CN1034017C

CN1034017C - 4位取代青蒿素类似物

Info

Publication number: CN1034017C
Application number: CN 93112376
Authority: CN
Inventors: 戎娅菁; 吴毓林
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 1993-03-25
Filing date: 1993-03-25
Publication date: 1997-02-12
Anticipated expiration: 2013-03-25
Also published as: CN1077455A

Abstract

本发明设计并合成4位取代青蒿素类似物，4位是最靠近青蒿素活性中心的部位，因而它将是一类具有独特生理活性的化合物，将发展为一类新的药物。

Description

4位取代青蒿素类似物

本发明属于以氧原子为环杂原子的杂环化合物，具体地讲是属于青蒿素的类似物。

青蒿素是一种从中草青蒿中提取的对抗恶性疟疾极为有效的抗疟药物。近年来的临床应用发现，青蒿素存在近期复燃率高，水溶性和脂溶性小等缺点，从一定程度上限制了它的应用，制备青蒿素的一些衍生物和类似物成为解决这一问题的理想途径。

青蒿素的关键活性中心是1，2，4-三噁烷，4位取代基是距关键活性部分最近的基团，4位取代基的改变将导致青蒿素活性有很大变化，这不仅对于研究结构与活性的关系，而且对于由此可提供有效的高活性抗疟等药物，都是很有意义的。

为此，本发明目的是设计合成4位取代的青蒿素类似物。

本发明是首次提供一类4位取代青蒿素类似物，其化学式表示如下：

式中R＝H，烷基C₂-C₂₀，CH₂Ph

本发明4位取代青蒿素类似物的合成方法如下面反应式所示：

本发明4位取代青蒿素类似物是以青蒿素为起始原料，通过下列反应步骤合成制得：

将青蒿素1参照文献(李英等，科学通报，1313(1985))在酸性条件下降解得到化合物双酮2，双酮2用氢氧化钡作碱进行缩合环化得化合物3，3用CH₂N₂甲酯化(定量)，再与对甲苯磺酰肼缩合生成化合物腙4，4经(PhCO₂)₂BH还原生成化合物5，5用LiAlH₄还原得化合物6，6经臭氧化再在甲苯中用对甲苯磺酸催化脱水得到化合物环烯醚7，7与格氏试剂R₁MgBr(R₁＝烷基C₂-C₂₀，CH₂Ph)反应，并经Swern氧化可得化合物8(R₁同上)，7或8用二氯甲烷作溶剂，亚甲基兰作光敏剂，通氧，-78℃以钠光灯为光源，光照进行氧化，得两个异构体产物化合物9α和9β(R＝H，烷基C₂-C₂₀，CH₂Ph)。

本发明4位取代青蒿素类似物的优点是首次将取代基引入最靠近青蒿素活性中心部位的4位上，4位取代基的改变将导致青蒿素活性很大的变化。4位取代青蒿素类似物将是一类具有独特生理活性的化合物，除了可提供有效的高活性抗疟药物外，还将发展为一类新的药物。

为了更好地理解本发明，下面以实施例说明之，但并不限止本发明的内容。

实例1.化合物2的制备

青蒿素10g与300ml甲醇混合，加入150ml醋酸，反应结束经柱层析，得7.2g化合物2，m.p.50-51℃。

实例2.化合物3的制备

1g双酮(化合物2)溶于50ml甲醇中，加入0.8g Ba(OH)₂·8H₂O，室温搅拌2小时，薄板层析检测原料消失之后，反应液倒入300ml冰水中，用5％稀HCl酸化至PH＝5-6，然后用3×100ml的乙酸乙酯提取，提取液用饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到不饱和酮酸0.76g，产率86％。

m.p.144-145℃

IR(KBr，cm^-1)：3200-2500，1710，1625。

实例3.化合物4的制备

酮酸(化合物3)1.5g悬浮于20ml乙醚中，加入CH₂N₂的乙醚溶液，薄板层析监测原料消失，抽去溶剂，得到油状物酯1.59g(产率100％)；将该酯1.34g和1.1g对甲苯磺酰肼及10ml 95％的乙醇混合，加热回流15min，冷却，抽去乙醇得淡黄色固体腙2.25g。

m.p.55-56℃

[α]_D＝-36.2°(c＝0.6，CHCl₃)

IR(KBr，cm^-1)：3200-1740，1160，780，760

¹HNMR(200Hz，CDCl₃)：δ(ppm)7.86(d，2H)，7.32(d，2H)，

5.56(s，1H)，3.67(s，3H)，2.43(s，3H)，

1.90(d，3H)，0.95(d，3H)。

实例4，化合物5的制备

将4.88g苯甲酸悬浮于30ml去醇氯仿中，加入2N的硼烷正己烷溶液10ml，将3.42g化合物4溶于10ml氯仿中加入，原料消失后，加入1～2.5gNaOAc·3H₂O，然后抽去氯仿，残余物溶于戊烷，5％NaHCO₃水溶液洗(2×20ml)，NaCl饱和溶液洗(3×20ml)，有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩过柱，得到1.51g无色油状化合物5，产率78％。

[α]_D＝-50.9°(c＝0.99，CHCl₃)

IR(film，cm^-1)：1740，1200，1180

¹HNMR(200Hz，CDCl₃)：δ(ppm)5.71(m，2H)，3.67(s，3H)，

1.18(d，3H)，0.90(d，3H)

MS(m/z)：237(M⁺+1)，205(M⁺-OCH₃)。

实例5.化合物6的制备

反应瓶中加入0.73g LiAlH₄和20ml无水乙醚，将1.5g化合物5溶于10ml乙醚逐滴加入到LiAlH₄悬浮液中，反应放热回流，待反应缓和，加热回流3h，冷至0℃，小心用水破坏多余的LiAlH₄，滤去无机物，滤液用5％HCl洗，水洗，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到1.44g化合物6，产率99.8％。

[α]_D＝-27.5°(c＝1.1，CHCl₃)

IR(film，cm^-1)：3300，1020

¹HNMR(200Hz，CDCl₃)：δ(ppm)5.70(m，2H)，3.58(m，2H)，

1.00(d，3H)，0.87(d，3H)

MS(m/z)：206(M⁺-H₂O)，191(M⁺-CH₂OH)。

实例6.化合物7的制备

1g化合物6溶于30ml二氯甲烷中，-78℃，通O₃至溶液变兰，改用N₂，通至溶液变为无色，然后加入160mg的Zn粉和0.3ml HOAc，室温搅抖3h，滤去固体Zn(OAc)₂，滤液水洗，浓缩，残余液溶于30ml甲苯中，加入10mg PPTS(对甲苯磺酸吡啶盐)，回流1h，减压除去甲苯，残余物中加入乙醚30ml，用饱和NaHCO₃洗(2×20ml)，饱和食盐水洗(3×20ml)，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，柱层析得到环烯醚(化合物7)340mg，两步产率34.3％。

[α]_D＝-86.0°(c＝0.6，CHCl₃)

IR(film，cm^-1)：1730，1660，1160

¹HNMR(200Hz，CDCl₃)：δ(ppm)9.78(s，1H)，6.04(s，1H)，

3.67(m，2H)，0.95(d，3H)，0.87(d，3H)

MS(m/z)：223(M⁺+1)，178(M⁺+1-CH₂CHO)。

HRMS：C₁₄H₂₂O₂ 计算值：222.1620

实测值：222.1643

实例7.化合物8的制备(R₁＝烷基C₂～C₂₀或CH₂Ph)

将0.64g镁(27mmol)悬浮在50ml乙醚中，加入R₁Br(27mmol)的10ml乙醚溶液，加完后回流20min，慢慢滴入化合物7(1g，4.5mmol)，回流6h，冷却，加入饱和NH₄Cl溶液中和，分出乙醚层，乙醚层用NaCl饱和溶液洗(3×30ml)，Na₂SO4干燥，浓缩，残余物溶于10ml二氯甲烷中。4.6mmol的草酰氯中，在0～5℃慢慢滴加二甲基亚砜0.7ml(9.2mmol)，将上述残余物的二氯甲烷溶液加入，15min后加入2.8ml三乙胺，回至室温，加水30ml，二氯甲烷提取，干燥，浓缩，柱层析得油状化合物8化合物8实例的数据如下：

(1)R₁＝C₂H₅，产率60％

[α]_D＝-122.4°(c＝1.1，CHCl₃)

IR(film，cm^-1)：1720，1660

¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.04(s，1H)，3.64(m，2H)，

2.40(t，2H)，0.84(d，3H) 0.95(d，3H)

MS(m/z)：250(M⁺)，221(M⁺-CH₂CH₃)，165(M⁺-CH₂CH₂COCH₂CH₃)

(2)R₁＝C₅H₁₁，产率71％

IR(film，cm^-1)：1715，1660

¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 6.07(s，1H)，0.89(d，3H)，

0.77(d，3H)

MS(m/z)：292(M⁺)，221(M⁺-C₅H₁₁)

(3)R₁＝C₁₈H₃₇，产率66％

IR(film，cm^-1)：1720，1664

¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 6.01(s，1H)，0.93(d，3H)，

0.85(d，3H)

MS(m/z)：474(M⁺)，221(M⁺-C₁₈H₃₇)

(4)R₁＝CH₂Ph 产率73％

IR(film，cm^-1)：1730，1660，1600，1580

¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 6.04(s，1H)，7.03(s，5H)，

0.96(d，3H)，0.84(d，sH)

MS(m/z)：312(M⁺)，221(M⁺-C₇H₇)

实例8.化合物9的制备

化合物7或8(0.45mmol)溶于40ml二氯甲烷中，加入5mg亚甲基兰，通氧，-78℃，钠光灯作光源、光照，薄板层析监测原料消失，改用N₂保护，加入4μl的TMSOTF(三氟甲磺酸三甲基硅酯)，反应0.5h，加入0.15ml三乙胺中和，升至室温，浓缩过柱得化合物9α和9β。

9α和9β实例的数据如下：

(1)R＝H，产率9α为15％，9β为11％，

9α的数据。

[α]_D＝+26.4°(c＝0.4，CHCl₃)

IR(film，cm^-1)：1080，870，840

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 5.629(d，J＝6.7Hz，1H)，

5.197(s，1H)，3.724(dd，J＝3.3Hz，J＝

11.7Hz，1H)，3.465(t，J＝11.7，1H)，

0.981(d，3H)，0.790(d，3H)

MS(m/z)：255(M⁺+1)，236(M⁺-H₂O)

HRMS：C₁₄H₂₂O₄-H₂O 计算值：336.1412

实测值：236.1437

9β的数据

m.p.104-105℃

[α]_D＝+15.3°(c＝0.1，CHCl₃)

IR(KBr，cm^-1)：1090，1050，890，840

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 5.517(d，J＝4.6，1H)，

4.788(s，1H)，4.110(d，J＝11.1Hz，1H)，

3.491(dd，J＝1.1Hz，J＝11.1Hz，1H)，

1.126(d，3H)，0.879(d，3H)MS(m/z)：254(M⁺)，236(M⁺-H₂O)(2)R＝C₂H₅，产率9α为26％，9β为9.4％9α的数据：[α] _D＝+89.1°(c＝0.73，CHCl₃)IR(KBr，cm^-1)：1070，880，830¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 5.20(s，1H)，3.71(dd，J＝4.2Hz，

J＝11.7Hz，12-Hα)，3.44(t，J＝11.7Hz，

12-Hβ)，2.64(m，11-H)，1.70(q，2H)，

0.97(d，14-Me)，0.95(t，16-Me)，

0.776(d，13-Me)MS(m/z)：282(M⁺)，250(M⁺-O₂)9β的数据油状物[α] _D＝+26.2°(c＝0.57，CHCl₃)IR(KBr，cm^-1)：1090，880，840¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 4.80(s，1H)，4.13(dd，J＝2.9Hz，

J＝11.0Hz，12-Hβ)，3.48(d，J＝11.0Hz，

12-Hα)，2.50(m，11-H)，1.13(d，13-Me)，

1.02(t，16-Me)，0.87(d，14-Me)，MS(m/z)：282(M⁺)，264(M⁺-H₂O)(3)R＝C₅H₁₁，产率9α为21％，9β为11％9α的数据：油状物IR(film，cm^-1)：1100，880，830¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 5.18(s，1H)，3.68(dd，12-Hα)，

3.41(t，12-Hβ)MS(m/z)：324(M⁺)，292(M⁺-O₂)9β的数据：IR(film，cm^-1)：1090，890，840¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)：δ(ppm)4.78(s，1H)，4.06(dd，12-Hβ)

3.44(d，12-Hα)MS(m/z)：324(M⁺)，306(M⁺-H₂O)(4)R＝C₁₈H₃₇，产率9α为28％，9β为17％9α的数据：油状物IR(film，cm^-1)：1100，880，820¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 5.15(s，1H)，3.70(dd，12-Hα)，

3.33(t，12-Hβ)MS(m/z)：506(M⁺)，474(M⁺-O₂)9β的数据：油状物IR(film，cm^-1)：1090，870，835¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)：δ(ppm)4.90(s，1H)，4.11(dd，12-Hβ)，

3.68(d，12-Hα)MS(m/z)：506(M⁺)，488(M⁺-H₂O)(5)R＝CH₂Ph，产率9α为40％，9β为12％9α的数据：油状物IR(film，cm^-1)：1600，1580，861¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 7.12(s，5H)，5.22(s，1H)，

3.83(dd，12-Hα)，3.35(t，12-Hβ)MS(m/z)：344(M⁺)，312(M⁺-O₂)9β的数据：油状物IR(film，cm^-1)：1600，1580，1080，880¹H-NMR(90MHz，CDCl₃)：δ(ppm) 7.07(s，5H)，4.81(s，1H)

4.18(dd，12-Hα)，3.66(t，12-Hβ)，MS(m/z)：344(M⁺)，326(M⁺-H₂O)

Claims

1.一类4位取代青蒿素类似物，其特征是化学式为

式中R＝H，烷基C₂-C₂₀，-CH₂Ph。

2.如权利要求1所述的4位取代青蒿素类似物的合成方法，其特征是由青蒿素酸性降介得的双酮出发，通过下列反应步骤制得：

(1)由青蒿素酸性降解得的双酮用氢氧化钡进行缩合环化，

(2)用CH₂N₂甲酯化，再与对甲苯磺酰肼缩合生成腙，

(3)用(PhCO₂)₂BH还原，

(4)用LiAlH₄还原，

(5)臭氧化，再用对甲苯磺酸催化脱水得环烯醚，

(6)与格氏试剂R₁MgBr(R₁＝烷基C₂-C₂₀，-CH₂Ph)反应，并经Swern氧化，

(7)加入光敏剂，通氧，在-78℃以钠光灯为光源进行氧化，得产物4位取代青蒿素类似物(R烷基C₂-C₂₀，CH₂Ph)，有α构型和β构型，上述第5步反应后，也可直接进行第7步反应得产物4位取代青蒿素类似物(R＝H)，有α构型和β构型，