CN1301260A - 烟曲霉醇衍生物及其制备方法 - Google Patents

烟曲霉醇衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1301260A
CN1301260A CN99806188A CN99806188A CN1301260A CN 1301260 A CN1301260 A CN 1301260A CN 99806188 A CN99806188 A CN 99806188A CN 99806188 A CN99806188 A CN 99806188A CN 1301260 A CN1301260 A CN 1301260A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aspergillus fumigatus
cinnamoyl
fumigatus cedrol
compound
cedrol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99806188A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100352810C (zh
Inventor
洪清一
金正优
李相俊
安舜吉
崔南松
洪隆基
金炯植
文升基
韩哲奎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chong Kun Dang Corp
Original Assignee
Chong Kun Dang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chong Kun Dang Corp filed Critical Chong Kun Dang Corp
Publication of CN1301260A publication Critical patent/CN1301260A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100352810C publication Critical patent/CN100352810C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及化学式(1)所示的烟曲霉醇衍生物或其可药用盐、其制备方法和含有它们作为活性组分的药物组合物。化学式(1)的化合物及其盐可以用作优良的血管生成抑制剂。

Description

烟曲霉醇衍生物及其制备方法
                  技术领域
本发明涉及新的具有优异血管生成抑制活性的烟曲霉醇或其可药用盐、其制备方法和含有它们作为活性组分的药物组合物。
                  背景技术
血管生成是生成新毛细血管的现象，它是一种正常的生理功能，也是一种由多种疾病诱发的病理机能。血管生成与实体癌、风湿关节炎、糖尿病视网膜病、牛皮癣等密切相关[Billington,D.C.《药物设计和发现》(1991),8,3.]。哈佛大学医学院的JudahFolkman在1971年提出通过抑制血管生成治疗实体癌的新概念[J.Folkman，《新英格兰医学》(1971),185,1182.]。
目前，通过控制血管生成方式治疗的治疗剂的临床重要性业已受到重视，并且对血管生成进行了许多研究。特别是根据应用血管生成抑制剂的抗癌药物的临床结果，人们认为此类药物不会引起普通抗癌药物所导致的问题，其中包括副作用和耐受性。换言之，血管生成抑制剂不直接作用于肿瘤细胞，而是作用于活生物的内皮细胞，因此，可不再出现耐受性的问题，并且期望通过在治疗中与目前已被应用的常规抗癌药物联合给药产生协同抗癌作用。
现已报导了多种抑制血管生成的烟曲霉素化合物。例如，已知通过培养烟曲霉可以生产具有血管生成抑制作用的烟曲霉素，烟曲霉是一支分离自土壤样本的生产性菌株[Eble,T.E.,Hanson,F.R.《抗生素和化疗》，1,54(1951)；Eble,T.E.Hanson,F.R.《细菌杂志》(J.Bact.)58,527(1949)][Ingbr,G.,Fujita,T.,Kishimoto,S.,Sudo,K.,Kanmaru,T.,Bre,H.,Folkmanm,J.,《自然》248,555(1990)]。
此外，现已公开了EP-A-354787、EP-A-357061、JP-A01-233275和EP-A-415294；并且报导了6-氨基-6-脱氧烟曲霉醇[《化学和药学通讯》(Chem.Pharm.Bull.)(1992),40,575]、6-酰基、6-0-磺酰基、6-0-烷基和6-0-(N-取代氨基甲酰基)烟曲霉醇[《化学和药学通讯》(Chem.Pharm.Bull.)(1992),40,96]具有血管生成抑制作用。
然而，仍然需要开发出具有低毒性和高效性的血管生成抑制剂。
                  发明详述
本发明人为解决上述问题进行了大量研究，由此开发出新的衍生自烟曲霉醇的烟曲霉醇衍生物，烟曲霉醇是通过微生物发酵产生的烟曲霉素的水解产物，从而完成了本发明。
本发明的一个目的是提供化学式1表示的烟曲霉醇衍生物。
本发明的另一个目的是提供化学式1所示烟曲霉醇衍生物的制备方法。
本发明涉及化学式1所示烟曲霉醇衍生物或其可药用盐：其中X代表羟基和Y代表卤素，或X和Y可形成环氧乙烷环；
B代表氧或氢；和
R1、R2、R3、R4和R5独立地代表氢、羟基、乙酰氧基、取代或未取代氨基、取代或未取代烷基、取代或未取代氨基烷氧基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、亚烷基二氧基、甲酰基、乙酰氨基或亚甲氧基羰基，条件是R1、R2、R3、R4和R5不同时代表氢。
化学式1的化合物的可药用盐包括盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。
在化学式1的化合物中，优选的那些化合物或其可药用盐是：其中X代表羟基且Y代表卤素，或X和Y形成环氧乙烷环；
B是氧或氢；和
R1、R2、R3、R4和R5独立地代表氢、羟基、乙酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基或亚甲基二氧基，条件是R1、R2、R3、R4和R5不同时代表氢。
在化学式1的化合物中，更优选：
0-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-氯肉桂酰基)烟曲霉醇；
4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)氧基-2-(1,2-环氧-1,5-二甲基-4-己烯基)-3-甲氧基-1-氯甲基-1-环己醇；
0-(4-三氟甲基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(硝基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,4-二甲氧基-6-硝基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-乙酰氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-羟基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)烟曲霉醇；
4-(4-甲氧基肉桂酰基)氧基-2-(1,2-环氧-1,5-二甲基-4-己烯基)-3-甲氧基-1-氯甲基-1-环己醇；
0-(4-二甲基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-氰基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3-二甲基氨基甲基-4-甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,4-亚甲基二氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,4-二甲氧基-6-氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-乙基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-乙基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-二甲基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；和
4-(4-二甲基氨基肉桂酰基)氧基-2-(1,2-环氧-1,5-二甲基-4-己烯基)-3-甲氧基-1-氯甲基-1-环己醇。
化学式1的化合物可以由化学式2所示的化合物(烟曲霉醇)制备，化学式2的化合物是通过微生物发酵的烟曲霉素的水解产物[Tarbell,D.D.等人《美国化学学会会志》83,3096(1961)]。
按照本发明的一个优选实施方案，化学式1所示的化合物可以经过酰化或醚化来制备。制备方法通过以下反应流程来说明：(1)酰化反应[在式中，X、Y、R1、R2、R3、R4和R5具有与上文相同的定义]。
反应流程1的酰化反应可以通过作为起始原料的化学式2的化合物与化学式3所示的取代肉桂酸衍生物或其反应性衍生物在碱的存在下反应来完成，所述取代肉桂酸衍生物的反应性衍生物例如是酸酐、混合酐、酰氯、酸对甲苯磺酸酐、酸甲磺酸酐、2-吡啶硫醇酯和苯基酯。
化学式3的化合物或其反应性衍生物在该酰化反应中的用量可以是以化学式2的化合物用量计的1-10当量，优选1-3当量。
作为适用于该酰化反应中的碱，可以以1-10当量的量应用叔胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和二甲基氨基吡啶，或碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾。优选以1-3当量应用三乙胺、二甲基氨基吡啶或氢化钠。
作为酰化用溶剂，可以应用二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、苯或甲苯。在所述溶剂中，优选二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和苯。
酰化的反应温度是-80℃至100℃，优选0至50℃。
所得化学式4的化合物进行环氧乙烷环开环反应，得到化学式5的化合物。
该环氧乙烷开环反应是通过式4的化合物与1-3当量的酸反应，或与盐在酸性催化剂的存在下反应来进行的。
作为适用于环氧乙烷开环反应的酸，可以应用盐酸、溴酸或碘酸；并且作为催化剂，可以应用乙酸、硫酸、对-甲苯磺酸、盐酸、磷酸或硝酸，但优选乙酸或盐酸。
作为适用于环氧乙烷开环的盐，可以应用溴化锂、氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化钾、溴化钠、碘化钾、碘化钠或碘化锂。在这些盐中，优选氯化锂、溴化锂和碘化锂。(2)醚化
Figure A9980618800111
[在式中，X、Y、R1、R2、R3、R4和R5具有与上文相同的定义]。
反应流程2的醚化是通过作为起始原料的化学式2的化合物与化学式6的取代肉桂醇或其反应性衍生物如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或卤化物(氯化物、溴化物或碘化物)在碱的存在下反应来进行，得到化学式7的化合物。
化学式6的化合物或其反应性衍生物在该醚化反应中的用量可以是以化学式2的化合物用量计的1-10当量，优选1-3当量。作为醚化用的碱，可以以1-10当量，优选1-3当量采用叔胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和二甲基氨基吡啶，或氢化钠、氢化钾、丁基锂、二异丙基酰氨基锂。
作为醚化用溶剂，可以应用二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、苯或甲苯。在所述溶剂中，优选二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和苯。
醚化的反应温度是-80℃至150℃，优选0-100℃。
本发明还提供血管生成抑制组合物，该组合物含有治疗有效量的化学式1的化合物或其可药用盐作为活性组分，和可药用载体。
本发明的化学式1的化合物及其盐可以通过将该化合物或其盐与可药用惰性载体混合，配制成为固体、半固体或液体型的适合于口服或非肠道给药的药物制剂。
由于化学式1的化合物或其盐具有优良的血管生成抑制作用，所以它们可以作为抗癌药物或癌转移抑制剂，或用于治疗风湿性关节炎、牛皮癣或糖尿病性视网膜病的治疗药来应用。
为了评估本发明化学式1的化合物的全身毒性，利用小鼠进行了急性毒性实验。结果是，各化合物在口服给药情况中的半数致死剂量(LD50)不小于2g/kg，所以认为这些化合物是十分安全的化合物。
因此，本发明的化学式1的化合物可以在第一阶段以每天0.2mg/kg至2g/kg，优选0.2至200mg/kg的量给药。但该剂量可以根据患者的需要、被治疗疾病的情况和所用的化合物来变化。
通过以下实施例对本发明作出更详细的说明，但应注意本发明不以任何方式限定于这些实施例。实施例1:0-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇
(1)向烟曲霉醇(107mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入氢化钠(46mg)，将该混合物搅拌1小时。
(2)室温下将吡啶(60mg)加入到3,4-二甲氧基肉桂酸(158mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液内。向其中滴加草酰氯(96mg)，将所得混合物搅拌1小时。随后在减压下通过蒸发除去溶剂。将四氢呋喃(3ml)加入残余物，将所得混合物滴加到(1)的溶液中。搅拌1小时后，向反应混合物中加入水(10ml)，用乙酸乙酯(50ml)稀释该混合物。用水(10ml)和盐水(20ml)洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥且过滤。残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷=1/2)，得到白色粉末的标题化合物(84mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(d,1H,J=15.9Hz)7.12～7.05(m,2H)6.86(d,1H,J=8.9Hz)6.37(d,1H,J=15.9Hz)5.73(m,1H)5.22(brt,1H,J=7.3Hz)3.93(s,3H)3.92(s,3H)3.71(dd,1H,J=2.8,11.1Hz)3.45(s,3H)3.01(d,1H,J=4.3Hz)2.58(t,1H,J=6.4Hz)2.56(d,1H,J=4.3Hz)2.41～1.81(m,6H)1.75(s,3H)1.66(s,3H)1.24(s,3H)1.18～1.06(m,1H)实施例2:0-(4-甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例1相同的方法但采用烟曲霉醇(500mg)、60％氢化钠(120mg)、4-甲氧基肉桂酸(490mg)、吡啶(218mg)和草酰氯(349mg)，得到280mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ：7.63(d,1H,J=15.9Hz),7.47(d,2H,J=8.7Hz),6.90(d,2H,J=8.7Hz),6.36(d,1H,J=15.9Hz),5.74(m,1H),5.23(t,1H,J=7.4Hz),3.84(s,3H),3.71(dd,1H,J=11.1,2.7Hz),3.46(s,3H),3.01(d,1H,J=4.3Hz),2.61(t,1H,J=6.4Hz),2.57(d,1H,J=4.3Hz),2.39-1.81(m,6H),1.75(s,3H),1.67(s,3H),1.24(s,3H),1.12(m,1H).实施例3:0-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例1相同的方法但采用烟曲霉醇(100mg)、60％氢化钠(24mg)、3,4,5-三甲氧基肉桂酸(101mg)、吡啶(43.6mg)和草酰氯(70mg)，得到42mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ：7.59(d,1H,J=15.8Hz),6.76(s,2H),6.42(d,1H,J=15.8Hz),5.73(m,1H),5.22(t,1H,J=7.2Hz),3.89(3s,9H),3.72(dd,1H,J=11.1,2.6Hz),3.46(s,3H),3.01(d,1H,J=4.3Hz),2.63(t,1H,J=6.4Hz),2.57(d,1H,J=4.3Hz),2.37(m,1H),2.19-1.81(m,6H),1.75(s,3H),1.67(s,3H),1.24(s,3H),1.11(m,1H).实施例4:0-(氯肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例1相同的方法但采用烟曲霉醇(100mg)、60％氢化钠(24mg)、4-氯肉桂酸(77mg)、吡啶(43.6mg)和草酰氯(70mg)，得到51mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ：7.62(d,1H,J=16.0Hz),7.45(d,2H,J=8.5Hz),7.36(d,2H,J=8.5Hz),6.46(d,1H,J=16.0Hz),5.22(t,1H,J=7.7Hz),3.71(dd,J=11.1,2.8Hz),3.46(s,3H),3.01(d,1H,J=4.3Hz),2.62(t,1H,J=6.3Hz),2.57(d,1H,J=4.3Hz),2.38-1.81(m,6H),1.75(s,3H),1.67(s,3H),1.23(s,3H),1.12(m,1H)实施例5:4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)氧基-2-(1,2-环氧-1,5-二甲基-4-己烯基)-3-甲氧基-1-氯甲基-1-环己醇
向由实施例3制得的化合物(100mg)在四氢呋喃中的溶液内加入氯化锂(48mg)和乙酸(0.12ml)，在30℃下将该混合物搅拌36小时。向该反应混合物中加入水(10ml)和乙酸乙酯(100ml)后，分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥且过滤。减压下通过蒸发除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷=1/2)，得到标题化合物(105mg)，该化合物为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ：7.59(d,1H,J=15.8Hz),6.76(s,2H),6.42(d,1H,J=15.8Hz),5.73(m,1H),5.22(t,1H,J=7.2Hz),3.93(d,1H,J=11.8Hz),3.89(3s,9H),3.72(dd,1H,J=11.1,2.6Hz),3.52(d,1H,J=11.8Hz)3.46(s,3H),3.01(d,1H,J=4.3Hz),2.63(t,1H,J=6.4Hz),2.57(d,1H,J=4.3Hz),2.37-1.81(m,6H),1.75(s,3H),1.67(s,3H),1.24(s,3H),1.11(m,1H).实施例6:0-(4-三氟甲基肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例1相同的方法但采用烟曲霉醇(100mg)、60％氢化钠(24mg)、4-三氟甲基肉桂酸(101mg)、吡啶(43.6mg)和草酰氯(70mg)，得到31mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：7.68(d,1H,J=14.4Hz),7.62～7.61(m,4H),6.56(d,1H,J=14.4Hz),5.77(m,1H),5.21(brt,1H),3.72(dd,1H,J=2.8,11.1Hz),3.46(s,3H),3.01(d,1H,J=4.3Hz),2.63(t,1H,J=6.3Hz),2.57(d,1H,J=4.3Hz),2.39～1.85(m,6H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.23(s,3H),1.16～1.07(m,1H)实施例7:0-(4-硝基肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例1相同的方法但采用烟曲霉醇(100mg)、60％氢化钠(24mg)、4-硝基肉桂酸(101mg)、吡啶(43.6mg)和草酰氯(70mg)，得到66mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：8.25(d,2H,J=8.8Hz),7.71～7.66(m,3H),6.61(d,1H,J=16.1Hz),5.78(m,1H),5.22(t,1H,J=6.9Hz),3.72(dd,1H,J=2.8,11.2Hz),3.46(s,3H),3.02(d,1H,J=4.4Hz),2.61(t,1H,J=6.4Hz),2.58(d,1H,J=4.4Hz),2.43～1.85(m,6H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.23(s,3H),1.17～1.08(m,1H)实施例8:0-(3,4-二甲氧基-6-硝基肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例1相同的方法但采用烟曲霉醇(100mg)、60％氢化钠(24mg)、3,4-二甲氧基-5-硝基肉桂酸(179mg)、吡啶(43.6mg)和草酰氯(70mg)，得到42mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(d,1H,J=15.7Hz),7.65(s,1H),7.04(s,1H),6.35(d,1H,J=15.7Hz),5.78(m,1H),5.20(brt,1H,J=7.2Hz),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.73(dd,1H,J=2.8,11.1Hz),3.47(s,3H),3.01(d,1H,J=4.4Hz),2.61(t,1H,J=6.4Hz),2.57(d,1H.J=4.4Hz),2.39～1.85(m,6H),1.74(s,3H),1.65(s,3H),1.23(s,3H),1.18～1.05(m,1H)实施例9:0-(4-乙酰氧基肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例1相同的方法但采用烟曲霉醇(72mg)、60％氢化钠(17mg)、4-乙酰氧基肉桂酸(105mg)、吡啶(31mg)和草酰氯(49mg)，得到31mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(d,1H,J=15.9Hz),7.28～7.26(m,2H),6.82(d,2H,J=8.6Hz),6.1(d,1H,J=15.9Hz),5.75(m,1H),5.22(t,1H,J=5.7Hz),3.73(dd,1H,J=2.8,11.1Hz),3.44(s,3H),3.01(d,1H,J=4.3Hz),2.68(t.1H,J=6.3Hz),2.57(d,1H,J=4.3H2),2.48～1.82(m,6H),2.38(s,3H),1.76(s,3H),1.67(s,3H),1.26(s,3H),1.18～1.05(m,1H)实施例10:0-(4-羟基肉桂酰基)烟曲霉醇
向由实施例9获得的化合物(50mg)在水∶甲醇=1∶1(1ml)的混合溶剂中的溶液内加入碳酸氢钠(15mg)，将该混合物搅拌12小时。用乙酸乙酯(30ml)稀释该反应混合物，有机层用水(10ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥和过滤后，残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷=1/1)，得到36mg的标题化合物，该化合物为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(d,1H,J=15.9Hz),7.28～7.26(m,2H),6.82(d,2H,J=8.6Hz),6.1(d,1H,J=15.9Hz),5.75(m,1H),5.22(t,1H,J=5.7Hz),3.73(dd,1H,J=2.8,11.1Hz),3.44(s,3H),3.01(d,1H,J=4.3Hz),2.68(t,1H,J=6.3Hz),2.57(d,1H,J=4.3Hz),2.48～1.82(m,6H),1.76(s,3H),1.67(s,3H),1.26(s,3H),1.18～1.05(m,1H)实施例11:0-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇重复与实施例1相同的方法但采用烟曲霉醇(100mg)、60％氢化钠(24mg)、4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基肉桂酸(188mg)、吡啶(43.6mg)和草酰氯(70mg)，得到56mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(d,1H,J=15.9Hz),6.78(s,2H),6.44(d,1H,J=15.9Hz),5.72(m,1H),5.22(brt,1H),3.86(s,6H),3.72(dd,1H,J=2.8,11.1Hz),3.45(s,3H),3.01(d,1H,J=4.3Hz),2.63(t,1H,J=6.3Hz),2.57(d,1H,J=4.3Hz),2.34(s,3H),2.39～1.85(m,6H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.23(s,3H),1.16～1.07(m,1H)实施例12:0-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例10相同的方法但采用实施例11的化合物(40mg)，得到26mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(d,1H,J=15.9Hz),6.78(s,2H),6.37(d,1H,J=15.9Hz),5.75(s,1H),5.72(m,1H),5.22(brt,1H),3.93(s,6H),3.71(dd,1H,J=2.8,11.1Hz),3.45(s,3H),3.01(d,1H,J=4.4Hz),2.63(t,1H,J=6.4Hz),2.57(d,1H,J=4.4Hz),2.45～1.82(m,6H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.09(s,3H),1.18～1.05(m,1H)实施例13:4-(4-甲氧基肉桂酰基)氧基-2-(1,2-环氧-1,5-二甲基-4-己烯基)-3-甲氧基-1-氯甲基-1-环己醇
重复与实施例5相同的方法但采用实施例2的化合物(150mg)、氯化锂(21mg)和乙酸(60μl)，得到120mg的标题化合物，该化合物是白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：7.67(d,1H,J=15.9Hz),7.49(d,2H,J=8.8Hz),6.91(d,2H,J=8.8Hz),5.59(m,1H),5.19(brt.1H,J=6.6Hz),3.90(d,1H,J=10.9Hz),3.84(s,3H),3.50(d,1H,J=10.9Hz),3.32(s,3H),2.99(t.1H,J=6.6Hz),2.65～1.32(m,7H),1.73(s,3H),1.66(s,3H),1.23(s,3H)实施例14:0-(4-二甲基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇
1)向4-二甲基氨基肉桂酸(950mg)在甲苯(20ml)中的溶液内加入二吡啶基二硫化物(1.64g)和三苯基膦(1.97g)，将该混合物搅拌12小时。
(2)将1)所得的溶液在室温下加入烟曲霉醇(5000mg)中。向其中加入氢化钠(142mg)，将该反应混合物搅拌30分钟。加入饱和氯化铵溶液(20ml)后，用乙酸乙酯(100ml)提取该反应混合物。有机层用盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏溶剂，残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷=1/2)，得到黄色固体(470mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(d,1H,J=15.8Hz),7.41(d,2H,J=8.9Hz),6.67(d,2H,J=8.9Hz),6.27(d,1H,J=15.8Hz),5.71(m,1H),5.22(brt,1H),3.70(dd,1H,J=2.8,11.0Hz),3.45(s,3H),3.02(s,6H),3.01(d.1H,J=4.3Hz),2.63(t,1H,J=6.3Hz),2.56(d,1H,J=4.3Hz),2.41～1.81(m,6H),1.75(s,3H),1.67(s,3H),1.22(s,3H),1.15～1.06(m,1H)实施例15:0-(4-氨基肉桂酰基)烟曲霉醇
向乙酸镍(62mg)在甲醇(2ml)中的溶液内加入硼交换树脂(680mg)，将该混合物搅拌20分钟。室温下将由实施例7获得的化合物(250mg)在甲醇(5ml)中的溶液加入其中，将所得混合物搅拌30分钟。过滤出硼交换树脂，减压下蒸除溶剂。残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷=1/2)，得到黄色油状物(100mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(d,1H,J=15.9Hz),7.33(d,2H,J=8.4Hz),6.54(d,2H,J=8.4Hz),6.27(d,1H,J=15.9Hz),5.72(m,1H),5.22(brt,1H,J=7.9Hz),3.70(dd,tH,J=2.7,11.1Hz),3.45(s,3H),3.01(d,1H,J=4.3Hz),2.62(t,1H,6.5Hz),2.56(d,1H,J=4.3Hz),2.37～1.81(m,6H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.23(s,3H),1.16～1.05(m,1H)实施例16:0-(4-氰基肉桂酰基)烟曲霉醇
1)向4-氰基肉桂酸(17mg)在四氢呋喃(2ml)中的溶液内加入二环己基碳二酰亚胺(37mg)、苯酚(10mg)和4-二甲基氨基吡啶(2mg)，室温下将该混合物搅拌18小时。
2)将氢化钠(2mg)加入烟曲霉醇(5mg)在四氢呋喃(1ml)中的溶液内，将该混合物在室温下搅拌30分钟。将1)中获得的溶液滴加到其中，将所得混合物搅拌30分钟。加入水后，用乙酸乙酯(3×30ml)提取该反应混合物。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下蒸发除去溶剂。残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷=1/2)，得到4mg的白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：7.69～7.54(m,5H),6.57(d,1H,J=16.1Hz),5.77(m,1H),5.22(brt,1H,J=6.9Hz),3.71(dd,1H,J=2.8,11.1Hz),3.46(s,3H),3.01(d,1H,J=4.3Hz),2.61(t,1H,J=6.4Hz),2.19(d,1H,J=4.3Hz),2.42～1.81(m,6H),1.74(s,3H),1.66(s,3H),1.23(s,3H),1.16～1.04(m,1H)实施例17:0-(3,4,5-三甲氧基肉桂基)烟曲霉醇
将氢化钠(130mg)加入烟曲霉醇(600mg)在四氢呋喃(10ml)中的溶液内，将该混合物在室温下搅拌1小时。三甲氧基肉桂基溴化物(600mg)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入其中，室温下将所得混合物搅拌1小时。减压下通过蒸发除去溶剂后，残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷=1/2)，得到550mg的白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：6.62(s,2H),6.53～6.49(m,1H),6.29～6.23(m,1H),5.20(brt,1H,J=7Hz),4.28(d,IH,J=6Hz),4.13(m,1H),3.87(s,6H),3.84(s,3H),3.58(dd,1H,J=2.4,11.1Hz),3.46(s,3H),2.95(d,1H,J=4.3Hz),2.57(t,1H,6.5Hz),2.51(d,1H,J=4.3Hz),2.41～1.92(m,6H),1.74(s,3H),1.65(s,3H),1.21(s,3H),1.06～0.98(m,1H)实施例18:0-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇
1)将氢化钠(80mg)加入烟曲霉醇(190mg)在四氢呋喃(10ml)中的溶液内，将该混合物搅拌1小时。
2)室温下，将亚硫酰氯(240mg)加入4-二甲基氨基乙氧基肉桂酸(240mg)在苯(20ml)中的溶液内，减压下将该混合物加热回流1小时。减压下蒸发除去溶剂，向残余物中加入四氢呋喃(10ml)。将该溶液滴加到1)所得的溶液中，将该混合物搅拌1小时。加入水(20ml)后，用乙酸乙酯(100ml)稀释该反应混合物。有机层用水(20ml)和盐水(40ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶甲醇/氯仿=1/6)，得到标题化合物(60mg)，该化合物为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(d,1H,J=15.9Hz)7.46(d,2H,J=8.7Hz)6.91(d,2H,J=8.7Hz)6.36(d,1H,J=15.9Hz)5.73(m,1H)5.22(brt,1H,J=7.3Hz)4.12(t,2H,J=5.6Hz)3.71(dd,1H,J=2.8,11.1Hz)3.45(s,3H)3.01(d,1H,J=4.3Hz)2.79(t,2H,J=5.6Hz)2.58(t,1H,J=6.4Hz)2.56(d,1H,J=4.3Hz)2.37(s,6H)2.20～1.81(m,6H)1.75(s,3H)1.66(s,3H)1.24(s,3H)1.18～1.06(m,1H)实施例19:0-(3-二甲基氨基甲基-4-甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇
1)将氢化钠(9mg)加入烟曲霉醇(20mg)在四氢呋喃(2ml)中的溶液内，将该混合物搅拌1小时。
2)室温下，将亚硫酰氯(25mg)加入3-二甲基氨基甲基-4-甲氧基肉桂酸(25mg)在苯(2ml)中的溶液内，减压下将该混合物加热回流1小时。减压下蒸发除去溶剂，向残余物中加入四氢呋喃(1ml)。将该溶液滴加到1)所得的溶液中，将该混合物搅拌1小时。加入水(2ml)后，用乙酸乙酯(10ml)稀释该反应混合物。有机层用水(2ml)和盐水(4ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶甲醇/氯仿=1/5)，得到标题化合物(5mg)，该化合物为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(d,1H,J=15.9Hz)7.10(m,2H)6.94(d,1H,J=8.9Hz)6.37(d,1H,J=15.9Hz)5.73(m,1H)5.22(brt,1H,J=7.3Hz)3.93(s,3H)3.82(s,2H)3.71(dd,1H,J=2.8,11.1Hz)3.45(s,3H)3.01(d,1H,J=4.3Hz)2.58(t,1H,J=6.4Hz)2.56(d,1H,J=4.3Hz)2.37(s,6H)2.20～1.81(m,6H)1.75(s,3H)1.66(s,3H)1.24(s,3H)1.18～1.06(m,1H)实施例20:0-(3,4-亚甲基二氧基肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例1相同的方法但采用烟曲霉醇(500mg)、60％氢化钠(120mg)、3,4-亚甲基二氧基肉桂酸(490mg)、吡啶(218mg)和草酰氯(349mg)，得到280mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(d,1H,J=15.9Hz)7.21～7.08(m,2H)6.86(s,1H)6.37(d,1H,J=15.9Hz)5.73(m,1H)5.31(s,2H)5.22(brt,1H,J=7.3Hz)3.71(dd,1H,J=2.8,11.1Hz)3.45(s,3H)3.01(d,1H,J=4.3Hz)2.58(t,1H,J=6.4Hz)2.56(d,1H,J=4.3Hz)2.41～1.81(m,6H)1.75(s,3H)1.66(s,3H)1.24(s,3H)1.18～1.06(m,1H)实施例21:0-(3,4-二甲氧基-6-氨基肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例15相同的方法但采用实施例8的化合物(200mg)、硼交换树脂(420mg)和乙酸镍(41mg)，得到105mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(d,1H,J=15.7Hz)7.31(s,1H)7.04(s,1H)6.35(d,1H,J=15.7Hz)5.78(m,1H)5.20(brt,1H,J=7.2Hz)4.05(s,3H)3.93(s,3H)3.92(s,3H)3.73(dd,1H,J=2.8,11.1Hz)3.47(s,3H)3.01(d,1H,J=4.4Hz)2.61(t,1H,J=6.4Hz)2.57(d,1H,J=4.4Hz)2.39～1.85(m,6H)1.74(s,3H)1.65(s,3H)1.23(s,3H)1.18～1.05(m,1H)实施例22:0-(4-乙基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇
室温下将乙酸(8mg)加入实施例15所得化合物(60mg)和乙醛(20mg)在甲醇(2ml)中的溶液内，随后向其中加入氰基硼氢化钠(9mg)。搅拌1小时后，用乙酸乙酯(50ml)稀释该反应混合物，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷=1/2)，得到标题化合物(19mg)，该化合物是黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(d,1H,J=15.8Hz)7.41(d,2H,J=8.9Hz)6.67(d,2H,J=8.9Hz)6.27(d,1H,J=15.8Hz)5.71(m,1H)5.22(brt,1H)3.70(dd,1H,J=2.8,11.0Hz)3.45(s,3H)3.09(q,2H,J=6.5Hz)3.01(d,1H,J=4.3Hz)2.63(t,1H,J=6.3Hz)2.56(d,1H,J=4.3Hz)2.41～1.81(m,6H)1.75(s,3H)1.67(s,3H)1.22(s,3H)1.18(t,3H,J=6.5Hz)1.15～1.06(m,1H)实施例23:0-(4-乙基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇
重复与实施例18相同的过程但采用烟曲霉醇(190mg)、氢化钠(80mg)和4-乙基氨基乙氧基肉桂酸(240mg)，得到73mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(d,1H,J=15.9Hz)7.46(d,2H,J=8.7Hz)6.91(d,2H,J=8.7Hz)6.36(d,1H,J=15.9Hz)5.73(m,1H)5.22(brt,1H,J=7.3Hz)4.12(t,2H,J=5.6Hz)3.71(dd,1H,J=2.8,11.1Hz)3.45(s,3H)3.01(d,1H,J=4.3Hz)2.79(t,2H,J=5.6Hz)2.63(q,2H,J=6.8Hz)2.58(t,1H,J=6.4Hz)2.56(d,1H,J=4.3Hz)2.20～1.81(m,6H)1.75(s,3H)1.66(s,3H)1.24(s,3H)1.22(t,3H,J=6.8Hz)1.18～1.06(m,1H)实施例24:0-(4-二甲基氨基肉桂基)烟曲霉醇
重复与实施例17相同的过程但采用烟曲霉醇(600mg)、氢化钠(130mg)和二甲基氨基肉桂基溴化物(570mg)，得到250mg的标题化合物，该化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：6.62(s,2H)6.53～6.49(m,1H)6.29～6.23(m,1H)5.20(brt,1H,J=7Hz)4.28(d,IH,J=6Hz)4.13(m,1H)3.70(dd,1H,J=2.8,11.0Hz)3.45(s,3H)3.02(s,6H)3.01(d,1H,J=4.3Hz)2.63(t,1H,J=6.3Hz)2.56(d,1H,J=4.3Hz)2.41～1.81(m,6H)1.75(s,3H)1.67(s,3H)1.22(s,3H)1.15～1.06(m,1H)实施例25:4-(4-二甲基氨基肉桂酰基)氧基-2-(1,2-环氧-1,5-二甲基-4-己烯基)-3-甲氧基-1-氯甲基-1-环己醇
重复与实施例5相同的方法但采用实施例14的化合物(100mg)、氯化锂(41mg)和乙酸(0.1ml)，得到86mg的标题化合物，该化合物是白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(d,1H,J=15.8Hz)7.41(d,2H,J=8.9Hz)6.67(d,2H,J=8.9Hz)6.27(d,1H,J=15.8Hz)5.71(m,1H)5.22(brt,1H)3.93(d,1H,J=11.8Hz)3.70(dd,1H,J=2.8,11.0Hz)3.52(d,1H,J=11.8Hz)3.45(s,3H)3.02(s,6H)2.41～1.81(m,6H)1.75(s,3H)1.67(s,3H)1.22(s,3H)1.15～1.06(m,1H)药剂实施例1．片剂的制备
活性组分             5.0mg
乳糖BP             150.0mg
淀粉BP              30.0mg
预胶凝玉米淀粉BP    15.0mg
硬脂酸镁             1.0mg
筛分活性组分，与乳糖、淀粉和预胶凝玉米淀粉混合。向该混合物中加入纯水。将糊状物制粒，干燥，与硬脂酸镁混合，随后压缩得到片剂。2．胶囊的制备
活性组分      5.0mg
淀粉1500    100.0mg
硬脂酸镁BP    1.0mg
将活性组分筛分，与添加剂混合。将该混合物装填到明胶胶囊中，得到胶囊。3．注射剂的制备
活性组分          100g/ml
d-HCl         调节pH至3.5
注射用盐水BP      最多1ml
将活性组分溶解在适当体积的注射用盐水BP中。用d-HCl BP将所得溶液的pH调控在pH3.5，随后用注射用盐水BP调控溶液体积。将完全溶解的溶液装填到5ml型玻璃安瓿中。安瓿的顶部熔合密封。将含在安瓿中的溶液在120℃下高压灭菌15分钟，得到注射剂。对血管生成的抑制活性的实验(体外)
将溶于DMSO中的化合物样品用没有加入FBS(胎牛血清)的MEM培养基(在CPAE细胞的情况中)，和RPMI 1640培养基(在EL-4和P388D1细胞的情况中)稀释10倍，对于每种浓度梯度，一式三份地将20μl所述溶液倾入96孔平板的各个孔内。随后，制备各个细胞悬浮液并且倾入以检测对血管生成的抑制作用。
在CPAE(牛肺动脉内皮)细胞(采用2-3次代培养物后的细胞)的情况中，用MEM(+10％FBS+50μg/ml EGGS)培养基制备含有7×103个细胞／ml的细胞悬浮液，在将悬浮液(180μl)倾入96孔平板的各个孔中之后，在CO2恒温箱(5％CO2加湿)中将它们培养4天。利用SRB法测定对血管生成的抑制活性，结果如表1所示。
在EL-4(淋巴组织瘤，鼠科)和P388Dl(白血病，小鼠)细胞的情况中，用RPMI 1640(+10％FBS)制备含有1×104个细胞／ml的细胞悬浮液，在将悬浮液(180μl)倾入96孔平板的各个孔中之后，在CO2恒温箱(5％CO2，加湿)中将它们培养3天。利用MTT法测定对血管生成的抑制活性，结果如表1所示。
表1．IC50的结果(g／ml)
    化合物     细胞系
    CPAE     EL-4     P388
    烟曲霉醇   3.2×10-3   1.6×10-3     ≥10
实施例2的化合物   1.7×10-6   2.2×10-6     ≥10
实施例3的化合物   8.9×10-8   1.1×10-8     ≥10
实施例4的化合物   9.9×10-4   8.4×10-4     ≥10
实施例5的化合物   4.8×10-8   1.1×10-8     ≥10
实施例7的化合物   1.2×10-5   5.4×10-5     ≥10
实施例9的化合物   4.4×10-6   6.6×10-6     ≥10
实施例11的化合物   2.1×10-7   3.2×10-7     ≥10
实施例12的化合物   7.3×10-7   6.9×10-7     ≥10
实施例13的化合物   1.1×10-6   1.6×10-6     ≥10
实施例14的化合物   6.3×10-7   4.9×10-7     ≥10
实施例15的化合物   2.5×10-6   4.3×10-6     ≥10
实施例17的化合物   1.2×10-6   1.5×10-6     ≥10
实施例18的化合物   5.2×10-7   4.1×10-7     ≥10
实施例19的化合物   3.2×10-7   5.7×10-7     ≥10
实施例20的化合物   1.2×10-7   2.2×10-7     ≥10
实施例21的化合物   8.3×10-7   8.2×10-7     ≥10
实施例25的化合物   3.3×10-7   4.1×10-7     ≥10
由表1的结果可以看出，本发明的化合物及其盐强有力地遏制血管内皮细胞的增殖，从而抑制了血管生成。
工业实用性
所以，本发明的化学式1的化合物及其盐可以用作血管生成抑制剂。

Claims (7)

1．化学式1所示的烟曲霉醇衍生物或其可药用盐：其中X代表羟基和Y代表卤素，或X和Y可形成环氧乙烷环；
B代表氧或氢；和
R1、R2、R3、R4和R5独立地代表氢、羟基、乙酰氧基、取代或未取代氨基、取代或未取代烷基、取代或未取代氨基烷氧基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、亚烷基二氧基、甲酰基、乙酰氨基或亚甲氧基羰基，条件是R1、R2、R3、R4和R5不同时代表氢。
2．按照权利要求1所述的烟曲霉醇衍生物或其可药用盐，其中X代表羟基和Y代表卤素，或X和Y形成环氧乙烷环；
B是氧或氢；和
R1、R2、R3、R4和R5独立地代表氢、羟基、乙酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基或亚甲基二氧基，条件是R1、R2、R3、R4和R5不同时代表氢。
3．按照权利要求1所述的烟曲霉醇衍生物，其选自：
0-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-氯肉桂酰基)烟曲霉醇；
4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)氧基-2-(1,2-环氧-1,5-二甲基-4-己烯基)-3-甲氧基-1-氯甲基-1-环己醇；
0-(4-三氟甲基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(硝基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,4-二甲氧基-6-硝基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-乙酰氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-羟基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)烟曲霉醇；
4-(4-甲氧基肉桂酰基)氧基-2-(1,2-环氧-1,5-二甲基-4-己烯基)-3-甲氧基-1-氯甲基-1-环己醇；
0-(4-二甲基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-氰基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-二甲基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3-二甲基氨基甲基-4-甲氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,4-亚甲基二氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(3,4-二甲氧基-6-氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-乙基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-乙基氨基乙氧基肉桂酰基)烟曲霉醇；
0-(4-二甲基氨基肉桂酰基)烟曲霉醇；和
4-(4-二甲基氨基肉桂酰基)氧基-2-(1,2-环氧-1,5-二甲基-4-己烯基)-3-甲氧基-1-氯甲基-1-环己醇。
4．按照权利要求1所述的烟曲霉醇衍生物的盐，其中所述可药用盐是盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。
5．一种用于制备化学式5的化合物或其盐的方法，其中包括使烟曲霉醇与化学式3的化合物或其反应性衍生物反应的步骤；
Figure A9980618800041
其中，X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所述定义。
6．一种用于制备化学式8的化合物或其盐的方法，该方法包括使烟曲霉醇与化学式6的化合物或其反应性衍生物反应的步骤：
其中，X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所述定义。
7．一种抑制血管生成的组合物，其中包括治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐作为活性组分，和可药用载体。
CNB998061883A 1998-05-15 1999-05-11 烟曲霉醇衍生物及其制备方法 Expired - Lifetime CN100352810C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19980017636 1998-05-15
KR1998/17636 1998-05-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1301260A true CN1301260A (zh) 2001-06-27
CN100352810C CN100352810C (zh) 2007-12-05

Family

ID=19537397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998061883A Expired - Lifetime CN100352810C (zh) 1998-05-15 1999-05-11 烟曲霉醇衍生物及其制备方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6063812A (zh)
EP (1) EP1077964B1 (zh)
JP (1) JP3370985B2 (zh)
KR (1) KR100357542B1 (zh)
CN (1) CN100352810C (zh)
AU (1) AU3734699A (zh)
CA (1) CA2331873C (zh)
DE (1) DE69903279T2 (zh)
ES (1) ES2185338T3 (zh)
WO (1) WO1999059986A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102791699A (zh) * 2010-01-08 2012-11-21 扎夫根公司 烟曲霉醇型化合物和其制造和使用方法
CN103347870A (zh) * 2010-11-09 2013-10-09 扎夫根股份有限公司 Metap-2抑制剂的结晶固体及其制备和使用方法
CN104350046A (zh) * 2012-05-07 2015-02-11 扎夫根股份有限公司 6-o-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇草酸盐的多晶型盐及其制备和使用方法
CN104350046B (zh) * 2012-05-07 2016-11-30 扎夫根股份有限公司 6-o-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇草酸盐的多晶型盐及其制备和使用方法
CN107207547A (zh) * 2014-12-19 2017-09-26 武田药品工业株式会社 烟曲霉醇衍生物

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002239479B2 (en) 2000-11-01 2006-11-09 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Peptides as Met-AP2 inhibitors
US7105482B2 (en) 2000-11-01 2006-09-12 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof
US6548477B1 (en) 2000-11-01 2003-04-15 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
KR100455900B1 (ko) * 2001-09-27 2004-11-12 주식회사 아이디알 새로운 푸마질롤 유도체 및 그의 제조방법
KR100451485B1 (ko) * 2002-03-28 2004-10-06 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
KR100552043B1 (ko) * 2004-02-28 2006-02-20 주식회사종근당 푸마질롤 유도체를 포함하는 비만치료용 조성물
WO2006080591A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Fumagillol derivatives or method for preparation of fumagillol derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1967175A1 (en) 2007-03-06 2008-09-10 Cognis IP Management GmbH Use of derivatives of sinapinic acid and compositions comprising such derivatives
MX2010005857A (es) * 2007-11-28 2010-11-22 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de analogos de fumagillina biodegradables biocompatibles.
WO2010009374A1 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
JP5890312B2 (ja) 2009-10-09 2016-03-22 ザフゲン，インコーポレイテッド 肥満治療に用いられるスルホン化合物
WO2011085198A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Zafgen Corporation Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph)
US20130023513A1 (en) 2010-01-12 2013-01-24 Hughes Thomas E Methods and Compositions for Treating Cardiovascular Disorders
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
CN107141410B (zh) 2010-05-25 2022-12-09 辛德弗雷克斯公司 聚合物缀合的MetAP2抑制剂及其应用的治疗方法
US9895449B2 (en) 2010-05-25 2018-02-20 Syndevrx, Inc. Polymer-conjugated MetAP2 inhibitors, and therapeutic methods of use thereof
WO2012012642A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Zafgen Corporation Tricyclic compounds and methds of making and using same
US20140073691A1 (en) 2010-11-10 2014-03-13 Zafgen, Inc. Methods and composition for Treating Thyroid Hormone Related Disorders
JP2013543899A (ja) 2010-11-29 2013-12-09 ザフゲン，インコーポレイテッド ６−ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの非連日投与を用いた肥満の治療
WO2012074968A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Zafgen Corporation Methods of reducing risk of hepatobiliary dysfunction during rapid weight loss with metap-2 inhibitors
US9189078B2 (en) 2010-12-20 2015-11-17 Apple Inc. Enhancing keycap legend visibility with optical components
BR112013018771A2 (pt) 2011-01-26 2019-09-17 Zafgen Inc compostos de tetrazol e métodos para fazer e usar os mesmos
KR101875988B1 (ko) 2011-03-08 2018-07-06 자프겐 인크. 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체
US9187494B2 (en) 2011-05-06 2015-11-17 Zafgen, Inc. Aryl-substituted tricyclic sulfonamides as methionyl aminopeptidase 2 modulators
BR112013028534A2 (pt) 2011-05-06 2016-09-06 Zafgen Inc compostos tricíclicos parcialmente saturados e métodos para produção e utilização dos mesmos
MX343688B (es) 2011-05-06 2016-11-16 Zafgen Inc Compuestos tricíclicos de sulfonamida y pirazolo y métodos para su fabricación y uso.
EP2763671A2 (en) 2011-10-03 2014-08-13 Zafgen, Inc. Methods of treating age related disorders
WO2013109739A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
MX2014008705A (es) 2012-01-18 2015-02-05 Zafgen Inc Compuestos tricíclicos de sulfona y métodos para elaborarlos y utilizarlos.
BR112014028041A2 (pt) 2012-05-08 2017-06-27 Zafgen Inc tratamento de obesidade hipotalâmica com inibidores de metap2
WO2013169860A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Zafgen, Inc. Fumigillol type compounds and methods of making and using same
CA2890344A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
KR20150079952A (ko) 2012-11-05 2015-07-08 자프겐 인크. 트리시클릭 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법
BR112015010196A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Zafgen Inc métodos de tratar doença do fígado
CA2904353A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Zafgen, Inc. Methods of treating renal disease and other disorders
AU2014250983B2 (en) 2013-04-10 2019-04-11 Syndevrx, Inc. MetAP2 inhibitors and methods of treating obesity
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
EP3386956B1 (en) 2015-12-10 2021-07-14 Syndevrx, Inc. Fumagillol derivatives and polymorphs thereof
WO2017123603A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Syndevrx, Inc. Treatment for tumors driven by metabolic dysfunction
JP2022512826A (ja) 2018-10-26 2022-02-07 シンデブルックス，インコーポレイティド ＭｅｔＡＰ２阻害剤のバイオマーカーとその応用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH26256A (en) * 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
ATE106726T1 (de) * 1988-09-01 1994-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Angiogenese hemmendes mittel.
ATE97410T1 (de) * 1989-03-06 1993-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd 6-amino-6-desoxyfumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung.
US5290807A (en) * 1989-08-10 1994-03-01 Children's Medical Center Corporation Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives
EP0415294A3 (en) * 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
EP0555693B1 (en) * 1992-01-30 2001-09-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing highly watersoluble cyclodextrin complex
EP0799616A1 (en) * 1996-04-01 1997-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oral composition comprising a fumagillol derivative

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102791699A (zh) * 2010-01-08 2012-11-21 扎夫根公司 烟曲霉醇型化合物和其制造和使用方法
CN102791699B (zh) * 2010-01-08 2016-04-06 扎夫根公司 烟曲霉醇型化合物和其制造和使用方法
CN103347870A (zh) * 2010-11-09 2013-10-09 扎夫根股份有限公司 Metap-2抑制剂的结晶固体及其制备和使用方法
CN106905267A (zh) * 2010-11-09 2017-06-30 扎夫根股份有限公司 Metap‑2抑制剂的结晶固体及其制备和使用方法
CN104350046A (zh) * 2012-05-07 2015-02-11 扎夫根股份有限公司 6-o-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇草酸盐的多晶型盐及其制备和使用方法
CN104350046B (zh) * 2012-05-07 2016-11-30 扎夫根股份有限公司 6-o-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇草酸盐的多晶型盐及其制备和使用方法
CN107207547A (zh) * 2014-12-19 2017-09-26 武田药品工业株式会社 烟曲霉醇衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US6063812A (en) 2000-05-16
JP3370985B2 (ja) 2003-01-27
WO1999059986A1 (en) 1999-11-25
KR100357542B1 (ko) 2002-10-18
JP2002515497A (ja) 2002-05-28
EP1077964A1 (en) 2001-02-28
DE69903279T2 (de) 2003-08-07
CN100352810C (zh) 2007-12-05
CA2331873C (en) 2005-12-06
CA2331873A1 (en) 1999-11-25
AU3734699A (en) 1999-12-06
DE69903279D1 (de) 2002-11-07
EP1077964B1 (en) 2002-10-02
KR19990088113A (ko) 1999-12-27
ES2185338T3 (es) 2003-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1301260A (zh) 烟曲霉醇衍生物及其制备方法
CN1310904C (zh) 三环烷基异羟肟酸酯,它们的制备和它们作为细胞增殖抑制剂的应用
CN100340545C (zh) 作为抗肿瘤剂的四氢萘酮衍生物
CN1213046C (zh) 四氢吡啶衍生物,它们的制备和它们作为细胞增殖抑制剂的应用
CN1216047C (zh) 三环内酰胺和磺内酰胺衍生物和它们作为组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂的应用
CN1429200A (zh) 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用
CN1568311A (zh) 作为高选择性的环加氧酶－2抑制剂的1h－吲哚衍生物
CN1402711A (zh) 作为cetp抑制剂的4－羧基氨基－2－乙基－1,2,3,4－四氢喹啉结晶
CN87104099A (zh) 抗变态反应和消炎药剂
CN1009826B (zh) 制备喹啉基化合物的方法
CN1134700A (zh) 新型紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物
CN1019495B (zh) 嘧啶衍生物的制备方法
CN1084163A (zh) 新型n-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯、其制造方法及含有这种化合物的药物学制剂
CN110407841A (zh) 一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法
CN1255121A (zh) 制备药用化合物的选择性环氧化的方法
CN1034074C (zh) 杂环取代的苯甲胺衍生物的制备方法
CN1931869A (zh) 5′－脱氧－5－氟胞苷类衍生物，它的制备方法及其用途
CN1582282A (zh) 新颖的取代的四环系四氢呋喃衍生物的扁桃酸盐化合物
CN1861591A (zh) 橙皮素衍生物及其制备方法
CN101062925A (zh) 紫杉醇衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
CN1098258C (zh) 异香豆素衍生物及其在医药上的应用
CN1220690C (zh) 5－苯甲酰氨基－1，3－二氧环类化合物及其制备方法以及在制备蛋白激酶c抑制剂药物中的应用
CN1319971C (zh) 喜树碱衍生物及其用途
CN100339377C (zh) 喜树碱衍生物及其制备
CN1247604C (zh) 一类氢醌和苯醌吡喃碳糖苷及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20071205