CN1488630A - 制备三唑类抗真菌剂的方法 - Google Patents
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Abstract
制备式(I)化合物及式(I)化合物药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及制备三唑类抗真菌剂的新方法。
背景技术
近十年来,侵袭性真菌感染发病率持续上升,并已成为导致全球感染疾病相关疾病死亡的主要原因之一。真菌感染病原体以念珠菌、曲霉菌和隐球菌最为常见,然而临床迄今尚无可以早期检测这些病原体所致侵袭性感染的简便的、非侵袭性的诊断方法。而已有抗真菌药物则不仅数量有限,且还存在抗真菌活性谱较窄,药动学性质较差,有安全性和药物相互作用等问题,致使现今真菌感染的治疗受到人们日益广泛的重视。这类新型三唑类抗真菌药物,是目前抗真菌药物的一大主要类别,其用于治疗侵袭性真菌感染的代表性药物包括氟康唑和伊曲康唑等。
本发明涉及通过有机金属试剂与醛和酮制备醇的方法。通过有机金属试剂与醛和酮制备仲醇和叔醇是本领域的方便和常用方法。许多不同的金属和金属衍生物据报道均可用于这类反应,包括锂、镁、铝、锡和锌及相应的有机金属化合物。例如文献(A.R.Gangloffet.Al J.Org.Chem.,57,4797-4799(1992)报道2-(溴甲基)-4-乙氧甲酰基-1,3-恶唑与锌粉形成有机锌试剂,与醛和酮经亲核加成制备相应的醇。另文(Chollet et.al Synth.Comm.,19(11-12)2167-2173(1989)报道了溴代酯与醛和酮的加成反应。
本发明所制备的化合物具有潜在的抗真菌作用,可以由1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-)乙酮衍生物与相应的α-卤代烷基嘧啶衍生物的锌试剂反应来制备,且产率极佳,并且具有很高的立体选择性,尤其适合大量制备。
发明内容
本发明涉及具有抗真菌药物活性的三唑衍生物。其化学结构式如式(I)所示:
式中X1和X2分别独立地选自氢、C1-C4烷基及氯、溴、碘、氟或其它可通过还原反应除去的基团;
R1和R2分别独立的选自氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应选择性除去的基团;
已有文献报道了三唑类抗真菌剂及其制备方法,但其公开的化合物三唑环上无取代基,本发明公开了一些三唑环3-位或5-位取代的新抗真菌剂,其中发现3-位或5-位氟取代的化合物对侵袭性曲霉菌属等具有特别高的体外活性,值得进一步研究。
所说的制备式(I)化合物或其可药用的盐的方法包括:
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应,在锌、碘和/或路易斯酸及质子惰性有机溶剂存在下,得到式(IA)化合物
式(II)
式中X1和X2分别独立地选自氢、C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟或其它可通过还原反应除去的基团,且X1和X2其中之一为氢时,另者则为C1-C4烷基、氯、溴、碘或氟;X3选自氢、氯、溴、碘或氟;
Y为氯、溴或碘;
R1和R2分别独立的选自氢、氯、溴、碘、氟或其它可通过还原反应选择性除去的基团。
按照本发明所公开的方法制备式(IA)化合物,在缩合反应中,即步骤(a)中,由于采用3-位或5-位取代的新中间体式(II)化合物,反应产率高达80-90%,此外反应立体选择性明显提高,本发明该亲核加成反应中,两对光学异构体(2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)比例提高到100∶1,因而降低了生产成本,适合规模制备。
式(II)化合物选自1-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮、1-(2,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮、1-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮、1-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氯-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮或1-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氯-5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮。
式(III)化合物选自6-(1-溴乙基)-2,4-二氯-5-氟嘧啶、6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶、6-(1-溴乙基)-2-氯-5-氟嘧啶或4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶。
在上述过程中还使用铅、铜或其它重金属,其中优选的重金属为铅,其使用量为5%当量左右,此外还需使用路易斯酸如氯化锌、溴化锌或碘化锌,优选的路易斯酸为氯化锌。所使用的质子惰性有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯或其它质子惰性有机溶剂,这些有机溶剂使用前一般需干燥处理如与钠丝等回流并重蒸。
(b)转化式(IA)化合物为其酸加成盐。其方法为本领域的工作者所熟知。所制备的酸加成盐为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟脑磺酸、R-(-)-10-樟脑磺酸、(+)-3-溴-10-樟脑磺酸、(-)-3-溴-10-樟脑磺酸、磷酸、对甲磺酸或苯磺酸盐,优选的是氢氯酸盐;
(c)还原式(IA)化合物或其酸加成盐得到式(IB)化合物:
式(IB)
式(IB)中X1和X2其中之一为氢,另者为氢、C1-C4烷基或氟;X3选自氢或氟;
R1和R2分别独立的选自氢或氟;
所述的还原反应为催化氢解或转移催化氢解反应。具体而言,催化氢解反应使用钯-碳催化剂,通氢气,必需时加压进行所述的催化氢解反应制得式(IA)化合物。式(IA)化合物也可用转移催化氢解反应制备,例如使用钯-碳催化剂、甲酸胺回流即可得到式(IA)化合物。
(d)将式(IB)化合物与光学活性酸反应得非对映体盐,经分步结晶拆分即得式(I)化合物的光学对映体,其中所说的光学活性酸为1S-(+)或1R-(-)-10-樟脑磺酸。
本发明化合物特别优选的具体实例是:
(2R,3S)-3-(2,4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(1);
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(2);
(2R,3S)-3-(2,4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(3);
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(4);
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(5);
(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(6);
(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(7);
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(8)或
(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(9)。
将受试药物溶于DMSO中,配制不同浓度样品溶液,加入到接种受试菌株的沙堡氏葡萄糖琼脂基,培养于37℃,孵育48小时,继之检查有无真菌生长。试验中采用曲霉菌属(15株)、足放线菌属(5株)。
表1目标化合物体外抗真菌活性
MIC(μg/mL)
化合物 曲霉菌属 足放线菌属
5 9.1 26
6 0.25 8.0
7 0.05 0.9
8 20.5 41
9 19 37
具体实施方式
实施例1.(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐
在2000ml的三颈圆底烧瓶中加入锌粉116g,铅粉4.6g,150ml四氢呋喃,回流3小时,在冰浴冷却下,加入碘88g,控制加入速度,使内温不超过30℃。冷却到-5℃以下,滴加1-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮80g和4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶96g的150ml四氢呋喃的混合溶液,控制温度在-5℃以下。加毕,在0℃搅拌2小时。然后慢慢升温到室温,过滤,滤液加入60ml冰醋酸,然后加入800ml水,搅拌半小时后,再用碳酸钠调pH6-7,过滤,滤液用乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,用5%的EDTA二钠盐洗2次,水洗1次,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液加入氯化氢的异丙醇饱和溶液20ml,析出白色固体,过滤,得缩合产物盐酸盐127.1g,产率90%。质谱(FAB)419(M+1),元素分析C16H13Cl3F3N5O计算值:C42.24% H2.86% N15.40% Cl23.43% F12.54%;测定值:C42.39% H2.71% N15.53% Cl 23.56% F12.37%。
在2000ml的三颈圆底烧瓶中加入125g(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐,300ml乙酸乙酯,200ml水,40g无水碳酸钠调至碱性,搅拌3小时后分出有机层,水层再用乙酸乙酯萃取1次,合并有机层,有机层水洗3次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干,得108g油状物,产率94%。质谱(FAB)419(M+1),元素分析C16H12Cl2F3N5O计算值:C45.93% H2.87%N16.75% Cl 16.99% F13.64%;测定值:C45.75% H2.64% N16.92% Cl 16.76%F13.48%。
同法制备了下列化合物:
(2R,3S/2S,3R)-3-(2,4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S/2S,3R)-3-(2,4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。
实施例2.(2R,3S/2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇
向高压壶中加入120g(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇,350ml 95%乙醇,25g无水醋酸钠,10g钯/碳(10%),在25℃ 3-5大气压下通入氢气至不再吸氢为止。过滤,滤液浓缩至干,加入250ml二氯甲烷溶解,用水洗2次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,用异丙醇重结晶,得72.5g白色结晶,产率86%,m.p.120-123℃。元素分析C16H13F4N5O计算值:C52.32%H3.54% N19.07% F20.71%;测定值:C52.43% H3.36% N19.25% F20.46%。质谱(FAB)368(M+1)。氢核磁共振谱(DMSO-d6)δ9.048(d,J=2.7 Hz,1H),8.853(d,J=1.8Hz,1H),8.248(s,1H),7.282(m,1H),7.191(m,1H),6.921(m,1H),5.985(s,1H),4.823(d,J=14.1Hz,1H),4.363(d,J=14.1Hz,1H),3.941(q,J=6.9Hz,1H),1.117(d,J=6.9Hz,1H)。
同法制备了下列化合物:
(2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S/2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S/2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。
实施例3.(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐
在3000ml的三颈圆底烧瓶中加入78.0g(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇,1575ml丙酮,525m甲醇,待固体完全溶解后快速加入49.3g左旋樟脑磺酸,有大量的白色固体析出,搅拌2小时后,抽滤,用丙酮/甲醇(3∶1)溶液洗涤,干燥得白色结晶49.6g,产率39.0%,m.p.168-169℃,[a]D 25-43°(2mg/ml甲醇)。元素分析C26H29F1N5O5S 计算值:C52.09% H4.84%N11.69% S5.34% F12.69%;测定值:C52.27% H4.68% N11.74% S5.29% F12.85%。质谱(FAB)368(M+1)。
同法制备了下列化合物:
(2R,3S)-3-(2,4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐;
(2R,3S)-3-(2,4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐;(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐;
(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐。
实施例4.(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇
在1000ml的三颈圆底烧瓶中,加入50g(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐,100ml水,100ml二氯甲烷,搅拌至固体完全溶解后,加入4N氢氧化钠溶液调pH11,继续搅拌1小时,然后取出分出有机层,水层再用二氯甲烷萃取1次,合并有机层,水洗3次,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,异丙醇重结晶,得27.3g白色结晶,产率89%,m.p.120-123℃。[a]D 25-71°(1mg/ml甲醇)。元素分析C16H13F4N5O计算值:C52.32% H3.54% N19.07%F20.71%;测定值:C52.51% H3.43% N19.16% F20.93%。质谱(FAB)368(M+1)。氢核磁共振谱(DMSO-d6)δ 9.0547(d,J=2.7Hz,1H),8.858(d,J=2.0Hz,1H),8.246(s,1H),7.285(m,1H),7.186(m,1H),6.925(m,1H),5.997(s,1H),4.819(d,J=14.1Hz,1H),4.357(d,J=14.1Hz,1H),3.945(q,J=6.9Hz,1H),1.128(d,J=6.9Hz,1H)。
同法制备了下列化合物:
(2R,3S)-3-(2,4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(2,4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。
Claims (12)
1.制备式(I)化合物及式(I)化合物药学上可接受的盐的方法。
式中X1和X2分别独立地选自氢、C1-C4烷基及氯、溴、碘、氟或其它可通过还原反应除去的基团;X3选自氢、氯、溴、碘或氟;
R1和R2分别独立的选自氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应选择性除去的基团;所说的制备式(I)化合物或其可药用的盐的方法包括:
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应,在锌、碘和/或路易斯酸及质子惰性有机溶剂存在下,得到式(IA)化合物
式中X1和X2分别独立地选自C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟或其它可通过还原反应除去的基团,且X1和X2其中之一为氢时,另者则为C1-C4烷基、卤素氯、溴、碘或氟;X3选自氢、氯、溴、碘或氟;
Y为氯、溴或碘;
R1和R2分别独立的选自氢、氯、溴、碘、氟或其它可通过还原反应选择性除去的基团;
(b)转化式(IA)化合物为其酸加成盐;
(c)还原式(IA)化合物或其酸加成盐得到式(IB)化合物;
式中X1和X2分别其中之一为氢,另者为氢、C1-C4烷基或氟;X3选自氢、氯、溴、碘或氟;
R1和R2分别独立的选自氢、氟;
(d)转化式(IB)化合物为其酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的方法,其中反应过程(a)中使用铅、铜或其它重金属。
3.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(a)中使用碘。
4.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(a)中使用的路易斯酸是氯化锌、溴化锌、或碘化锌。
5.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(a)中使用的质子惰性有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯或其它质子惰性有机溶剂。
6.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(b)中所制备的酸加成盐为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟脑磺酸、S-(+)-10-樟脑磺酸盐、R-(-)-10-樟脑磺酸、(+)-3-溴-10-樟脑磺酸、(-)-3-溴-10-樟脑磺酸、磷酸、对甲磺酸或苯磺酸盐,优选的盐为氢氯酸盐。
7.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(c)中所述的还原反应为催化氢解或转移催化氢解反应。
8.根据权利要求7所述方法,其中所述的催化氢解使用钯-碳催化剂或重金属催化剂,通过氢解法进行所述的还原反应。
9.根据权利要求8所述方法,其中还存在乙酸钠。
10.根据权利要求7所述方法,其中所述的转移催化氢解使用钯-碳催化剂或重金属催化剂,甲酸胺进行所述的还原反应。
11.根据权利要求1所述方法,其中反应过程(d)中制得的酸加成盐是S-(+)-或R-(-)-10-樟脑磺酸盐。
12.根据权利要求1所述方法,其中化合物制备方法制得的化合物或其可药用盐为:
(2R,3S)-3-(2,4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(2,4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;
(2R,3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或
(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇
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