CN1109678C - 一种番荔枝内酯类似物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明是一类新型的番荔枝内酯类似物，是含有一个或多个氧杂官能团和一个甲基取代的γ-丁内酯的长碳链活性化合物，其简化了天然的番荔枝内酯化合物的复杂结构而保留了番荔枝内酯的功能团，可通过对映纯乳酸酯、聚乙二醇类化合物为原料进行多步手性合成，其生物活性高，此类化合物有望发展成为新型的抗肿瘤药物。

Description

一种番荔枝内酯类似物及其用途

本发明涉及手性内酯类化合物，即番荔枝内酯类似物。

近几十年以来，癌症一直是威胁人类健康的一大顽疾，由癌症而导致死亡的人数在各种非自然死亡的人中占有很大的比例。传统治疗癌症的方法，如手术切除、放射治疗和化学疗法等，都有一定的缺陷，不是治疗不彻底，就是副作用太大。随着现代分离和鉴定技术的发展，许多化学工作者致力于从天然产物中分离和鉴定具有高度抗肿瘤活性且有一定选择性的化合物，并试图用化学方法来合成这些含量很低却有较大前景的化合物及其衍生物以满足抗肿瘤的需要。这些化  合物绝大多数具有一定的三维空间取向。其中番荔枝内酯(Annonaceae acetogenin)类化合物就是八十年代初被发现于番荔枝科植物中的一大类新型强抗肿瘤活性化合物，这在以下文献：a).Rupprecht，J.K.；Hui，Y.-H.；McLaughlin，J.L.J.Nat.Prod.1990，53，237；b).Fang，X.-p.；Rieser，M.J.；Gu，Z.-m.；McLaughlin，J.L.PhytochemicalAnalysis 1993，4，27；c).McLaughlin，J.L；Chang，C.-J.；Smith，D.L.Studies in Natural ProductsChemistry Vol.9，pp383，Ed.by Atta-ur-Rahman，Elsevier SciencePublishers B.V.，1991；d).Cave，A.；Cortes，D.；Figadere，B.；Hocquemiller，R.；Laprevote，O.；Laurens，A.；Leboeuf，M.Phytochemical Potential of Tropical Plants Ed.byDownum，K.R.；et al.，Plenum Press，New York，1993，pp167.中已有所描述。1982年，S.D.Jolad等(Jolad，S.D.；Hoffmann，J.J.；Schram，K.H.；Cole，J.R.J.Org.Chem.1982，47，3151.)人用生测跟踪的方法在  Uvaria accuminata的根部提取物中分离得到一个不寻常的化合物uvaricin，

                  uvaricin

发现它对老鼠白血病细胞具有强烈的杀伤作用。番荔枝内酯分子中一般含有一到两个四氢呋喃环、一个甲基取代或经重排的γ-丁内酯，并由两条无支链的长烷链将这些块连接起来，在长烷链上一般有一些数目、位置和化学上多变的官能团，如羟基、乙酰氧基、酮基氧、双键等。其骨架碳原子数多为35到37个。按分子中四氢呋喃环的数目和排列方式，大致可分为以下三种主要结构类型：单四氢呋喃环型、邻双四氢呋喃环型、不相邻双四氢呋喃环型，此外，也发现几个分子不含THF环，被认为是以上三类分子的生源前体或代谢产物，数目不多。其中最突出的是番荔枝内酯分子中通常含5到10个手性中心。番荔枝内酯类化合物一般都具有强烈的抗肿瘤细胞作用，其中某些化合物是目前被报道的抗肿瘤化合物中活性最强者之一，并且由动物实验证明这类化合物对不同类型的细胞具有良好的选择性。由于以上的原因，自这类化合物1982年被发现起，合成化学家们对它们一直怀有浓厚兴趣，希望能全合成或合成其对映异构体及结构类似物以满足不同的研究需要。但是，由于其绝对构型难以直接测定，分子结构中复杂的手性中心给较大量合成带来了诸多不便和艰巨的工作

量。而由于番荔枝内酯是一类典型的含多氧官能团的长碳链不饱和脂肪酸的代谢物，根据其生理活性和结构特点，我们猜想它们的生理活性过程中很可能包含一个离子携带的过程——多氧官能团对离子的配位使某种离子穿越细胞膜导致细胞中离子浓度的不平衡，最终导致肿瘤细胞的死亡。因此我们猜想四氢呋喃片段中的氧原子是十分必要的，而四氢呋喃的碳桥则非必要，根据这一猜想，我们借鉴Dietrich，B.；Viout，P.；Lehn，J.-M.Macrocyclic Chemistry，pp231，VCH，1993.在别的底物上的类似结构功效研究工作，设想在天然产物的基础上，根据现有的对结构—功效关系的认识，尽可能地简化分子中复杂的结构因素而保留分子的功能。

本发明目的是提供一类番荔枝内酯的类似物、合成方法和用途。这类化合物就是通过简化番荔枝内酯类化合物的四氢呋喃片段-保留氧原子，去除碳桥和手性；保留γ-丁内酯和其它手性羟基基团的类似物。

具体地说，我们通过合成以聚乙二醇或糖分子片段替代四氢呋喃片段中的含氧配位的官能团。这样使分子处于THF段的多个手性中心消失，合成工作将大大简化。此类类似物的分子通式如下：

其中R₁、R₂、R₃、R₄为H或手性OH；l＝1-6；m＝8-12；n＝0-5；o＝3-12，它们是2-(8’-羟基-13’，16’，19’-三氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯；2-(8’-氧代-13’，16’，19’-三氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯；2-(8’-羟基-13’，16’，19’22’-四氧杂)-三十二烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯；2-(2’，15’，19’-三羟基-17’-氧杂)-三十一烷基-4-丁基-丁烯-2-内酯；2-(11’，22’-二羟基-14’，17’，20’-三氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯；2-(2’，11’，18’-三羟基-13’，16’-二氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯；2-(15’，26’-二羟基-18’，21’，24’-三氧杂)-三十四烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯。

本发明还提供了合成此类化合物的合成方法，即：

1.以手性羟基酸合成含ν-丁内酯环氧中间体，就是手性羟基酸在THP羟基保护的条件下，经LDA还原后再Swern氧化得手性醛，醛与多碳链烯酸甲酯的烯醇化产物反应得aldol型产物，此产物经羟基保护后脱THP保护基即形成ν-丁内酯，氧化后得含ν-丁内酯的环氧中间体。

2.以聚乙二醇类化合物或含有手性羟基(已被保护)的糖分子片段经双炔丙基醚化、n-BuLi(丁基锂)单锂化、正溴多烷基烷基化反应得单烷化产物，再经n-BuLi作用生成炔锂试剂。

3.在Lewis酸存在下，上述炔锂试剂与环氧中间体偶联、催化氢化、DBU消除反应得最终产物-番荔枝内酯的类似物。

其中美国国家癌症研究所测定了化合物2-(8’-羟基-13’，16’，19’22’-四氧杂)-三十二烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯(L＝4，m＝10，n＝3，o＝5，R1＝R2＝R4＝H，R3＝OH)的生物活性对各种不同类型癌细胞抑制和杀伤的数据如下表：

	细胞增长抑制量GI50	TGI	癌细胞半致死量LC50
				白血病	2.67E-07	9.68E-06	6.30E-05
肺癌	2.10E-07	1.44E-05	4.08E-05
				肠癌	9.53E-06	1.96E-05	3.99E-05
神经瘤	8.89E-06	1.85E-05	3.86E-05
				黑瘤	3.68E-07	2.07E-05	4.67E-05
子宫癌	1.13E-05	2.67E-05	6.32E-05
				肾癌	7.52E-06	1.65E-05	3.63E-05
前列腺癌	1.06E-05	2.33E-05	5.14E-05
				乳腺癌	9.60E-07	1.61E-05	4.02E-05

从上表的数据可以看出，本发明的番荔枝内酯类似物不但生物活性高，而且所需的原料价廉易得。同时也决定了此类化合物在抗肿瘤方面具有广阔的发展前景。有望成为新一类的高效抗肿瘤药物。

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明，

                实施例1

1.在盛有250mL干乙醚的1000mL三颈瓶中，缓缓加入9.9g锂铝氢。冰水冷却下，将原料(L)-乳酸乙酯四氢吡喃醚54g在200mL无水乙醚中的溶液搅拌下缓缓滴入上述悬浮液中，控制滴加速度使反应平稳回流。滴完后继续搅拌15-20分钟，然后油浴加热回流5-10小时。再慢慢滴入36mL水终止反应，并继续搅拌0.5-1小时，抽滤除去白色固体，残渣用乙醚充分洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，旋转蒸发蒸去乙醚后减压蒸馏，收集53℃-58℃/60Pa-70Pa馏分，得产物37.761g，收率88.3％。

将7.2g上述产物溶解在30mL二氯甲烷中，滴入装有100mL二氯甲烷和5.4mL草酰氯以及溶有9.12gDMSO的30mL二氯甲烷的250mL三颈瓶中，干冰-丙酮冷却至-78℃。搅拌反应1-5小时。加入三乙胺终止反应，逐步升至室温，蒸去溶剂，得粗产品(a)7.865g，直接用于下步反应。

氮气保护下，5.3mL二异丙基胺溶解于50mL无水THF，冰水冷却下滴加15.8mL n-BuLi的2.4M已烷溶液，搅拌10-60分钟后干冰-丙酮冷却至-70℃，再加入9mL六甲基膦酰胺HMPA，搅拌0.5-3小时；将溶解有原料十一烯酸甲酯7.026g的20mL无水THF滴加到上述制备的二异丙胺锂LDA溶液中搅拌。将上步反应所得产物(a)溶于20mL无水THF后滴加到上述反应体系中，搅拌1-8小时。分出水相和有机相，水相用乙醚萃取，合并到有机相中。有机相用饱和NaCl后用无水Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂后，硅胶柱层析纯化。得到7.965g浅黄色液体。

该化合物分析数据如下：

IR(neat)ν_max：3450(m，br)，2965(s)，2860(s)，1740(s)，1640(w)，1450(m)，1380，1260，1200cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ_H：5.80(1H，ddt，J＝17Hz，10.3Hz，3.1Hz)；4.98(1H，dd，J＝17Hz，1.6Hz)；4.93(1H，d，J＝10.3Hz)；4.64(1H，m)；3.85(2H，m)；3.69(3H，s)；3.49(2H，m)；2.58&2.50(1H，m)；2.04(2H，m)；1.5～1.7(9H，m)；1.30(12H，m)ppm.

EI-MS(m/z，％)：241(8.23)，223(3.63)，197(1.09)，159(2.44)，129(52.52)，116(100.00).

将7.822g上述浅黄色液体溶解于100mL CH₂Cl₂中，冰水冷却下，加入3.8mL氯甲醚MOMCl搅拌，再加入9.8mL iPr₂NEt，搅拌10-60分钟，升至室温，4小时后加热升温至20-40℃。反应10-40小时后，反应混合液用无水Na₂SO₄干燥，真空抽干，硅胶柱层析纯化。得到5.085g浅黄色液体产物。

化合物的分析数据如下：

IR(neat)ν_max：2900(s)，2840(s)，1740(s)，1640(w)，1440，1380，1260，1200，1080，1030，990cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ_H：5.80(1H，ddt，J＝17.0Hz，10.2Hz)；4.98(1H，m)；4.93(1H，m)；4.68(2H+1H，m)；3.85(2H，m)；3.68(3H，s)；3.47(2H，m)；3.41(3H，s)；2.59(1H，m)；2.03(2H，m)；1.1～1.9(21H，m)ppm.

EI-MS(m/z，％)：299([M⁺-OTHP]，3.15)，285(1.39)，129(1.12)，85(THP⁺，100.00).

将5.065g上步反应产物溶解于75mL THF，冰水冷却，搅拌滴加25mL 10％H₂SO₄，然后升至室温反应2-6小时，再在25℃条件下反应5-9小时。反应体系中加NaCl固体至饱和，分出有机相和水相，水相用乙醚萃取，萃取液并入有机相，有机相分别用饱和NaCl和饱和NaHCO₃洗涤、无水Na₂SO₄干燥后蒸去溶剂，硅胶柱层析纯化，得到3.046g浅黄色液体。

分析数据如下：

IR(neat)ν_max：3060(w)，2920(s)，2850(s)，1780-1790(s)，1640(w)cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ_H：5.81(1H，ddt，J＝17.0Hz，10.3Hz，6.7Hz)；5.32(1H，dd，J＝17.3Hz，1.7Hz)；4.93(1H，dd，J＝10.5Hz)；4.68

(2H，s)；4.34(1H，dq，J＝6.3Hz)；3.74(1H，dd，J＝6.4Hz，64Hz)；3.39(3H，s)；2.65(1H，dt，J＝6.7Hz)；2.04(2H，dt，J＝13.6Hz，6.9Hz)；1.3～1.9(15H，m)ppm.

EI-MS(m/z，％)：285([M+1]⁺，6.27)；253([M⁺-CH₃O]，1.61)；239([M⁺-CH₃OCH₂]，1.38)；223([M⁺-CH₃OCH₂O]，6.54)；100(28.29)；45([CH₃OCH₂]⁺，100.00).

将1.832g上步反应产物溶解于50mL CH₂C1₂，冰水浴冷却下加入1.90g mcpba(间氯过氧苯甲酸，70％w/w)，在室温下搅拌反应5-9小时，加入0.97g Na₂SO₃搅拌30分钟去除未反应的氧化剂。反应液中用50mL乙醚稀释，依次用饱和NaHCO₃、饱和NaCl各洗涤几次，无水Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层析纯化，得到1.330g浅黄色液体的环氧化合物。反应式如下：

产物分析数据如下：

IR(neat)ν_max：3020(w)；2920(s)；2850(s)；1770-1790(s)cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ_H：4.65(2H+1H，br，m)；4.03(1H，dd，J＝6.0Hz，1.2Hz)；3.39(3H，s)；2.89(1H，br，m)；2.74(1H，dd，J＝4.9Hz，4.1Hz)；2.46(1H，dd，J＝5.0Hz，2.7Hz)；2.61(1H，m)；1.3-1.8(17H，br，m)ppm.

EI-MS(m/z，％)：301([MH]⁺，2.43)；283([M⁺-H₂O]，2.55)；269([M⁺- CH₃O]7.96)；239([M⁺-CH₃OCH₂O]，11.46)；141(4.57)；100(19.45)；71(24.12)；45([CH₃OCH₂]⁺，100.00).

2.将4.24g一缩二乙二醇溶解于100mL THF中，冰水冷却下加入2.88g NaH，放完氢气后，加入催化量四丁基碘化铵，注入8.6mL溴丙炔，升至室温搅拌反应。约]-6小时后  搅拌30分钟，硅胶柱层析纯化。得5.194g浅黄色透明液体，再将其溶解在80mL THF中，冷却下注入11.75mL n-BuLi的2.4M已烷溶液后搅拌1小时；将7.62g正溴辛烷溶解在16mL HMPA(六甲基膦酰三胺)中，注入反应体系，搅拌反应2-6小时后升至室温，硅胶柱层析纯化。得到单取代产物3.460g。

将上述产物588mg用15mL新蒸无水THF溶解后注入三颈瓶，干冰-丙酮冷却至-78℃，注入0.86mL n-BuLi的2.4M已烷溶液后搅拌，再注入0.268mL BF₃·OEt₂搅拌。然后将300mg第一步反应产物环氧化合物epoxide用10mL THF溶解，注入三颈瓶后搅拌反应4-8小时后升至室温，硅胶柱层析纯化产物。得到556mg浅黄色液体产物。其中取145mg产物溶解于乙酸乙酯中，加入12mg催化剂PtO₂·H₂O，抽真空后通氢气常压氢化，反应12-48小时。蒸去溶剂，硅胶柱层析分离纯化产物，最后得到89mg无色液体产物。

化合物分析数据如下：

IR(neat)ν_max：3450(s)，2920(s)，2860(s)，1780(s)，1460(s)，1380(m)，1350(m)，1240(m)，1180(s)，1100(s)，1050(s)cm^-1.¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ_H：4.68(2H，s)；4.34(1H，dq，J＝6.2Hz，6.2Hz)；3.74(1H，dd，J＝7.1Hz，5.7Hz)；3.56-3.67(8H+1H，m)；3.46(4H，t+t)；3.39(3H，s)；2.65(1H，dt，J＝6.7Hz，6.7Hz)；1.2-1.9(41H，m)；0.88(3H，t)ppm.EI-MS(m/z，％)：604([M+1]⁺，～2.0)；586([M⁺-OH]，6.16)；343(8.45)；341(26.38)；325(17.24)；297(19.43)；243(21.60)；85([C₆H₁₃]⁺，100.00)；45([CH₃OCH₂]⁺，87.19).

氮气保护下，将126mg上述产物溶解在THF中，加入71μL 98％的DBU，油浴升温至回流。约2-10小时后反应结束，蒸干溶剂后硅胶柱层析纯化，最后得到103mg白色低熔点固体，即2-(8’-羟基-13’，16’，19’-三氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯，收率91.1％。反应式如下：

2-(8’-羟基-13’，16’，19’-三氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯的分析数据如下：

m.p.49.2～50.6℃.

[α]_D ²⁰  -4.46°(C0.11，CHCl₃).

IR(neat)ν_max：3450(br，w-m)，2920(s)，2860(s)，1760(s)，1460(m)，1380(m)，1240(m)，1120(s)，1030(S)cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ_H：6.98(1H，d，J＝1.5Hz)；4.99(1H，dq，J＝6.9Hz，1.6Hz)；3.57-3.66(8H+1H，m)；3.46(4H，t+t)；2.27(2H，t，

J＝7.7Hz)，1.26-1.68(27H，m)；0.88(3H，t，J＝6.7Hz)ppm.

EI-MS(m/z，％)：524([M⁺-OH]，～2.0)；342([M⁺- C₁₁H₂₃OCH₂CH₂]，6.72)；281(28.60)；279(55.16)；263(38.97)，243([C₁₁H₂₃(OCH₂CH₂)，15.52)；181(22.65)；85([C₆H₁₃]⁺，100.00).

Microanalysis for C₃₂H₆₀O₆：Calcd.C：71.11％    H：11.11％

                                Found C：71.59％    H：11.75％

                 实施例2

反应步骤于实施例1相同。

氮气保护下，13μL草酰氯溶解在0.5mL CH₂C1₂中，干冰-丙酮冷却至-78℃，注入20μL DMSO搅拌。将59mg 2-(8’-羟基-13’，16’，19’-三氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯原料溶解在0.5mLCH₂Cl₂中，注入反应体系，搅拌下升至室温，蒸去溶剂，真空抽干，硅胶柱层析纯化产物，最后得到34mg无色液体产物2-(8’-氧代-13’，16’，19’-三氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯，收率57.8％。反应式如下：

2-(8’-氧代-13’，16’，19’-三氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯的分析数据如下：

[α]_D ²⁰  -9.76°(C0.12，CHCl₃).

IR(neat)ν_max：2940(s)，2880(s)，1760(s)，1720(s)，1470(m)，1415(m)，1380(m)，1120(s)，1030(s)cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ_H：6.98(1H，d，J＝1.4Hz)，4.99(1H，dq，J＝1.4Hz，6.7Hz)，3.56～3.66(8H，m)，3.42～3.48(4H，m)，2.42(2H，t，J＝6.9Hz)，2.38(2H，t，J＝7.4Hz)，2.26(2H，t，J＝7.6Hz)，1.55～1.67(8H，m)，1.40(3H，d，J＝6.7Hz)，1.26～1.31(24H，br.m)，0.88(3H，t，J＝6.6Hz)ppm.

                            实施例3

本实施例的反应步骤和条件同实施例1，第二步反应原料为二缩三乙二醇。最后得白色低熔点产物，即2-(8’-羟基-13’，16’，19’22’-写氧杂)-三十二烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯，产率为90.6％。反应式如下：

2-(8’-羟基-13’，16’，19’22’-四氧杂)-三十二烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯的分析数据如下：

m.p.  39～41℃.

[α]_D ²⁰  -17.7°(C 0.11，CHCl₃).

IR(neat)ν_max：3460(m)，2940(s)，2860(s)，1760(s)，1470(s)，1350(s)，1320(s)，1100(br)cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ_H：6.99(1H，d，J＝1.4Hz)；4.99(1H，dq，J＝1.5Hz)；3.61(12H+1H，m)；3.46(4H，m)；2.26(2H，t，J＝6.7Hz)；1.2-1.7(37H，m)；0.87(3H，t，J＝6.7Hz)ppm.

EI-MS(m/z，％)：431(～1.0)；229([C₁₀H₂₁OCH₂CH₂OCH₂CH₂]⁺，6.07)；185(12.43)；139(9.36)；97(45.49)，43(100.00).

Microanalysis for C₃₃H₆₂O₇：Calcd.C：69.43％，H：10.95％.

                                Found.C：69.30％，H：10.72％.

                            实施例4

将3.63g(11mmol)

溶于20mlTHF中，冷却下缓慢滴入溶有12mmolNaH的20mlTHF的悬浮液，搅拌1-5小时后，再将溶有6.08g(10mmol) 的40ml的THF溶液滴入上述反应体系中搅拌，自然升至室温搅拌6-10小时，常规处理得带有保护基的粗产品，此粗产品不经纯化，将其与对甲苯磺酸的甲醇溶液反应除去THP保护基团后，再按实施例1的反应步骤用DBU-THF加热回流得粗品，经硅胶柱层析纯化产物，得淡黄色固体产物2.85g。即2-(2’，15’，19’-三羟基-17’-氧杂)-三十一烷基-4-丁基-丁烯-2-内酯。总得率为49％。

IR(neat)ν_max：3420(m)，2940(s)，2860(s)，1750(s)，1470(s)，1350(s)，1320(s)，1100(br)cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：6.95(1H，d，J＝1.3Hz)4.94(1H，dq，J＝7.0，1.5Hz)，3.4-3.75(7H，m).

Microanalysis for C₃₅H₆₆O₆：Calcd.C：72.12，H：11.41.

                                Found.C：72.30，H：11.38.

                        实施例5

11mmol 溶于30mlTHF中，缓慢滴入0℃的12mmolNaH在20mlTHF中的悬浮液搅拌1-5小时后，将此溶液滴入溶有10mmol 的40mlTHF的0℃溶液中搅拌1小时后升至室温再搅拌过夜，加水，用乙酸乙酯提取，然后水洗、干燥，抽去溶剂后得浆状粗产品，不经纯化即用对甲苯磺酸的甲醇溶液除去THP保护基团，再按实施例3的实验步骤脱去MOM(氯甲醚)基团后得产品2-(11’，22’-二羟基-14’，17’，20’-三氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯，反应总得率为61％。即：

分析数据如下：

IR(neat)ν_max：3400(m)，2940(s)，2860(s)，1750(s)，1470(s)，1350(s)，1320(s)，1100(br)cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：6.98(1H，d，J＝1.5Hz)，4.98(1H，dq，J＝7.0，1.4Hz)，3.40-3.8(16H，m).

Microanalysis for C₃₅H₆₆O₆：Calcd.C：68.60，H：10.77.

                                Found.C：68.25，H：10.34.

                         实施例6

实验步骤类似于实施例4，原料是

和，产物为：2-(2’，11’，18’-三羟基-13’，16’-二氧杂)-三十烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯。即：

分析数据如下：

IR(neat)ν_max：3420(m)，2940(s)，2860(s)，1755(s)，1470(s)，1350(s)，1320(s)，1100(br)cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：6.93(1H，d，J＝1.4Hz)，4.90(1H，dq，J＝7.0，1.4Hz)，3.4-3.90(11H，m).

Microanalysis for C₃₅H₆₆O₆：Calcd.C：69.43，H：10.95.

                                Found.C：69.05，H：10.62.

                     实施例7

实验步骤类似于实施例5，原料为

和

产物为2-(15’，26’-二羟基-18’，21’，24’-三氧杂)-三十四烷基-4-甲基-丁烯-2-内酯。即：

IR(neat)ν_max：3420(m)，2800(s)，2760(s)，1750(s)，1450(s)，1300(s)，1320(s)，1100(br)cm^-1.

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：6.99(1H，d，J＝1.4Hz)，4.98(1H，dq，J＝7.0，1.5Hz)，3.42-3.80(16H，m).

Microanalysis for C₃₅H₆₆O₆：Calcd.C：70.19，H：11.11.

                                 Found.C：70.38，H：11.47.

Claims (4)

1.一种番荔枝内酯类似物，其特征在于分子中含有一个或多个氧杂官能团和一个甲基取代的γ-丁内酯，其分子为具有下式的化合物，通式如下：

其中R₁，R₂，R₃、R₄为H、(R)-OH、(S)-OH、(±)-OH；m＝8-12；n＝0-2；p＝0-5；q＝3-12。

2.如权利要求1所述的番荔枝内酯类似物的合成方法，其特征在于

a：以对映纯乳酸乙酯为原料合成含有一个甲基取代的γ-丁内酯的环氧

中间体；

b：以聚乙二醇类化合物为原料合成炔锂试剂；

c：炔锂试剂与环氧中间体经偶联、催化氢化、消除反应得最终产物

-番荔枝内酯的类似物。

3.如权利要求2所述的番荔枝内酯类似物的合成方法，其特征在于聚乙二醇类化合物是一缩二乙二醇、二缩三乙二醇.

4.如权利要求1所述番荔枝内酯类似物的用途，其特征在于将该化合物制成抗肿瘤的药物。