CN1990448A - 4,5－开环二萜醌类化合物、及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类结构基于红根草的提取物红根草邻醌的化合物。具体地，本发明通过对经纯化获得的天然产物红根草邻醌的结构进行修饰，进一步经药理筛选，提供了一类具有生物活性的4，5－开环二萜醌类化合物、及其生理可接受的盐。药理试验表明该化合物具有明显的抗肿瘤作用，可以用于治疗癌症。所述化合物的结构式为图。

Description

4，5-开环二萜醌类化合物、及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及红根草的提取物红根草邻醌的化学修饰物。具体地，本发明通过对经纯化获得的天然产物红根草邻醌的结构进行修饰，进一步经药理筛选，提供了一类具有生物活性的4，5-开环二萜醌类化合物、及其生理可接受的盐。
背景技术
药用植物红根草(Salvia Prionitis Hance)系唇形科鼠尾草属植物，在民间将其全草用于治疗腹泻、菌疾、急慢性扁桃体炎、咽喉炎，并有抗结核的活性。本发明通过对其中红根草邻醌进行结构改造获得新的化合物并进行药理筛选获得抗肿瘤化合物及红根草邻醌其它活性结构修饰物。
发明内容
本发明的目的是提供一类经药理筛选具有抗肿瘤生物活性的4，5-开环二萜醌类化合物。
本发明的再一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供包括上述化合物的组合物。
本发明的再一目的是提供上述化合物用于制备抗肿瘤药物的应用。
本发明的再一目的是提供上述化合物的抗肿瘤的应用。
根据本发明的技术方案，本发明提供了一类具有以下结构式的4，5-开环二萜醌类化合物、及其生理可接受的盐：
Figure A20051011229100091
其中，
R1为CH3-、CHO-、HOCH2-、AcOCH2-、CH3(CH2)nCOOCH2-或HOOC(CH2)nCOOCH2-；
R2为H-或OH-；
R3为H-、OH-、AcO-、CH3(CH2)nCOO-或HOOC(CH2)nCOO-，上述取代基中的n为1～10的整数。
进一步，本发明提供了制备上述化合物的方法，包括以下步骤：
Figure A20051011229100092
Figure A20051011229100101
Figure A20051011229100111
1)以红根草为原料制备红根草邻醌I；
2)红根草邻醌与二氧化硒在乙醇溶液中回流反应，分离纯化后得到化合物II；
3)化合物II进行硼氢化反应，分离纯化后得到相应的化合物III；
4)化合物III在乙酸汞条件下马氏规则加水，分离纯化后得到化合物IV；
5)化合物IV与三氟乙酸乙酸酐反应，分离纯化后得乙酰化产物V；
6)化合物I与间氯过氧苯甲酸反应，分离纯化后得环氧化合物X；
7)化合物X在高氯酸锂催化下发生重排反应，分离纯化后得化合物XI；
8)化合物XI进行硼氢化反应，分离纯化后得相应的化合物XII；
9)化合物III与间氯过氧苯甲酸反应，分离纯化后得环氧化合物XVII；
10)化合物XVII与高氯酸反应开环，分离纯化后得化合物XVIII；
11)化合物XVII在高氯酸锂催化下发生重排反应，分离纯化后得化合物XX；
12)化合物XX进行硼氢化反应，分离纯化后得相应的化合物XXI；
13)化合物IV、XII、XVIII、XXI与乙酸酐在吡啶催化下室温反应，分离纯化后得到相应的化合物VI、XIII、XIX、和XXII；
14)化合物(IV)、(XII)分别与不同碳链的酸酐，在吡啶催化下室温反应，分离纯化后得到相应的化合物VII、VIII、XIV、XV。
具体地，本发明的制备上述化合物的方法可以包括：
1、取干燥红根草，工业乙酸乙酯冷浸一星期，冷浸液在40～50℃减压浓缩，回收乙酸乙酯，得红根草乙酸乙酯提取物浸膏。将浸膏用60∶1环己烷/乙酸乙酯溶液溶解，用100～200目硅胶进行柱层析分离，依次用60∶1，40∶1，30∶1环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，TLC检测，分段收集。所得红根草邻醌含量高的部位分别结晶，滤出晶体，母液合并后浓缩，浓缩液用60∶1环己烷/乙酸乙酯溶解，再用100～200目硅胶进行柱层析分离，依次用60∶1，40∶1，30∶1环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，TLC检测，分段收集，所得红根草邻醌部位浓缩后结晶。将所有结晶产物合并，重结晶，滤除溶剂，结晶置干燥器中干燥，得红根草邻醌(I)：
Figure A20051011229100131
2、将化合物I溶于乙醇中，加入二氧化硒，加热回流数小时。蒸干乙醇，用乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反应物，萃取液用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶5)得产物II：
Figure A20051011229100132
                         II
3、将化合物II溶于乙醇中，加入硼氢化钠(氢化铝锂或红铝)，冰浴搅拌2小时。反应混合物加水分解，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反应混合物，萃取液用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶2)得产物III：
4、将乙酸汞溶解于四氢呋喃和水组成的溶液里，将溶于四氢呋喃中的化合物III加入到乙酸汞的溶液里，室温搅拌2小时。先加入NaOH水溶液，后加入NaBH4溶液。稀盐酸酸化，乙醚(乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取反应混合物，萃取液用无水Na2SO4干燥，乙醚(乙酸乙酯或二氯甲烷)，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶1)分离得产物IV。
Figure A20051011229100142
5、将化合物IV溶于吡啶中，加入三氟乙酸乙酸酐，回流搅拌5小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯，残余物经硅胶柱层析分离得到产物V：
Figure A20051011229100151
6、将化合物I溶解于氯仿中，加入MCPBA(间氯过氧苯甲酸)的氯仿溶液，冰浴冷却下搅拌10小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，再以无水Na2SO4干燥，蒸除氯仿，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶2)分离得产物X：
7、将化合物X溶于苯中，加入高氯酸锂，回流搅拌2小时。反应混合物冷却，以饱和氯化钠水溶液洗涤，再以无水Na2SO4干燥，蒸除苯溶剂，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶5)分离得产物XI：
8、将化合物XI溶于乙醇中，加入硼氢化钠或氢化铝锂或红铝，冰浴搅拌2小时。反应混合物加水分解，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反应混合物，萃取液用无水Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶5)分离得产物XII：
Figure A20051011229100161
9、将化合物III溶解于氯仿中，加入MCPBA(间氯过氧苯甲酸)的氯仿溶液，冰浴冷却下搅拌10小时。反应混合物以饱和NaHCO3溶液洗，氯仿液以无水Na2SO4干燥，蒸除氯仿，剩余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶1)分离得产物XVII：
Figure A20051011229100162
10、将化合物XVII溶解于氯仿中，加入8％的高氯酸水溶液，冰浴搅拌10小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，氯仿液以无水Na2SO4干燥，蒸除氯仿，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶1)分离得产物XVIII：
Figure A20051011229100163
11、将化合物XVIII溶于乙酸酐中，加适量吡啶，室温搅拌5小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取产物，萃取液以无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，残余物经硅胶柱层析分离得到产物XIX：
Figure A20051011229100171
12、将化合物XVII溶于苯中，加入高氯酸锂，回流搅拌2小时。反应混合物冷却，饱和氯化钠水溶液洗涤，苯液以无水Na2SO4干燥，蒸除苯溶剂，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶5)分离得产物XX：
Figure A20051011229100172
13、将化合物XX溶于乙醇中，加入硼氢化钠(氢化铝锂或红铝)，冰浴冷却下搅拌2小时。反应混合物加水分解，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反应混合物，萃取液以无水Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶2)分离得产物XXI：
14、将化合物XXI溶于乙酸酐中，加适量吡啶，室温搅拌5小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取产物，萃取液以无水Na2SO4干燥、蒸干乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，剩余物经硅胶柱层析分离得到产物XXII：
Figure A20051011229100182
15、将化合物IV溶于乙酸酐中，加适量吡啶，室温搅拌5小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取产物，萃取液以无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，残余物经硅胶柱层析分离得到产物VI：
在上述相同步骤条件下，用不同碳链(n＝1～10)的各种酰基化试剂进行反应，同法处理得相应的产物XI、XII，XII与NaOH或KOH反应，进一步得到相应的钠盐或钾盐(IX)：
16、将化合物XII溶于乙酸酐中，加适量吡啶，室温搅拌5小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取产物，萃取液以无水Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，残余物经硅胶柱层析分离得到产物XIII：
在上述相同步骤条件下，换用不同碳链(n＝1～10)的各种酰基化试剂进行反应，同法处理得相应的产物VII、VIII，IX与NaOH或KOH反应，进一步得到相应的钠盐或钾盐X：
本发明还提供了包括有效剂量的上述组合物，该化合物还可以包括药学上可接受的载体，可以用于治疗老年痴呆症。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂；赋形剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表明活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
包括本发明的化合物的药物组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用于的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如，使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
根据本发明的化合物可以用于制备抗肿瘤药物。
并且，根据本发明的化合物可以用于抗肿瘤。
本发明提供的一类新的红根草邻醌类化合物经药理试验表明对多种癌细胞具有明显的抑制作用，且无毒副作用，可以开发为新的高效抗肿瘤药物。
具体实施方式
实施例1：化合物1的提取分离
取干燥红根草，用4～5倍量(以将药材完全淹没为度)工业乙酸乙酯冷浸，一星期，冷浸液在40～50℃减压浓缩，回收乙酸乙酯，得红根草乙酸乙酯提取物浸膏。将浸膏用4倍量60∶1环己烷/乙酸乙酯溶液溶解，用10倍于浸膏量的100～200目硅胶进行柱层析分离，依次用60∶1，40∶1，30∶1环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，TLC检测，分段收集。所得红根草邻醌含量高的部位分别结晶，滤出结晶，母液浓缩，所得浸膏用60∶1环己烷/乙酸乙酯溶解，用10倍于浸膏量100～200目硅胶进行柱层析细分，依次用60∶1，40∶1，30∶1环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，TLC检测，分段收集，所得红根草邻醌部位浓缩后结晶。将所有结晶产物合并，重结晶，滤出结晶，置干燥器中干燥，得红根草邻醌(I)。
化合物I：
C20H24O2 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.14(6H，d，J＝6.7Hz)，1.68(3H，s)，2.16(2H，m)，2.36(3H，s)，3.01(2H，m)，3.02(1H，septet，J＝6.7Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)。
实施例2.化合物II的制备
将200mg化合物I(0.68mmo1)溶于10ml 95％乙醇中，加入二氧化硒0.144g(1.36mmol)，加热回流4小时，蒸干乙醇，用40ml乙酸乙酯萃取反应物，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯，残余物柱层析分离得产物II(150mg，72％)。
化合物II：
C20H22O3 EIMS m/z：310[M]+，282(M-H2O)，267，239，211，199，183。IR(KBr)νmax：3430，2966，1683，1658，1565，1473，1409，1376，1257，1236，1060，946，825，592。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15(6H，d，J＝6.8Hz，H-16，17)，1.76(3H，s，H-19)，2.40(3H，s，H-20)，2.58(2H，q，H-2)，3.02(1H，septet，H-15)，3.20(1H，t，H-1)，6，69(1H，t，H-3)，7.09(1H，s，J＝7.7Hz，H-7)，7.10(1H，d，H-14)，7.41(1H，d，J＝7.7Hz，H-6)，9.44(1H，s，H-19)。
实施例3：化合物III的制备
将240mg(0.78mmol)化合物II溶解在10ml无水乙醇中，冰浴冷却30分钟，将30毫克CeCl3·7H2O加入搅拌10分钟，将30mg(0.8mmol)NaBH4分批加入，氮气保护下，冰浴冷却下反应2小时。加入稀盐酸30ml水解，二氯甲烷(50ml×3)萃取反应物，饱和NaHCO3水溶液洗至中性，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析分离，得产物III(180mg，75％)。
化合物III：
C20H24O3 EIMS m/z：312[M]+，294[M-H2O]，266，251，227，211，185，141，128，115。IR(KBr)νmax：3336，2958，1683，1654，1631，1583，1567，1465，1409，1390，1322，1253，1074，1018，943，821。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.16(6H，d，J＝6.8Hz，H-16，17)，1.67(3H，s，H-19)，2.25(2H，q，H-2)，2.38(3H，s，H-20)，3.02(1H，m，H-15)，3.09(2H，t，H-1)，4.02(2H，s，H-18)，5.59(1H，t，H-3)，7.06(1H，d，J＝7.7Hz，H-7)，7.08(1H，s，H-14)，7.36(1H，d，J＝7.7Hz，H-6)。
实施例4：化合物IV的制备
将92mg乙酸汞(0.32mmol)溶解于5ml四氢呋喃和10ml水的溶液里，将100mg化合物III(0.32mmol)溶于2ml四氢呋喃里，加入到乙酸汞的溶液里，室温搅拌2小时。先加入4M NaOH水溶液0.5ml，后加入0.5M NaBH4溶液0.5ml。稀盐酸酸化，乙醚(30ml×3)萃取反应混合物，乙醚萃取液以无水Na2SO4干燥，蒸干有机溶剂，剩余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶1)分离得主产物IV(45mg，43％)。
化合物IV：
C20H26O4 EIMS m/z：330[M]+，212[M-H2O]，296，294，279，266，251，240，229，227，211。IR(KBr)νmax：3419，2962，2873，1654，1567，1461，1411，1384，1255，1126，1043，943，597。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，s)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，3.56(2H，m)，3.03(3H，m)，2.80(1H，dd，J＝3.8，12.2Hz)，2.38(3H，s)，1.78(1H，m)，1.70(1H，m)，1.42(3H，s)，1.08(6H，m)。
实施例5：化合物V的制备
将100mg化合物IV溶于5ml吡啶中，加入三氟乙酸乙酸酐0.5ml，回流搅拌5小时。用饱和NaHCO3溶液20ml中和反应混合物，乙酸乙酯萃取产物，乙酸乙酯萃取液以无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶1)分离得到产物V(80mg，64％)。
化合物V：
C24H30O6 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，7.11(1H，s)，7.09(1H，d，J＝7.6Hz)，3.53(2H，m)，3.02(3H，m)，2.80(1H，dd，J＝3.8，12.2Hz)，2.38(3H，s)，2.16(3H，s)，2.13(3H，s)，1.78(1H，m)，1.70(1H，m)，1.42(3H，s)，1.08(6H，m)。
实施例6：化合物X的制备
将200mg化合物I(0.34mmol)溶解于20ml氯仿中，将88mgMCPBA(间氯过氧苯甲酸，75％含量)溶解于10ml氯仿溶液，冰浴搅10小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸干氯仿，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶2)分离得产物X(160mg，76％)。
化合物X：
C20H24O3 EIMS m/z：312[M]+，284(M-CO)，280，267，254，240，227，213。IR(KBr)νmax：2987，1707，1655，1468，1392，1250，943，824。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.07(1H，s)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，3.28(1H，m)，3.11(1H，m)，2.92(1H，m)，2.37(3H，s)，1.79(1H，m)，1.68(1H，m)，1.25，1.30(each 3H，s)，1.10，1.14(each 3H，d，J＝7.0Hz)。
在相同条件下，改变不同的反应物，还可以用于制备化合物XVII。
实施例7：化合物XI的制备
将200mg化合物II溶于苯中，加入10mg高氯酸锂，回流搅拌2小时。反应混合物冷却，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除苯溶剂，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶5)分离得产物XI(165mg，82.5％)。
化合物XI：
C20H24O3 EIMS m/z：312[M]+，284(M-CO)，280，242，237，213，195，171，165，152，141，115，76，71，63。IR(KBr)νmax：2987，1707，1655，1468，1392，1250，943，824。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06(1H，s)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，3.21(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(1H，septet，J＝7.0Hz)，2.69(1H，septet，J＝7.0Hz)，2.66(2H，m)，2.34(3H，s)，1.14(6H，d，J＝7.0Hz)，1.11(6H，d，J＝7.0Hz)。
在相同条件下，改变不同的反应物，还可以用于制备化合物XX。
实施例8：化合物XII的制备
将240mg(0.78mmol)化合物XI溶解在10ml无水乙醇中，冰浴30分钟，将30毫克CeCl3·7H2O加入搅拌10分钟，将30mg(0.8mmol)NaBH4分批加入，氮气保护条件下，冰浴冷却下反应2小时。加入稀盐酸30ml水解，二氯甲烷(50ml×3)萃取反应物，饱和NaHCO3水溶液洗至中性，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析分离，得产物XII(180mg，75％)。
化合物XII：
C20H26O3IR(KBr)νmax：3419，2962，2873，1654，1567，1461，1411，1384，1255，1126，1043，943，597。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.37(1H，d，J＝7.7Hz)，7.08(1H，s)，7.06(1H，d，J＝7.7Hz)，3.56(1H，m)，3.23(1H，m)，3.03(2H，m)，2.39(3H，s)，1.71(2H，m)，1.54(1H，m)，1.16(6H，d，J＝6.8Hz)，0.94(6H，d，J＝7.0Hz)。
在相同条件下，改变不同的反应物，还可以用于制备化合物XXI。
实施例9：化合物XVIII制备
将100mg化合物XVII溶解于25ml四氢呋喃溶液中，加入8％的高氯酸水溶液0.25ml，冰浴搅拌5小时。反应混合物加入50ml饱和NaCl水溶液，二氯甲烷(50ml×3)萃取反应物，二氯甲烷萃取液以无水Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶1)分离得产物XVIII(80mg，76％)。
化合物XVIII：
C24H30O7 ESIMS m/z：369[M+Na]+，345[M-H]-。IR(KBr)νmax：3423，2964，2873，1658，1567，1463，1411，1386，1321，1253，1085，1043，927，823，594。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08(1H，s)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，3.80(1H，t，J＝7.2Hz)，3.12(3H，m)，2.39(3H，s)，1.97(1H，m)，1.87(1H，m)，1.53(1H，m)，1.16(6H，d，J＝7.0Hz)，1.09(3H，s)。
实施例10：化合物XIX的制备
将100mg化合物XVIII溶于5ml乙酸酐中，加适量吡啶，室温搅拌5小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，乙酸乙酯萃取产物，萃取液以无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯，残余物经硅胶柱层析分离得到产物XIX(105mg，85％)。
化合物XIX：
C24H30O7 EIMS m/z：430[M]+，428，402(M-CO)，368，342，308，295，282，265，264，240，227，225，211，197，183。IR(KBr)νmax：3484，2960，2925，1733，1660，1567，1463，1411，1373，1236，1034，943。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.37(1H，d，J＝7.7Hz)，7.08(1H，s)，7.06(1H，d，J＝7.7Hz)，5.17(1H，dd，J＝2.6，9.8Hz)，4.19(1H，d，J＝11.5Hz)，3.9(1H，d，J＝11.5Hz)，3.03(3H，m)，2.36(3H，s)，2.17(3H，s)，2.12(3H，s)，1.97(1H，m)，1.72(1H，m)，1.21(3H，s)，1.18(6H，d，J＝7.0Hz)。
在相同条件下，改变不同的反应物和酰化试剂，还可以用于制备化合物VI、VII、VIII、IX、XIII、XIV、XV、XIX、XXII。
试验实施例
表1：具有各种取代基的本发明的化合物
  R   R1   R2
  IV   HOCH2-   HO-   H-
  V   AcOCH2-   AcO-   H-
  VI   AcOCH2-   HO-   H-
  VII   CH3(CH2)nCOO-   HO-   H-
  VIII   HOOC(CH2)nCOO-   HO-   H-
  IX   MOOC(CH2)nCOO-   HO-   H-
  XII   CH3-   H-   HO-
  XIII   CH3-   H-   AcO-
  XIV   CH3-   H-   CH3(CH2)nCOO-
  XV   CH3-   H-   HOOC(CH2)nCOO-
  XVI   CH3-   H-   MOOC(CH2)nCOO-
  XVII   HOCH2-   环氧
  XVIII   HOCH2-   HO-   HO-
  XIX   AcOCH2-   HO-   AcO-
  XX   CHO-   H-   HO-
  XXI   HOCH2-   H-   HO-
  XXII   AcOCH2-   H-   AcO-
对上述4，5-开环二萜醌类化学合物进行体外抗肿瘤的药理实验证明，其对P388小鼠白血病细胞株、HL60人白血病细胞株、SGC-7901人胃癌细胞株具有明显抑制作用。体外采用MTT方法进行小鼠白血病细胞、人白血病细胞，SRB法进行人胃癌细胞抑制实验结果如表2所示。
表2：化合物II、III、IV对P388小鼠白血病细胞株、HL60人白血病细胞株、SGC-7901人胃癌细胞株的抑制活性：(IC50，uM)
  化合物编号   剂量(M)                             抑制率(％)
  P388   HL60   SGC-7901
  XII   10-4   95.4   93.3   96.6
  10-5   95.1   90.8   37.7
  10-6   0   13.9   3.3
  10-7   0   13.7   7.4
  10-8   0   0   6.8
  XIII   10-4   98.4   94.3   97.3
  10-5   100   93.3   26.4
  10-6   6.2   23.0   2.4
  10-7   9.7   17.7   9.7
  10-8   9.3   5.8   1.6
  XIX   10-4   92.8   95.6   94.4
  10-5   100   80.1   38.4
  10-6   0.2   15.7   2.7
  10-7   4.5   4.0   3.5
  10-8   5.0   14.5   0.6

Claims (4)

1、一类结构式如下的4，5-开环二萜醌类化合物、及其生理可接受的盐：
其中，
R1为CH3-、CHO-、HOCH2-、AcOCH2-、CH3(CH2)nCOOCH2-或HOOC(CH2)nCOOCH2-；
R2为H-或OH-；
R3为H-、OH-、AcO-、CH3(CH2)nCOO-或HOOC(CH2)nCOO-，上述取代基中的n为1～10的整数。
2、一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)以红根草为原料提取红根草邻醌I，其结构式为：
Figure A2005101122910002C2
2)红根草邻醌I与二氧化硒在乙醇溶液中回流反应，分离纯化后得到化合物II，其结构式为：
3)化合物II进行硼氢化反应，分离纯化后得到相应的化合物III，其结构式为：
4)化合物III在乙酸汞条件下马氏规则加水，分离纯化后得到化合物IV，其结构式为：
5)化合物IV与三氟乙酸乙酸酐反应，分离纯化后得乙酰化产物V，其结构式为：
Figure A2005101122910004C1
6)化合物I与间氯过氧苯甲酸反应，分离纯化后得环氧化合物X，其结构式为：
7)化合物X在高氯酸锂催化下发生重排反应，分离纯化后得化合物XI，其结构式为：
Figure A2005101122910004C3
8)化合物XI进行硼氢化反应，分离纯化后得相应的化合物XII，其结构式为：
9)化合物III与间氯过氧苯甲酸反应，分离纯化后得环氧化合物XVII，其结构式为：
10)化合物XVII与高氯酸反应开环，分离纯化后得化合物XVIII，其结构式为：
11)化合物XVII在高氯酸锂催化下发生重排反应，分离纯化后得化合物XX，其结构式为：
12)化合物XX进行硼氢化反应，分离纯化后得相应的化合物XXI，其结构式为：
Figure A2005101122910006C2
13)化合物IV、XII、XVIII、XXI与乙酸酐在吡啶催化下室温反应，分离纯化后得到相应的化合物VI、XIII、XIX、和XXII，其结构式分别为：
Figure A2005101122910007C1
14)化合物IV、XII分别与不同碳链的酸酐，在吡啶催化下室温反应，分离纯化后得到相应的化合物VII、VIII、XIV、XV，其结构式为：
3、一种药物混合物，其特征在于，所述药物混合物包括治疗有效剂量的权利要求1的化合物作为活性组分。
4、权利要求1的化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物的应用。
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