新型三唑类抗真菌新药,是氟康唑的结构类似物,在一项体外抗酵母菌和曲霉菌的对比试验中,伏立康唑对大多数酵母特异菌的抗菌活性与伊曲康唑相同、与两性霉素B相近,优于氟康唑的活性。在抗曲霉素菌体外试验中,它的活性与伊曲康唑类似,略低于两性霉素B。而且本品对23种特异的致病菌的体外抗菌活性都类似或略好于伊曲康唑。
伏立康唑的作用特点还在于它可完全抑制麦角甾醇的合成,而氟康唑仅仅部分抑制麦角甾醇的合成。临床试验中比较伏立康唑与两性霉素B对侵袭性曲霉菌属感染的疗效,结果表明:伏立康唑有效率高于两性霉素B(53%∶31%),病人存活时间伏立康唑组明显高于传统的两性霉素B。就病人死亡时间和因毒性而中断治疗时间而言,伏立康唑明显优于两性霉素B。另一项试验中比较氟康唑、两性霉素B和伏立康唑对念珠菌属感染的疗效,结果表明:接受伏立康唑治疗组有效率为67.7%,而接受两性霉素B治疗组为39.4%。对氟康唑不敏感的罕见菌属如镰刀菌属和足放线菌属病人经伏立康唑治疗后,镰刀菌病人有效率为50%,而足放线菌病人有效率为42%。这些研究结果表明:伏立康唑是一个值得开发的品种。
总之,伏立康唑具有疗效高、毒副作用小、耐受性好、且无耐药性的优点。这将为严重深部真菌感染患者带来福音,并提供一种新选择。
本发明涉及(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的新制备方法。发明专利CN1040504C报道了这些三唑类抗真菌剂的合成,4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶与1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮,在二异丙胺基锂存在下,于-70℃反应得关键中间体3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇,接着经钯-碳催化氢解脱氯,最后经1R-(-)-10-樟脑磺酸拆分得伏立康唑。专利W09706160公开了以有机锌试剂为中间体的新方法合成伏立康唑,具体的讲,就是以4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶与1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮在锌、碘和/或路易斯酸存在下,在适当的有机溶剂如四氢呋哺中反应得(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇,接着成盐纯化,后经钯-碳催化氢解脱氯,最后经1R-(-)-10-樟脑磺酸拆分也得伏立康唑。综上所述前一方法需使用低温条件(-60℃至-70℃),不适于工业生产。后一方法中缩合反应产率为60-70%,不利于降低原料药生产成本。为此需探索伏立康唑新合成方法,以降低生产成本。
发明内容
本发明涉及具有抗真菌药物活性的三唑衍生物,具体而言,本发明涉及(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇的新制备方法。其化学结构式如式(I)所示:式(I)
按照本发明所公开的方法制备式(I)化合物,在缩合反应中,即步骤(i)中,反应产率高达80-90%,较文献产率高,因而降低了生产成本,适合规模制备。
所说制备式(I)化合物与式(I)化合物可药用的方法包括:
式中X1和X2为氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应除去的基团,且X1和X2其中之一为氢时,另者则为卤素氯、溴或碘;
Y为氯、溴或碘,特别优选的Y是氯;
R1和R2分别独立的选自氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应选择性除去的基团,特别优选的R1和R2为氢或氯。
优选的式(II)化合物为1-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮。
优选的式(III)化合物选自6-(1-溴乙基)-2,4-二氯-5-氟嘧啶、6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶、6-(1-溴乙基)-2-氯-5-氟嘧啶或4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶。
式中X1、X2、R1和R2的定义如上所述。
在上述过程中还使用铅、铜或其它重金属,其中优选的重金属为铅,其使用量为5%当量左右,此外还需使用路易斯酸如氯化锌、溴化锌或碘化锌,优选的路易斯酸为氯化锌。所使用的质子惰性有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯或其它质子惰性有机溶剂,这些有机溶剂使用前一般需干燥处理如与钠丝等回流并重蒸。
(ii)将式(IA)化合物转化成其酸加成盐。其方法为本领域的工作者所熟知。所制备的酸加成盐为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟脑磺酸、R-(-)-10-樟脑磺酸、(+)-3-溴-10-樟脑磺酸、(-)-3-溴-10-樟脑磺酸、磷酸、对甲磺酸或苯磺酸盐,优选的是氢氯酸盐。
(iii)式(IA)化合物或式(IA)化合物的酸加成盐,通过还原反应得式(I)化合物,所述的还原反应为催化氢解或转移催化氢解反应。具体而言,催化氢解反应使用钯-碳催化剂,通氢气,必需时加压进行所述的催化氢解反应制得式(IA)化合物。式(IA)化合物也可用转移催化氢解反应制备,例如使用钯-碳催化剂、甲酸胺回流即可得到式(IA)化合物。
(iv)将式(I)化合物与光学活性酸反应得非对映体盐,经分步结晶拆分即得式(I)化合物的对映体,其中所说的光学活性酸为1S-(+)或1R-(-)-10-樟脑磺酸。
所述的制备方法制得的式(I)化合物或其可药用盐为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。
具体实施方式实施例1.(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐
在2000ml的三颈圆底烧瓶中加入锌粉116g,铅粉4.6g,150ml四氢呋喃,回流3小时,在冰浴冷却下,加入碘88g,控制加入速度,使内温不超过30℃。冷却到-5℃以下,滴加1-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮80g和4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶96g的150ml四氢呋喃的混合溶液,控制温度在-5℃以下。加毕,在0℃搅拌2小时。然后慢慢升温到室温,过滤,滤液加入60ml冰醋酸,然后加入800ml水,搅拌半小时后,再用碳酸钠调pH6-7,过滤,滤液用乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,用5%的EDTA二钠盐洗2次,水洗1次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液加入氯化氢的异丙醇饱和溶液20ml,析出白色固体,过滤,得缩合产物127.1g,产率90%。质谱(FAB)419(M+1),元素分析C16H13Cl3F3N5O计算值:C42.24%H2.86%N15.40%Cl 23.43%F12.54%;测定值:C42.39%H2.71%N15.53%Cl 23.56%F12.37%。实施例2.(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇
在2000ml的三颈圆底烧瓶中加入125g(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐,300ml乙酸乙酯,200ml水,40g无水碳酸钠调至碱性,搅拌3小时后分出有机层,水层再用乙酸乙酯萃取1次,合并有机层,有机层水洗3次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干,得108g油状物,产率94%。质谱(FAB)419(M+1),元素分析C16H12Cl2F3N5O计算值:C45.93% H2.87%N16.75% Cl 16.99% F13.64%;测定值:C45.75% H2.64% N16.92% Cl 16.76%F13.48%。实施例3.(2R,3S/2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇
向高压壶中加入108g(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(4-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇,350ml 95%乙醇,25g无水醋酸钠,10g钯/碳(10%),在25℃ 3-5大气压下通入氢气至不再吸氢为止。过滤,滤液浓缩至干,加入250ml二氯甲烷溶解,用水洗2次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,用异丙醇重结晶,得79.4g白色结晶,产率88%,m.p.130-132℃。元素分析C16H14F3N5O计算值:C55.01%H4.01% N20.06% F16.33%;测定值:C55.23% H4.15% N19.94% F16.17%。质谱(FAB)350(M+1)。氢核磁共振谱(DMSO-d6)δ9.040(d,J=2.7Hz,1H),8.847(d,J=1.8Hz,1H),8.227(s,1H),7.609(s,1H),7.261(m,1H),7.177(m,1H),6.916(m,1H),5.973(s,1H),4.797(d,J=14.5Hz,1H),4.336(d,J=14.5Hz,1H),3.925(q,J=7.1Hz,1H),1.109(d,J=7.1Hz,1H)。实施例4.(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐半甲醇合物
在3000ml的三颈圆底烧瓶中加入75.0g(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇,1575ml丙酮,525m甲醇,待固体完全溶解后快速加入50.0g左旋樟脑磺酸,有大量的白色固体析出,搅拌2小时后,抽滤,用丙酮/甲醇(3∶1)溶液洗涤,干燥得白色结晶49.5g,产率38.6%,m.p.182-184℃,[a]D 25-54°(2mg/ml甲醇)。元素分析C26H30F3N5O5S·0.5CH3OH 计算值:C53.27% H5.36%N11.73% S5.36% F9.55%;测定值:C53.38% H5.25% N11.81% S5.44% F9.71%。质谱(FAB)350(M+1)。实施例5.(2R,3S)-2-(2,4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)
在1000ml的三颈圆底烧瓶中,加入45g(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐半甲醇合物,100ml水,100ml二氯甲烷,搅拌至固体完全溶解后,加入4N氢氧化钠溶液调pH11,继续搅拌1小时,然后取出分出有机层,水层再用二氯甲烷萃取1次,合并有机层,水洗3次,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,异丙醇重结晶,得24.2g白色结晶,产率92%,m.p.131-132℃。[a]D 25-62°(1mg/ml甲醇)。元素分析C16H14F3N5O计算值:C55.01% H4.01% N20.05%F16.32%;测定值:C55.02% H3.88% N20.23% F16.25%。质谱(HREI)350.1243(M+1)、349.1143、268.0789、224.0647、182.0537、141.0135、125.0566、83.0502。氢核磁共振谱(DMSO-d6)δ9.0554(d,J=2.7Hz,1H),8.862(d,J=2.0Hz,1H),8.242(s,1H),7.624(s,1H),7.283(m,1H),7.192(m,1H),6.927(m,1H),6.00(s,1H),4.817(d,J=14.3Hz,1H),4.352(d,J=14.3Hz,1H),3.941(q,J=7.1Hz,1H),1.123(d,J=7.1Hz,1H)。
Claims (12)
式中X1和X2为氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应除去的基团,且X1和X2其中之一为氢时,另者则为卤素氯、溴或碘;
Y为氯、溴或碘;
式中X1、X2、R1和R2的定义如前所述。
(b)转化式(IA)化合物为其酸加成盐。
(c)还原式(IA)化合物或其酸加成盐得到式(I)化合物。
(d)转化式(I)化合物为其酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的方法,其中反应过程(a)中使用铅、铜或其它重金属。
3.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(a)中使用碘。
4.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(a)中使用的路易斯酸是氯化锌、溴化锌、或碘化锌。
5.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(a)中使用的质子惰性有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯或其它质子惰性有机溶剂。
6.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(b)中所制备的酸加成盐为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟脑磺酸、R-(-)-10-樟脑磺酸、(+)-3-溴-10-樟脑磺酸、(-)-3-溴-10-樟脑磺酸、磷酸、对甲磺酸或苯磺酸盐,优选的盐为氢氯酸盐。
7.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(c)中所述的还原反应为催化氢解或转移催化氢解反应。
8.根据权利要求7所述方法,其中所述的催化氢解使用钯-碳催化剂,通过氢解法进行所述的还原反应。
9.根据权利要求8所述方法,其中还存在乙酸钠。
10.根据权利要求7所述方法,其中所述的转移催化氢解使用钯-碳催化剂,甲酸胺进行所述的还原反应。
11.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(d)中制得的酸加成盐是S-(+)-或R-(-)-10-樟脑磺酸盐。
12.根据权利要求1所述方法,其中化合物制备方法制得的化合物或其可药用盐为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或它的盐。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhang Wenxiang Document name: Notice of publication of application for patent for invention |
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C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |